2〇2丨年，第36卷，第4期
•综达•线粒体在骨骼肌老化中的作用及运动的改善效应
首健'陈佩杰1肖卫华u
中国60岁以上人口已达2.4亿，全球60岁及以上的人口 预计将从2018年的9.62亿增加到2050年的20多亿，人口老 龄化已成为全球面临的公共卫生难题,=由于衰老而引起的 机体机能不可避免的下降，这属于原发性衰老：而由于疾病 或不当生活方式等引起的身体机能的再次下降则属于继发 性衰老，但其并非不可避免因此，采取各种措施尽量避免 继发性衰老的发生，具有重要的临床意义和社会意义。骨骼 肌是人体质量最大的组织(约占体重的40%)，对维持机体正 常机能有重要作用；线粒体是为骨骼肌供能的细胞器，还参 与了细胞凋亡、自噬、活性氧产生以及蛋白质稳态调控等多 种生理过程，对维持骨骼肌正常功能具有重要意义m。近年 来研究表明，线粒体功能紊乱是促进骨骼肌老化，引起继发 性衰老的重要原因。同时，增强线粒体功能则可避免继发性 衰老的发生，而运动作为提高线粒体功能的重要手段，可显 著改善老年骨骼肌线粒体结构与功能紊乱。但线粒体如何 参与骨骼肌老化及运动、具有哪些改善效应，FI前尚无明确 定论因此，本文通过追踪国内外最新研究进展，系统阐述 了骨骼肌老化过程中线粒体结构与功能的变化及其机制，以及运动对老年骨骼肌线粒体的改善效应。这将加深人们对 线粒体与骨骼肌老化关系的理解，为更多的老年人通过运动 实现“健康老龄化”提供理论依据。
1线粒体结构功能紊乱与骨骼肌老化
骨骼肌老化过程中，线粒体结构与功能会发生多种变 化，如线粒体融合与裂变失衡、线粒体氧化能力下降、线粒体 抗氧化能力降低、线粒体自噬能力减弱、mtDNA受损、线粒 体蛋白质稳态受损等：
1.1老年骨骼肌线粒体结构紊乱
与心肌类似，骨骼肌细胞也含有两个线粒体亚：肌膜 下线粒体（subsarcolemmal mitochondria,SSM，占总量的20%)和肌纤维间线粒体（interfibrillar mitochondria，丨FM，占总量的80%P.它们具有不同的结构1功能：结构上，SSM 的嵴主要是层状，而IFM的嵴主要是管状或由层状和管状混 合构成：功能上，与SSM相比，丨FM表现出更高的由ADP激 活的呼吸能力，并且对Ca2’的耐受力更强，而SSM则表现出 更高的蛋白质合成速率
骨骼肌老化过程中，线粒体结构可发生多种变化：研究 表明，老年人骨骼肌线粒体密度减少，线粒体DNA含量下 降141：并且，老年人骨骼肌线粒体的嵴变短、基质空泡化严 重pl，线粒体也变得更大更圆。此外，线粒体两个不同亚在 骨骼肌老化过程中也有着不同表现。SSM将产生更多的骨骼 肌活性氧(reactive oxygen species,ROS)，并且分裂与降解增 多。而IFM则更易凋亡，线粒体通透性转换孔更易开放，增加 了膜电位损失和促细胞凋亡因子释放到胞质的可能」
1.2老年骨骼肌线粒体融合与裂变失衡
1.2.1表现形式：线粒体是一种动态细胞器，其处于不断地 融合和裂变过程中：线粒体融合与裂变的平衡是维持线粒 体正常功能的基础w。研究表明，老年人骨骼肌线粒体体积 增大，并出现不规则间隔的嵴'可诱发线粒体功能障碍，表 明线粒体融合与裂变失衡。
1.2.2分子机制：线粒体融合先从线粒体外膜(outer mito­chondrial membrane，OMM)开始 .然后 是线粒 体内膜 （inner mitochondrial membrane，IMM)的融合[5|_线粒体的融合需要三种蛋白：线粒体融合蛋白1和2(mitofusin,Mfn)以及视 神经萎缩蛋白1(optic atrophy1,OPAl)。哺乳动物中，Mfh 可促进OMM的融合，而OPA1则促迸IMM的融合|51。Mfn 或OPA1的缺失将导致线粒体片段化线粒体裂变则与融合 相反，可促进线粒体分裂，从而产生小的、片段化的和球状的 线粒体_线粒体裂变则需要动力相关蛋白1((1>01311^1146|31- ed protein1，DRP1)和线粒体裂变蛋白 1(fission protein1，Fisl)，其可促进OMM的分裂，最终分裂线粒体研究表明，与年轻动物相比，老年动物H s l表达降低，而M fn l和Mfn2 水平显著升高，骨骼肌老化过程中线粒体融合水平更高
