慢性炎症在恶性肿瘤中的作用研究进展
作者：陈楠楠 戴德
来源：《中国医学创新》2020年第14期
        【摘要】 恶性肿瘤的发生、发展及转移是一个多因素、多步骤的过程，大量的流行病学研究表明炎症与恶性肿瘤之间存在密切联系。随着科学的发展，人们发现炎性细胞及炎性细胞因子参与了肿瘤的病理过程，包括发生、促进、恶性转化、侵袭及转移，同时，核转录因子-κB（NF-κB）在炎症与肿瘤之间扮演着重要作用。基于此，探讨重要炎性细胞、炎性细胞因子及NF-κB在炎症与癌症所起的“桥梁”作用是有意义的。
        【关键词】 慢性炎症 恶性肿瘤 炎性细胞 炎性因子 核转录因子-κB
        [Abstract] The occurrence， development and metastasis of malignant tumors is a multi-factor， multi-step process， a large number of epidemiological studies have shown that there is a close relationship between inflammation and malignant tumors. With the development of science， it is found that inflammatory cells and inflammatory cytokines are involved in the pathological processes of tumors， including occurrence， promotion， malig
nant conversion， invasion and metastasis， at the same time， NF-κB plays an important role between inflammation and tumors. Based on this， it is meaningful to explore the role of important inflammatory cells， inflammatory cytokines and NF-κB in bridging inflammation and cancer.
       
        1 800年前，Galenus首次提出炎症与肿瘤的关系，认为肿瘤与炎症组织在病理生理上相似，炎症组织损伤可能引起肿瘤的发生[1]，19世纪，Rudolf Virchow发现了肿瘤内白细胞的存在，提供了癌症可能與慢性炎症之间存在联系的第一个证据[2]。有关数据表明，20%的癌症与炎症反应相关[3]，慢性炎症会加速癌症的发展，肿瘤诱发的炎症会产生“雪球”效应使肿瘤持续发展[4]。Francesco等更是将肿瘤相关性炎症归于癌症的第七大生物学特征[1]。慢性炎症可以通过提供生物活性分子浸润肿瘤微环境来增加癌症发生的风险，包括细胞因子、生长因子及趋化因子。在这里笔者探讨在肿瘤发生过程中关键的炎症细胞及因子在肿瘤血管生成、上皮间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）、侵袭及转移中的所扮演的角。
        1 慢性炎症和恶性肿瘤
        在一般情况下，当机体出现炎症反应时，炎症可以通过影响多种细胞和因子来调控机体的病理与生理信号，从而使平衡向促进组织修复及消灭炎症方向发展，此时，炎症反应是机体的适应性反应。而与肿瘤相关的炎症属于慢性炎症，可以促进肿瘤的发展[5]。在慢性炎症中，致炎因素无法被消除而导致促炎因子的过度表达，局部微环境中反复的组织损伤与修复使活化的炎症细胞释放大量的炎性因子与介质，如活性氧（reactive oxygen species，ROS）与活性氮中间产物（reactive nitrogen species，RNS）等，一方面，这类物质可以引起细胞DNA链断裂，导致基因组的不稳定，诱发基因发生突变[6];另一方面，炎性因子与介质可以引起原癌基因活化和抑癌基因的失活，如P53抑癌基因的失活能抑制细胞的凋亡，从而引起炎性恶变转化，最终促进肿瘤的发生[7]。
        2 炎性细胞、炎性因子与恶性肿瘤
        2.1 巨噬细胞 肿瘤微环境中大量炎症细胞浸润是肿瘤的病理学特征，巨噬细胞是肿瘤微环境中的主要免疫细胞，几乎在所有肿瘤中都有不同程度的浸润[8]。在肿瘤微环境中浸润的巨噬细胞称为“肿瘤相关巨噬细胞”（tumor-associated macrophages，TAM），Mantovani等
[8]科学家发现，在转移的恶性肿瘤中，TAMs可以促进肿瘤的生长和转移。TAM具有两种极化状态，即M1型（classically activated macrophages，经典活化型）和M2型（alternatively activated macrophages，交替活化型）[9]。M1型巨噬细胞可上调IL-12、IL-23等细胞因子激活Th1反应[10]，激活的M1型巨噬细胞产生TNF-α、一氧化氮（NO）、活性氧中间体（ROI）等有毒物质，对肿瘤及病原微生物产生毒性作用[9]。相反，M2型巨噬细胞受IL-4和IL-13刺激分泌IL-10、转化生长因子-β（TGF-β）和趋化因子，参与肿瘤基质重塑及促进肿瘤进展[11]。在原发肿瘤及转移灶中，TAM主要呈现为促肿瘤表型，相关临床证据也表明，在肿瘤组织中，TAM聚集越多，患者预后越差[12]。TAM可分泌VEGF、基质金属蛋白酶、TGF-β、环加氧酶2（COX-2）等多种细胞因子来诱导新血管的生成[9， 12]。Jiang等[13]研究发现，在宫颈癌的发展和进展过程中，TAMs与肿瘤血管生成有着密切的联系。Gordon等[14]发现，小鼠与人类的TAM均表达程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1），PD-1的表达与抗肿瘤细胞的吞噬能力呈负相关，间接表明了TAM的促肿瘤作用。
        2.2 白细胞介素-6（IL-6） 有研究表明，肿瘤微环境中高浓度的IL-6反映出炎症与恶性肿瘤之间的密切关系[15]，IL-6在多种恶性肿瘤基质中高表达，是炎症与肿瘤联系的重要参与者[16-17]，通过促进许多炎症介质的产生来引发和维持炎症[18]。恶性肿瘤通过上皮间充质
