㊃综 述㊃
衔接蛋白p 66S h c 和内源性素系统在C I H 肾损伤中
作用机制
刘涛1 王美婷1 王蓓2
1
山西医科大学，太原030001;2
山西医科大学第二医院呼吸内科，太原030001通信作者：王蓓,E m a i l  m y
e m a i l 1613@126 c o m  ʌ摘要ɔ 阻塞性睡眠呼吸暂停(O S A )因存在慢性间歇低氧(C I H )这种特殊的病理生理改变而引起全身炎症反应和氧化应激，最终导致全身多个靶器官损伤㊂O S A 可直接导致肾内缺氧，造成肾损伤，使未经的O S A 患者继发慢性肾脏病的风险增加㊂衔接蛋白p 66S h c 可作为一种氧化还原酶，通过促进活性氧的生成和抑制抗氧化酶的表达，参与肾损伤的发病过程㊂
在各种肾脏疾病中，内源性素系统中的膜受体C B 1R 在肾脏中表达增加，进而激活炎性级联反应，促进炎性因子产生㊂本文就p 66S h c 和内源性素系统在C I H 肾损伤中可能作用机制进行综述㊂
ʌ关键词ɔ 慢性间歇低氧;p 66S h c ；活性氧；肾损伤；内源性素系统基金项目：国家自然科学基金面上项目(8157011064
)；山西省回国留学人员重点科研资助项目(2017-
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i s s n  1673-436X 2019 13 015M e c h a n i s m so fa d a p t o r p r o t e i n p 66S h c a n d e n d o c a n n a b i n o i d s y s t e m i n r e n a li n j u r y o fc h r o n i c i n t e r m i t t e n t h y p
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D O I  10 3760 c m a  j  i s s n  1673-436X 2019 13 015阻塞性睡眠呼吸暂停(o b s t r u c t i v e s l e e p a p
n e a ,O S A )是一种全身炎症性疾病，慢性间歇低氧(c h r o n i c
i n t e r m i t t e n t h y p o x i a ,C I H )是其最典型的病理生理特点㊂国内外众多研究已证实其可引起全身炎症反应和氧化应激,
最终导致全身多个靶器官的损伤，目前O S A 已被公认为多
种疾病的独立危险因素[1]
㊂越来越多的证据表明,O S A 会
直接导致肾内缺氧，造成肾损伤，并激活肾素-
血管紧张素系统[2]
㊂在伴有夜间多尿及蛋白尿症状的未经的O S A
㊃
1301㊃国际呼吸杂志2019年7月第39卷第13期 I n t JR e s p i r ,J u l y 2
019,V o l .39,N o .13Copyright ©博看网. All Rights Reserved.
患者中，慢性肾脏病是其严重的后果之一[3]㊂M a v a n u r 等[4]报道，间歇低氧通过刺激交感神经系统㊁内皮功能紊乱㊁氧化应激及炎症反应引起肾损伤㊂p66S h c是一种衔接蛋白，调节细胞对氧化应激的反应和寿命㊂近年的研究发现它的缺失增加了对氧化损伤的抵抗能力并提高了存活率，其广泛参与心脑血管疾病㊁糖尿病肾病㊁急性肾损伤等的发病过程㊂最新研究证实它可以调节体外肾小管细胞氧化应激下及体内肾脏缺血再灌注诱导的线粒体功能紊乱[5]㊂在氧化应激条件下,p66S h c被磷酸化转移到线粒体膜间隙后，结合并氧化细胞素C，导致活性氧(r e a c t i v eo x y g e n s p e c i e s,R O S)过度产生和线粒体去极化[6]㊂内源性素受体广泛分布于中枢神经和外周的各种组织器官，内源性和外源性素物质通过受体介导，在免疫调节㊁心血管疾病发生㊁能量代谢等多方面发挥作用[7]㊂目前对于p66S h c及内源性素系统(e n d o c a n n a b i n o i ds y s t e m, E C s)是否参与C I H导致的肾损伤及可能作用机制研究甚少，本文就上述问题作一综述，以期为O S A继发的肾损伤提供早期诊断和的新思路㊂
1C I H与肾损伤