线粒体裂变的减弱不利于受损线粒体的清除，易造成受损线
D O I:10.3969/j.issn. 1001-1242.2021.04.023
*基金项目：国家自然科学基金项目（31300975)；上海市自然科学基金项目（18Z R1437100)；上海市人类运动能力开发与保障重点实验室(上海 体育学院)（11D Z2261100)
1上海体育学院运动科学学院，上海市,200438;2通讯作者
第一作者简介：首健，男，硕士研究生；收稿H期:2019-05-13
w u1u\ reh a bi. c oni. c n 499
Chinese Journal o f Rehabilitation Medicine,Apr. 2021, Vol. 36, N〇.4
粒体的积累，诱发老年骨骼肌线粒体功能障碍151:
1.3老年骨骼肌线粒体氧化能力降低
1.3.1表现形式：骨骼肌老化过程中，线粒体氧化磷酸化能 力显著降低，线粒体最大摄氧量以及安静状态下的氧摄取也 都随着年龄的增长而下降[41。同时，老年人和动物骨骼肌线 粒体ATP最大产生速率以及安静状态下的ATP产生速率也 会降低w，并且其在慢肌纤维中下降更明显：此外，老年人骨 骼肌线粒体密度减少，线粒体合成能力减弱：这些现象都表 明老年骨骼肌线粒体氧化能力降低。
1.3.2分子机制：过氧化物酶体增殖物激活受体7共激活因 子 la(peroxidosome proliferator activates receptor gamma coactivator l，aPGC-l a)是促进线粒体氧化能力的主要调节 因子。PGC-l a可共激活多种转录因子，如核呼吸因子1和2 (nuclear respiratory factor-l/2，NRF-l/2)、r>r>AR'/和雌激素相 关受体
（estrogen related receptor,ERR)，这些因子都对线粒 体氧化能力具有重要作用w。研究表明，骨骼肌PGC-1a表达 与年龄相关，老年啮齿动物骨骼肌中PGC-l a表达显著下 降m。相反，老年小鼠骨骼肌过表达PGC-1a则可缓解线粒体 功能障碍'因此，老年骨骼肌线粒体氧化能力的下降与PGC-lo(表达下降有关。
此夕卜，腺苦酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate activated protein kinase,AMPK)、烟醜胺腺嚷呤二核苛酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+)以及沉默交配型 信息调节同源物 1(silent mating type information regula­tion 2 homolog1,SIRT1) 也对骨胳肌线粒体氧化能力具有 重要调控作用。AMPK可增加骨骼肌中线粒体酶的含量，增 强线粒体氧化能力。AMPK还可促进PGC-Iot蛋白的磷酸化 以及去乙酰化，并激活PGC-lcx蛋从而促进线粒体合成，增强线粒体氧化能力。此外，促进老年小鼠骨骼肌NAD+表 达后，骨骼肌线粒体氧化能力也增强1\而8111丁1则可通过 去乙酰化PGC-1a从而增强其活性，也可增加NAD*表达，还 可与AMPK共激活，从而增强骨骼肌线粒体氧化能力。
