•682 •国际肿瘤学杂志 2020 年11 月第 47 卷第11 期J Int Oncol，November 2020，Vol. 47，N o. 11
解偶联蛋白与肿瘤
代月宇1宋启斌〃胡伟国
1武汉大学人民医院肿瘤中心430060;2湖北省肿瘤精准医学研究中心，武汉43〇2〇0
通信作者：宋启斌,Email: *****************；胡伟国，Email: *************
【摘要】解偶联蛋白（UCP)属于线粒体内膜上的线粒体载体蛋白家族，主要包括UCP1、UCP2和
UCP3等。研究表明,U CP通过脂质褐变过程参与恶性肿瘤的发生发展。肿瘤细胞分泌锌-a2-糖蛋白刺
激过氧化物酶体增殖物激活受体，诱导脂质褐变并表达UCP1，促进肿瘤的生长^磷脂酶C样蛋白1可
上调UCP1表达，消耗异常脂质，使肿瘤细胞集落形成能力降低，抑制肿瘤的迁移和侵袭。另外，肿瘤抑
制因子P53的辅助因子过氧化物酶体增殖物激活受体7共激活因子-l a和过氧化物酶体增殖物激活受
体7共激活因子邻能增强P53缺乏的脂肪细胞中UCP1的表达,UCP2的上调有助于肿瘤细胞逃避P53
介导的细胞凋亡，激活活性氧系统，增强肿瘤的活力和增殖能力。
【关键词】线粒体解偶联蛋白质类；肿瘤；过氧化物酶体增殖物激活受体；过氧化物酶体增殖物
激活受体1共激活因子-l a；磷脂酶C样蛋白1
D0I ：10. 3760/cma. j. cn371439-20200401 -00100
Uncoupling proteins and tumor
Dai Yueyn1, Song Qibin1'2, Hu Weiguo1,2
'Cancer Center, Renmin Hospital o f Wuhan University, Wuhan 430060, Chinu；2Hubei Provincial Research
Center for Precision Medicine o f Cancer，Wuhan 430200，China
Corresponding author：Song Qibin, Em ail：qibinsong@ 163. corn；Hu Weiguo, Em ail：*************
【A b stract】Uncoupling proteins ( UCPs) belongs to the mitochondrial carrier protein family on the
mitochondrial inner membrane, mainly including UCP1 , UCP2 and UCP3. Studies have shown that UCPs
participate in the occurrence and development of malignant tumors through lipid browning. Tumor cells secrete
zinc-a2-glycoprotein to stimulate the peroxidosomal proliferator-activated receptor, induce lipid browning and
express UCP1 , and promote the growth of tumor. Phospholipase C-like 1upregulates UCP1 expression,
consumes abnormal lipids, reduces the ability of tumor cell colony formation, and inhibits tumor migration and
invasion. In addition, PGC-1 a and PGC-1 p, the co-factors of tumor suppressor p53, can enhance the
expression of UCP1 in p53-deficient adipose cells, and the up-regulation of UCP2 can help tumor cells escape
apoptosis mediated by p53, activate the reactive oxygen species system, and enhance the vitality and
proliferation of tumors.
【Key words 】Mitochondrial uncoupling proteins ；Neoplasms；Peroxisome proliferator-activated
receptors ；Peroxisome proliferator-activated receptor 7coactivator-1 a; Phospholipase C-like 1
DOI：10. 3760/cma. j. cn371439-20200401-00100
线粒体解偶联主要由解偶联蛋白（uncoupling protein,UCP)介导，其中UCPI是最早在褐脂肪组 织中被发现的，是衡量棕脂肪组织（brown adipose tissue,BAT)的重要标志[1]。UCP2在组织中广泛表 达,UCP3主要存在于骨骼肌和心脏，UCP4和UCP5 主要在中枢神经系统表达[2]。褐脂肪组织内含有 大量线粒体，在其内膜表达UCP1[3]。肿瘤细胞分泌 的白细胞介素4和甲状旁腺激素相关蛋白两大驱动 因子通过兴奋交感神经系统和释放去甲肾上腺素，作用于脂肪细胞上的(33肾上腺素受体，进一步激活相 应转录因子和产热基因（UCP1)的表达，介导白脂 肪组织发生脂质褐变，获得褐脂肪组织特性，这一 过程是UCP1表达的重要来源[4]。
1肿瘤与UCP的联系
UCP介导的线粒体解偶联在肿瘤细胞代谢的重 新编程中发挥重要作用[5]。有研究在非小细胞肺癌 中观察到棕脂肪表型的表达，UCP1和UCP3在非 小细胞肺癌中过表达，特别是UCP3与鳞状细胞癌的