C I H是正常氧和低氧交替出现的过程，类似缺血再灌注损伤，可促使机体R O S产生增加，引起氧化应激反应，成为睡眠呼吸暂停靶器官损伤的重要机制㊂肾脏是一个高血流量㊁高灌注的器官，它对氧的供给和氧气张力变化更敏感，因此容易受到缺氧损伤的影响㊂M a v a n u r等[4]报道，间歇低氧通过刺激交感神经系统㊁内皮功能紊乱㊁氧化应激及炎症反应引起肾损害，主要表现为夜间多尿㊁肾功能改变㊁蛋白尿㊁肾小管功能受损等，但其具体分子机制尚不清楚㊂C I H动物模型研究[8]模拟O S A病理生理改变，发现其可引起肾脏组织结构㊁超微结构改变㊂曾奕明等[9]的研究显示经间歇性低氧暴露30d后实验组小鼠肾组织可见超微结构的改变，表现为肾小球上皮细胞足突不同程度的融合㊁不同程度的系膜细胞及基质增生㊁肾小管上皮细胞不同程度的水肿㊂
2p66S h c与肾损伤
21p66S h c结构p66S h c属于S h c A家族，广泛表达于除神经元和造血细胞外的所有哺乳动物中，主要定位于胞浆，小部分定位于线粒体膜间隙㊂p66S h c是细胞氧化应激和生命周期调控的关键蛋白，由N端磷酸化酪氨酸结合区㊁C端S r c同源2区㊁中心脯氨酸丰富区和N端脯氨酸富集区组成，其中N端脯氨酸富集区的第36位丝氨酸(S e r36)在p66S h c调节氧化应激和凋亡中发挥重要作用㊂22p66S h c与R O S p66S h c是近年来研究细胞氧化应激的主要蛋白之一，参与调控线粒体介导的细胞氧化损伤过程，其
作为一种氧化还原酶通过促进R O S的生成和抑制抗氧化酶的表达，增加R O S的水平[10]㊂在p66S h c诱发的细胞内R O S增多中，有3种主要的机制：第一，线粒体途径，该途径是R O S产生的关键㊂在氧化应激下，蛋白激酶C促发p66S h c磷酸化，磷酸化的p66S h c增加了对脯氨酰异构酶的亲和力，它使p66S h c异构化，之后在蛋白磷酸酶2A的作用下去磷酸化进入线粒体㊂第二，线粒体外途径, p66S h c通过减少鸟嘌呤核苷交换因子S O S1与生长因子受体结合蛋白2的结合，促进R a c1的激活[11-12]，进一步触发了R a c1与N A D P H氧化酶结合后参与的R O S产生[13-14]㊂第三，限制了R O S清除酶的表达㊂p66S h c通过抑制叉头转录因子O(在细胞增殖/凋亡㊁抗氧化应激等过程中发挥作用)，从而减少了谷胱甘肽过氧化物酶1和锰超氧化物歧化酶的表达[15]；环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(c y c l i c AM Pr e s p o n s ee l e m e n t-b i n d i n gp r o t e i n,C R E B)是一种转录因子,p66S h c会阻断细胞外信号调节激酶(e x t r a c e l l u l a r s i g n a l-r e g u l a t e dk i n a s e,E R K)[16-17]及C R E B活化,E R K及C R E B活化对于诱导锰超氧化物歧化酶[18-19]生成是至关重要的㊂p66S h c被磷酸化转移到线粒体膜间隙后，结合并氧化细胞素C，导致R O S过度产生和线粒体的去极化[6]㊂23p66S h c与急性肾损伤p66S h c在肾脏中的表达已被证实，且在肾小管上皮细胞中表达较高[20]，在肾小球系膜细胞表达较低㊂线粒体功能障碍与缺血再灌注诱发的急性肾损伤潜在病理机制已被证实[21]㊂临床和实验研究发现, R O S在组织损伤和细胞凋亡中起着重要作用，尤其是在再灌注过程中[22]㊂p66S h c被证明可以调节体外肾小管细胞氧化应激下及体内肾脏缺血再灌注诱导的线粒体功能紊乱[5]㊂G i o r g i o等[6]研究报道p66S h c利用线粒体电子传递链通过氧化细胞素C生成线粒体H2O2㊂另有学者研究发现S e r36-磷酸化的p66S
h c通过抑制E G F R-R A S-E R K途径，导致细胞死亡[5]㊂研究表明，过量的R O S产生诱导线粒体渗透性转换孔[23-24]形成和打开，这会使线粒体膜迅速去极化，在肾脏中进一步促进细胞凋亡或死亡㊂短周期重复低氧-复氧的病理学机制与缺血再灌注类似，提示p66S h c可能参与O S A继发的肾损伤的发病机制㊂
线粒体渗透性转换孔是一个非特异性孔道，它跨越了线粒体内外膜，通常是关闭的，但在不同的病理生理条件下被打开，导致A T P合成减少和随之而来的坏死，这在肾缺血再灌注损伤中普遍存在㊂孔道的开启和随后细胞死亡可以通过线粒体渗透性转换抑制剂如环孢素C s A或抗氧化剂来阻止㊂这为临床R O S介导的肾损伤提供了可能依据㊂
3E C s与肾损伤
本课题组在之前的研究工作中发现O S A患者存在E C s 紊乱,E C s通过不同的作用机制参与O S A导致的糖㊁脂代谢异常[25]㊁心肌肥厚[26]㊁骨质疏松症[27]㊁脑损伤[28]等多种病理过程，且表明C B1R拮抗剂利莫那班干预可以减轻上述病理改变㊂然而,E C s是否参与O S A继发的肾损伤的发病及其可能的作用机制，目前尚缺乏相关研究㊂