转化实现癌细胞的侵袭及转移[19]，Rokavec等[20]证明被IL-6诱导后的结直肠癌（CRC）细胞系DLD-1发生了上皮-间质转化，随后作者通过qRT-PCR等方法确定结直肠癌细胞促进IL-6的产生，IL-6激活STAT-3致癌转录因子抑制miR-34a的表达，从而诱导细胞发生EMT及转移。Goulet等[21]通过实验也发现CAF通过IL-6诱导EMT促进非侵袭性膀胱癌的侵袭性表型。恶性肿瘤通过新生血管生成实现细胞增殖以形成转移灶，IL-6可以通过激活STAT-3等信号通路促进血管内皮生长因子的表达[20]。有关临床数据表明，在胰腺癌与胰腺炎、膀胱癌与膀胱炎中，IL-6可以作用恶性肿瘤预测因子，具有较高的敏感性与特异性[22]。
        2.3 TGF-β TGF-β是正常细胞和肿瘤细胞普遍分泌的细胞因子，其通过复杂的信号通路调节细胞的增殖、分化、黏附、迁移及其他功能。目前主流观点认为TGF-β在肿瘤发生发展的不同阶段及不同的肿瘤类型中起着复杂作用，包括促进和抑制作用[23]。在肿瘤发生的早期阶段，TGF-β通过不同机制触发G1细胞周期停滞来抑制肿瘤生长，如：上调细胞周期依赖性激酶抑制蛋白CDK-I（p15，p21，p27）和下调c-Myc及ID家族蛋白[24-25];在MCF10A和MDA-MB-231细胞系中，肿瘤抑制因子p53促进TGF-β诱导的p21表达，从而阻断细胞周期进程[26]。在肿瘤晚期，肿瘤细胞因获得突变或失去肿瘤抑制基因的功能而对TGF-β诱导的细胞周期生长停滞产生抵抗，TGF-β受体通过SMDA或非SMAD信号通路诱导EMT发生来实现
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肿瘤细胞迁移及侵袭等恶性生物学行为[27]。柳惠斌等[28]发现，在A549细胞中，TGF-β1过表达上调波形蛋白Vimentin及与EMT相关的转录因子Twist、Snail，而E-钙粘蛋白表达明显下降，提示TGF-β1过表达能够诱导EMT发生，显著促进了肺腺癌的侵袭及转移。TGF-β可以促进与肿瘤相关的成纤维细胞（CAF）中的肌成纤维细胞百分比和侵袭率，增强肿瘤侵袭的能力[29]。
        3 炎症诱导肿瘤的关键信号分子—核转录因子-κB（NF-κB）NF-κB广泛存在于真核细胞内，最初是由David Baltimore等在成熟B淋巴细胞核中发现并命名的，它参与了多种细胞生物学过程，包括：细胞增殖、细胞生长、细胞凋亡、细胞自噬、炎症反应、免疫应答及促进癌变等，在其中起双向调节作用[30]。NF-κB活化信号通路包括经典通路和非经典通路，与炎症及肿瘤的发生密切相关[31]，通过胞内信号通路或者相关基因表达的调控来影响炎症以及肿瘤的发生、发展，包括促进肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞凋亡、增加肿瘤的血管生成及增强肿瘤细胞侵袭、转移能力[32]。NF-κB可以诱导多种促炎介质的过度或持续表达，如TNF-α、IL-6、IL-8及诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS），招募大量的炎症细胞浸润于炎症部位，产生一氧化氮和前列腺素，最后导致炎症反应[33]。多种炎症介质引起基因组不稳定性而导致细胞发生基因突变，突变的细胞在炎性环境中异常增殖，
促进肿瘤的发生。NF-κB通过作用于细胞周期还可以将这种致瘤突变传递给下一代[34]。NF-κB同时有促进细胞凋亡和抑制细胞凋亡双向调节作用，在线粒体凋亡通路中，NF-κB可以激活细胞凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis proteins，IAP）家族成員来抑制细胞凋亡，同时，NF-κB信号通路可以被肿瘤微环境中的MDSC分泌的IL-1β激活，导致如抗凋亡蛋白基因等下游基因高表达，从而抑制细胞凋亡，促进肿瘤细胞增殖[35]。NF-κB可以通过启动Slug、Twist家族bHLH转录因子1（twist family bHLH transcription factor 1，TWIST1）、锌指转录因子（zinc-finger transcription factor，SNAIL）来促进肿瘤细胞恶性表型形成和EMT过程，从而实现肿瘤细胞到血液、淋巴组织的转移[36]。
        慢性炎症诱导肿瘤发生发展的机制十分复杂，与多种因素有关，可能与肿瘤微环境的改变、与NF-κB及STAT等重要信号通路有关，目前并无明确说法。致癌变化也可以使肿瘤促进炎性环境，无论两者先后顺序，可以明确的是，炎性细胞及炎性细胞因子可以在癌症发生的生物学过程中起促进作用。鉴于此，笔者有理由相信，随着对炎症与肿瘤之间关系的进一步了解，人类能发现更为有效的癌症的措施。
        参考文献
        [1] Trinchieri G.Cancer and inflammation： an old intuition with rapidly evolving new concepts[J].Annu Rev Immunol，2012，30：677-706.
        [2] Balkwill F，Mantovani A.Inflammation and cancer： back to Virchow？[J].Lancet，2001，357（9255）：539-545.
        [3] Wang K，Karin M.Tumor-Elicited Inflammation and Colorectal Cancer[J].Adv Cancer Res，2015，128：173-196.
        [4] Lin W W，Karin M.A cytokine-mediated link between innate immunity， inflammation， and cancer[J].J Clin Invest，2007，117（5）：1175-1183.
        [5] Pesic M，Greten F R.Inflammation and cancer： tissue regeneration gone awry[J].Curr Opin Cell Biol，2016，43：55-61.

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