不良预后密切相关[2]。Alnabulsi等[6]通过免疫组织 化学将单克隆抗体用于分析棕脂肪相关蛋白质靶 标的表达，在结肠直肠癌中观察到UCP1的免疫染 ，而在正常结肠黏膜中未观察到免疫染（P < 0.001)。此外，多变量分析结果显示，UCP1是生存 率的独立预后因子(Z5 =0.004)。该研究提出棕脂 肪表型与结直肠癌生存相关。UCP1的表达被确定 为结直肠癌的重要预后生物标志物，进一步证实了 UCP1参与肿瘤细胞存活与凋亡的调控。
UCP2蛋白在结肠局部肿瘤微环境中显著上调，表明线粒体转运蛋白UCP2在其发病机制中可能发 挥作用[7]。UCP2的缺失通过代谢重编程和氧化还 原稳态的干扰，使结肠细胞更容易发生恶性转化，并 促进结肠癌的恶化。并且当有罹患肿瘤倾向时，UCP2的缺乏可能提示预后更差。另外，也有研究指 出，UCP2在人胆管癌组织中高表达，其水平与预后 呈负相关。并且，其高表达与胆管癌淋巴结侵犯相 关。UCP2的扩增表达可以通过糖酵解介导的机制 促进胆管癌的进展[8]。
2肿瘤与UCP1的联系
肿瘤患者细胞中的锌-ce2-糖蛋白循环水平显著 升高。在BAT中，锌-a2-糖蛋白刺激过氧化物酶体 增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)^y 和 PPAR?共激活因子-la(PPAR7 coactivator-l a，PGC-lcx)的表达，促进 PPAR7 向UCP1启动子的募集，导致UCP1的表达上调。肿瘤细胞分 泌细胞因子引起白脂肪组织脂质褐变，产生大量线 粒体并表达UCP1[9]。
小鼠中的UCP1 mRNA可以产生两种不同的亚 型，其中10%的UCP1 mRNA以长形（UCP1L)的方式 存在，而另外的90%以短形（U C P1S)的方式存在[1°]。在只表达UCP1S的小鼠模型中发现，UCP1 蛋白表达水平下降了 60%，
使得小鼠的产热能力受 损，表明UCP1L比UCP1S翻译表达更加高效[1°]。虽 然人类的UCP1 mRNA仅以UCP1L存在于线粒体 中[1°]，但是由于人类和啮齿动物的UCP1功能在性 质上是相似的，包括解偶效率和对GDP/ADP抑制的 敏感性都是高效的Ul]，因此，肿瘤患者体内细胞因子 分泌微环境改变，白脂肪组织发生脂质褐变，褐 脂肪组织在局部因素诱导下增多并发挥类似棕脂 肪的功能（产热、消耗能量），引起脂肪减少、肌肉减 少、代谢异常、蛋白质及能量负平衡[12]。
3 UCP1 与 UCP2、UCP3 的联系
除UCP1和UCP2的表达以外，能量产热还包括 细胞死亡激活剂CIDEA及主要的转录辅助活化因子PGC-lc r3]。PGC-l a、CIDEA、UCPl 是脂质褐变最重 要的标志基因[13]。PPAR通过在UCP3基因启动子 处的远端PPAR反应元件的转译，使得PGC-la/ PPARp轴成为骨骼肌细胞中UCP3表达的关键介质。同时，PGC-l a的敲除完全消除了PPAR(3诱导的 UCP3基因。因此，PGC-la/PPAR(3轴是介导UCP3 表达的重要介质％^在人类UCP1基因转录起始上 游3 900 b p的区域含有PPAR72、PGC-l a、类视黄醇- X-受体和甲状腺受体等核激素受体的反应元件，这些 反应元件在介导转录激活UCP3的同时，还控制 UCP1的
表达[15]6Kliewer等[16]通过对C26结肠癌 恶病质小鼠的观察发现，与非肿瘤和对照组小鼠比 较，肿瘤小鼠体内参与促进UCP1表达的关键激酶和 激活酶的mRNA表达增加。然而，各组间的产热调 节蛋白PGC-l a或PRDM16的mRNA表达或U C F>1的蛋白表达差异均无统计学意义。
另外，脂肪分解产生的脂肪酸在UCP1作用下产 生热能，同时脂肪酸在PPAR转录因子介导下诱导肌 肉和脂肪中的UCP2和UCP3解偶联活性[17]，三者之 间存在密不可分的联系和协同作用。
4肿瘤细胞中UCP1的调控
4.1 磷脂酶C样蛋白1与UCP1
磷脂酶C可以催化磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2)分 解产生肌醇三磷酸和二酰甘油，属于细胞质基质膜上 的关键酶。憐脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol3- kinase，I>I3K)与v.ras等癌基因的产物相关，当它启 动后，PIP2在其作用下磷酸化后形成磷脂酰肌醇三 磷酸（PIP3)，进一步激活PI3K-Akt通路，调节细胞的 黏附、生长和存活。憐脂酶C样蛋白1(phospholipase C-like 1，PLCL1)与磷脂酶C家族蛋白为同源蛋白，具有相似的结构，但其缺乏催化活性，使之无法分解 得到肌醇三磷酸和二酰甘油。在功能上，PLCL1扮演 着支架蛋白的角，能够与丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 结合，共同转导PI3K下游的细胞内信号。由于 PLCL1可以沉默G-蛋白-偶联受体下游的磷脂酶C 信号[18]，从而调节PI3K-Akt通路的活性,PLCL1过 表达可抑制肿瘤细胞集落形成能力，主要是因为 PLCL1上调脂质褐变相关基因UCP1的表
达，从而消 耗异常脂质，脂质的消耗伴随肿瘤细胞体积的减少，从而达到抑制肿瘤细胞迁移和侵袭能力的目的[13]。
4. 2 肿瘤抑制因子p53与UCP1
PGC-la被证明可作为肿瘤抑制因子P53的辅助 因子，调节细胞周期停滞与P53活化下游细胞凋亡之 间的平衡[19]。p53是PGC-la和PGC-1(3活性的负 调节物，P53缺乏会促进UCP1的表达和BAT 的发
育,PGC-l a和PGC-l p活性的增强有助于P53缺乏 脂肪细胞表达UCP1的能力增强[M]。
5肿瘤细胞中UCP2的调控
当机体发生氧化应激时,UCP2解偶联活性可被 超氧阴离子刺激，从而限制线粒体呼吸链产生活性 氧。P53作为一种关键肿瘤抑制因子，可以转移到线 粒体中，启动细胞凋亡[21\鉴于线粒体解偶联可能导致线粒体电位的消散、活性氧的减少以及P53对氧 化应激反应减弱，有理由提出线粒体解偶联可通过抑 制P53介导的细胞凋亡为肿瘤细胞提供生存优势。由于P53与UCP2都可以调节和响应氧化应激，因此 两种因子之间可能存在一定的相互作用。UCP2表 达的上调，逆转了突变型P53的致癌作用[22]。