目前已知的E C s主要由2个膜受体(C B1R和C B2R)和2个主要的内源性配体N-乙酰花生四烯酸氨基乙醇和2-花生四烯酸甘油组成㊂这2种受体也在单核细胞/巨噬细胞中表达，这意味着与炎症过程相关㊂最近
在单核细胞中进行的一项研究表明C B1R激活了细胞内级联反应，通过诱导氧化应激来进一步促进炎症因子产生，而该过程可被激
㊃2301㊃国际呼吸杂志2019年7月第39卷第13期I n t JR e s p i r,J u l y2019,V o l.39,N o.13
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活的C B2R抑制[29]㊂
C B1R和C B2R在人类和啮齿类动物的肾脏中均有表达，特别是在肾小球系膜细胞㊁足细胞以及肾小管近端上皮细胞㊂足细胞是肾小球高度分化的细胞类型，是肾小球滤过屏障的重要组成部分，其结构完整性是维持肾小球功能正常的关键，而足细胞损伤是几种肾脏疾病进展的基础[30]㊂除了在肥胖和代谢并发症方面的研究外,E C s还牵涉到慢性肾脏病的发病机制，包括糖尿病肾病㊂
在体外，暴露在高糖环境中的足细胞C B1R表达增加，这种效果可被C B1R拮抗剂消除[31]㊂有报道[32]，特定于足细胞的C B1R基因缺失可以部分保护链脲霉素诱发的肾小球功能障碍㊂可能机制如下：来自足细胞的C B1R缺乏，可以减轻高糖诱导的肾小管上皮细胞中脂质运载蛋白2 (其表达与细胞凋亡相关)过度表达，这可能与蛋白尿降低相关，因为有研究表明白蛋白通过诱导C a2+依赖的内质网应激，导致脂质运载蛋白2过表达，促进了肾小管损伤[33]㊂另外，白蛋白的增加可以诱导肾小管细胞分泌肿瘤坏
死因子α㊁单核细胞趋化蛋白1和血小板衍生生长因子，这些细胞因子可以触发间质纤维化[34]㊂另一种解释是，足细胞和近端肾小管细胞之间的旁分泌互动，损伤的足细胞释放各种细胞因子，包括肿瘤坏死因子α㊁血管内皮生长因子A㊁转化生长因子β和I L-6[35-36]，这些细胞因子可能到达肾小管细胞并影响它们的活动㊂J o u r d a n等[37]发现，当足细胞受到高葡萄糖或血管紧张素Ⅱ的损害时，可以释放内源性素样物质，而释放的内源性素样物质也可以在邻近的细胞上产生作用，包括肾小管上皮细胞㊂
4展望
O S A及其并发症越来越受到人们的关注，国内外研究在疾病的诊断及等方面取得了一定的进展㊂现有研究表明p66S h c通过氧化应激和凋亡㊁内源性素受体C B1R通过促进炎症反应等机制参与肾损伤的发病过程，但C I H中p66S h c和内源性素受体参与肾损伤的分子机制尚不明确，因此进一步探讨其具体机制有望为O S A继发的肾损伤提供新的靶点㊂
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
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25肖玲陈彦张晋源等内源性素系统对慢性间歇低氧大鼠糖代谢的影响机制J中华医学杂志201494201581-1583D O I103760c m a j i s s n0376-2491201420016 26张晋源陈彦肖玲等内源性素系统在慢性间歇低氧大鼠心肌肥厚病理过程中的作用J中国循环杂志201429
7545-549D O I103969j i s s n1000-3614201407017 27李智向王蓓阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与骨质疏松症的研究进展J国际呼吸杂志20143411849-852
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28武姝婕王蓓慢性间歇低氧中内源性素受体对脑损伤的作用机制J中国药物与临床2015156808-810D O I
1011655z g y w y l c201506028
29 H a n K H L i m S R y u J e ta l C B1a n d C B2c a n n a b i n o i d
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E5420-5428D O I101073p n a s1419901111
收稿日期2018-11-10
㊃4301㊃国际呼吸杂志2019年7月第39卷第13期I n t JR e s p i r,J u l y2019,V o l.39,N o.13
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