这些数据表明，老年骨骼肌PGC-1a及NAD1舌性与表达 降低可引起线粒体氧化能力降低，而AMPK和SIRT1水平的 下降则进一步加剧此现象。因此,AMPK、SIRT1 ,PGC-l a及 NAD-等可能参与了老年骨骼肌线粒体氧化能力的调控。
1.4老年骨骼肌线粒体氧化损伤加剧
1.4.1表现形式：线粒体是ROS的主要来源，参与骨骼肌多 种生理功能的调节。在正常浓度下,ROS可激活丝裂原活化 蛋白激酶(MAPK)，在氧化还原信号传导和细胞正常生命活 动中发挥重要作用。而高水平的ROS则可损害mtDNA、蛋 白质和脂质，刺激细胞凋亡，并诱导线粒体氧化损伤及功能 障碍141。研究表明，老年人和动物骨骼肌线粒体ROS产生增 多，氧化应激水平增加，并损害骨骼肌mtDNA，导致线粒体功能障碍141：此外，老年骨骼肌线粒体ROS产生增加还可直 接影响线粒体电子传递链（mitochondrial electron tran sport chain,ETC)途径的ATP合成酶，从而抑制ATP生成，进 一步降低线粒体功能:
1.4.2分子机制：引起ROS升高的原因有多种，其中抗氧化 酶(超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶)活 性降低引起的细胞抗氧化能力下降 '是导致ROS产生增加 的重要因素。研究表明，在小鼠骨骼肌老化过程中，抗氧化 酶的活性逐渐降低151。而使老年小鼠线粒体过氧化氢酶过表 达，则可改善与年龄相关的线粒体氧化损伤和功能障碍，增 强线粒体能量代谢"°1。这些数据提示，骨骼肌老化过程中抗 氧化酶活性降低，使ROS水平升高，从而导致老年骨骼肌线 粒体氧化损伤以及功能障碍。
1.5老年骨骼肌线粒体自噬能力下降
1.5.1表现形式：线粒体蛋白质的氧化损伤随着年龄的增长 而增加w，而线粒体自噬对于异常线粒体的清除有重要作用，其可通过自噬一溶酶体途径降解大量的线粒体蛋白，从而清 除线粒体中氧化损伤的蛋白
质，维持线粒体正常功能161研 究表明，骨骼肌老化过程中线粒体自噬能力逐渐下降[I U，老年 大鼠骨骼肌自噬标志物p62水平、LC3-II与LC3- I比值升 高，说明线粒体自噬能力减弱（自噬过程中p62、LC3- U会被 降解)从而导致线粒体功能受损，并随着年龄的增加而加 重。此外，小鼠骨骼肌蛋白水解能力也随年龄的增长而减弱。
1.5.2分子机制：老年骨骼肌线粒体自噬能力下降与自噬相 关蛋白（autophagy-related protein,Atg)表达有关。研究表 明，老年大鼠和小鼠骨骼肌Atg3、Atg5和Atgl2表达减少|U1。骨骼肌Atg7的缺失可导致肿胀线粒体积以及ROS产 生增加。并且，Atg5基因缺失也可抑制骨骼肌线粒体受损蛋 白质的清除。此外，由于自噬需要溶酶体的作用，因此老年 骨骼肌线粒体自噬能力下降也与溶酶体相关膜蛋白2(1730- somal-associated membraneprotein2，Lamp2)活‘注降 f氐有 关1131。研究表明，老年大鼠骨骼肌溶酶体腔内脂质沉积，同时溶酶体功能受损，Lamp2活性降低，骨骼肌自嗟能力下降|141。而增加自噬相关蛋白及溶酶体相关蛋白表达可改善 骨骼肌老化过程中出现的线粒体损伤及线粒体功能下降161。因此，老年骨骼肌线粒体自噬能力的下降与Atg以及Lamp2 表达减少有关。
1.6老年骨骼肌mtDNA受损
1.6.1表现形式：线粒体拥有自己的线粒体DNA(mtDNA)，是一种大小约为16.6 kb的环状分子。由于线粒体的合成需 要核基因组与线粒体基因组协同作用，因此mtDNA的完整 性及含量对维持正常的线粒体