另外，突变型P53能够抑制SESN1表达，从而减 少SESN1/AMPK复合物的产生，导致AMPK/ PGC-l a/UCP2轴的下调，这有助于突变型P53的促 氧化和致癌作用抑制UCP2以及ROS-Akt-mTOR途径的活性
氧依赖机制对抑制肿瘤的发展起 关键作用，提示靶向UCP2可作为肿瘤的新策 略[23_24]。UCP2的过表达可增强肺癌细胞的活力和 增殖能力，其可作为肺癌患者的潜在预后标志[25]。
6结语
在各种肿瘤中，白脂肪组织褐变为褐脂肪组 织使得UCP与肿瘤耐药和早期转化相关。与UCP 相关的分泌因子p53、锌-a2-糖蛋白等研究为机制探 索提供了理论依据。因此，以UCP为靶点的调控可 作为一种潜在的肿瘤预防和方法。通过对其发 生机制中各个环节实施干预从而实现“化敌为友”，对开拓肿瘤思路具有重要的意义。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
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(收稿日期:2020~04~01 修回日期:20204)8-17)
(本文编辑：颜建华）
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本刊常用英文缩写词汇
干扰素（interferon, IFN)
白细胞介素（interleukin，IL)
肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF)
人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV)
转化生长因子-p( transforming growth factor_p，TGF_p)
血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF) 表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF)
表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR) RNA 干扰（RNA interference，RNAi)
微小RNA(microRNA，miRNA)
小干扰RNA( small interference RNA，siRNA)
互补DNA( complementary DNA，cDNA)
聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR)
反转录聚合酶链反应(reverse transcriptase-polymerase chain reaction, RT-PCR)
酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)
reactive翻译四甲基偶氮挫蓝（methyl thiazolyl tetrazolium，MTT)
树突状细胞（dendritic cell,DC)
计算机体层成像（computed tomography，CT)
磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI)
多层螺旋 CT( multiple-slice spiral CT，MSCT)
丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein，MAPK)
环氧合酶(cyclooxygenase，COX)
基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP)血小板源生长因子（platelet-derived growth factor,PDGF) 成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF)
甲胎蛋白（alpha-fetal protein, AFP)
癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA)
小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC)
非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC)
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC)
核转录因子-k B( nuclear factor-KB，NF-k B )
雌激素受体（estrogen receptor，ER)
孕激素受体（progesterone receptor，PR)
自然杀伤细胞(natural killer，NK)
细胞毒性 T 淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte,CTL)
总生存时间（overall survival，OS)
完全缓解（complete remission，CR)
部分缓解（partial remission，PR)
疾病进展（progressive disease, PD)
病情稳定（stable disease，SD)
无进展生存期（progression-free survival，PFS)
95 % 可信区间（95 % confidence interval，95 % C7)
相对危险度（relative risk，/?/?)
比值比（odds ratio，0/〇
世界卫生组织（World Health Organization,WHO)
憐酸盐缓冲液（phosphate buffered saline,PBS)
碟脂酰肌醇 3-激酶（phosphoinoinositide 3-kinase，PI3K) 蛋白激酶B( protein kinase B，Akt)

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