合成能力至关重要|61。同时，骨骼肌老化过程与mtDNA有着密切关系。骨骼肌老化过程 中，mfflNA突变增多16]，从而导致受损的mtDNA逐渐积累，
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雇I s'i f盖2021年，第36卷，第4期
最终破坏mtDNA的完整性，使线粒体合成能力降低：此外，骨骼肌老化过程还可导致mtDNA含量下降：研究表明，与年轻大鼠(6个月）相比，老年大鼠(27个月）骨骼肌mtDNA 水平降低了 20%—40%[|5],：同时，消除细胞中的mtDNA可显 著减少线粒体合成^：这些数据都说明mtDNA的突变增加及含 量降低是老年骨骼肌线粒体合成能力降低的两个重要因素。1.6.2分子机制：老年骨骼肌mtDNA受损的机制与ROS的产生密切相关。，过高水平的ROS可对DNA产生损害，诱导 DNA突变并损害其功能M。骨骼肌老化过程中ETC中产生 的ROS增多，而mtDNA非常靠近ETC[161，因此容易受到大量 新生ROS攻击w。此外，不同于核DNA有外层蛋白质的保 护，裸露的mtDNA对ROS的防御能力更差％。因此，由于部 位以及结构的特殊性，使ROS极易诱导mtDNA突变，破坏其 完整性，同时损害mtDNA复制能力，从而降低线粒体合成。此外，受损mtDNA诱发的线粒体功能障碍又可导致ROS产 生增加1171，进一步降低老年骨骼肌线粒体合成能力t
1.7老年骨骼肌线粒体蛋白质稳态受损
1.7.1表现形式：线粒体蛋白质稳态指的是线粒体各种蛋白 定位、水平、构象以及转换的维持。蛋白质周转（蛋白质合 成)与受损蛋白质的分解对维持蛋白质稳态有重要作用。骨 骼肌老化过程中，由于线粒体受损蛋白质的积累以及蛋白质 周转过程受阻，从而导致骨骼肌线粒体蛋白质质量及数量下 降，影响线粒体功能||81。此外，当线粒体功能降低后，ROS以及脂质代谢中间产物(二酰甘油、神经酰胺)产生增多，从而 诱发骨骼肌氧化应激以及炎症，进一步损害线粒体功能。因此，线粒体蛋白质稳态对维持线粒体功能有重要意义。
1.7.2分子机制：线粒体蛋白质周转与受损蛋白质的分解对 维持线粒体蛋白质稳态有重要作用。研究表明，人骨骼肌老 化过程中mRNA错误翻译以及蛋白错误折叠现象增多1'
并且，随着年龄增长，人线粒体蛋白质非酶促修饰(晚期糖基 化终产物）以及氧化修饰增加"91，导致线粒体修复受损蛋白 的能力下降，从而破坏线粒体蛋白质稳态|2〜。
此外.由线粒体功能障碍引起的供能减弱也是破坏线粒 体蛋白质稳态的原因。维持线粒体蛋白质稳态是大量耗能 的过程。当功能紊乱的线粒体无法提供足够的ATP来同时 满足细胞正常代谢与修复受损蛋内的需求时细胞则会抑制弹性代谢过程(修复受损蛋白等），去满足非弹性代谢过程 (基本代谢等），减弱了线粒体修复受损蛋白的能力，从而破 坏线粒体蛋白质稳态"81。因此，骨骼肌老化过程中，线粒体 受损蛋白质的积累以及修复受损蛋白能力的下降.破坏了线 粒体蛋白质稳态，从而引起线粒体供能紊乱：
1.8线粒体结构与功能紊乱促进骨骼肌老化
线粒体结构与功能紊乱也可促进骨骼肌老化：研究表 明，mtDNA突变小鼠氧化磷酸化能力降低1211.可导致骨骼肌细胞凋亡及过早老化线粒体动力学以及线粒体钙摄取的失衡则可引起骨骼肌质量下降™。并且，线粒体合成减少、氧化能力降低及自由基产生增多等还会引起肌萎缩与肌无 力，并最终导致肌少症，表现为老年人步速下降这是肌少症的临床参数之一。而肌肉质量及力量在骨骼肌老化过程 中具有重要作用因此，线粒体功能正常与否是影响骨骼 肌老化的重要因素。
因此，线粒体的病理变化有多种，它们之间也有着紧密 联系。老年骨骼肌线粒体氧化能力和自噬能力的下降可促 进线粒体氧化损伤，其作为一重要因素，可使mtDNA以及线 粒体蛋白质稳态受损，从而减少线粒体合成，影响线粒体功 能，进一步加剧线粒体氧化能力和自噬能力的下降：此外，结构决定功能，线粒体形态结构上的改变，作为又一重要因 素，将引起线粒体上述功能的一系列紊乱。而线粒体融合与 裂变的失衡则可促进线粒体结构改变，从而引起线粒体功能 紊乱。因此，线粒体的各种病理变化紧密联系，相互作用，从 而引起线粒体整体病变。
2运动对老年骨骼肌线粒体结构与功能的改善效应
2.1运动促进老年骨骼肌线粒体融合与裂变
线粒体融合与裂变的平衡是骨骼肌线粒体发挥正常功 能的重要基础。骨骼肌老化过程中线粒体融合增加而裂变 减少，导致受损线粒体不能及时清除，从而引起线粒体功能 障碍。而运动可促进老年骨骼肌线粒体融合与裂变的平衡，恢复线粒体的正常功能1251。研究表明，老年动物进行6周有 氧运动后，骨骼肌线粒体F isl和M fnl表达都增加，线粒体功 能增强M。并且，老年人进行12周有氧运动后，骨骼肌线粒 体M fnl、Mfn2和F isl表达也增加，线粒体功能增强'此 外，有常年运动习惯的老年女性骨骼肌线粒体有较高水平的 Mfn2和Drplt28)。因此，运动通过促进老年骨骼肌线粒体H s l和M fnl表达，同时增强线粒体融合与裂变能力，使其达 到一个更高的平衡点，从而促进老年骨骼肌线粒体功能=
2.2运动增强骨骼肌线粒体氧化能力
骨骼肌老化过程中，线粒体氧化能力逐渐降低，运动可 增强老年骨骼肌线粒体氧化能力。研究表明，有氧运动可促 进老年大鼠1:61和老年人1291骨骼肌线粒体PGC-l a表达，增强 线粒体氧化能力。并且，有氧运动后，骨骼肌线粒体NRF-1表达也增强，说明线粒体氧化能力得到提高抗阻训练也可增强老年骨骼肌线粒体氧化能力。研究表明，老年男性进 行抗阻训练后，骨骼肌线粒体PGC-l a表达显著提升1311。并 且,6个月抗阻训练后，衰老相关的线粒体功能紊乱也得到改 善161。这些数据说明，有氧运动和抗阻训练都可促进PGC-la 表达.从而增强老年骨骼肌线粒体合成及氧化能力。
此外，运动还可通过促进AMPK、SIRT1表达，从而增强
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线粒体氧化能力研究表明，有氧运动可增强老年大鼠和人 类骨骼肌线粒体中AMPK表达老年大鼠进行6周有氧 运动后，骨骼肌线粒体P-AMPK水平显著升高氧化能力得到增强：并且，有氧运动还可增加老年人和动物骨骼肌线 粒体SIR T F1以及NAD’表达[331，从而增强线粒体氧化能力 因此，这些数据表明，运动可通过促进PGC-l a、AMPK、SIRT1与NAD'表达，从而增强老年骨骼肌线粒体氧化能力：2.3运动减少老年骨骼肌线粒体氧化损伤
骨骼肌老化过程中线粒体ROS产生增多，过量的ROS 可诱导mtDNA突变，并损害线粒体蛋内质结构，诱导线粒体 功能障碍^而运动对骨骼肌线粒体氧化损伤有重要改善作 用研究表明，超过一定时间和强度的一次性运动以及规律 性有氧运动，都可促进老年人骨骼肌线粒体ROS产生，易诱 导线粒体脂质、蛋内质和DNA的氧化损伤但规律性有
氧运动同时增强了老年人骨骼肌线粒体的抗氧化能力，防止 线粒体氧化应激研究表明，有氧运动后.老年人骨骼肌 酶促抗氧化能力以及非酶促抗氧化能力显著增强抗氧化酶(过氧化氢酶等)表达增加此外，老年人进行8周有氧 运动后，骨骼肌线粒体抗氧化能力增强|M|，并且线粒体氧化 应激水平下降1371。这些数据表明，有氧运动通过促进老年骨 骼肌线粒体抗氧化酶表达，从而增强线粒体抗氧化能力，防 止
线粒体氧化损伤.
2.4运动增强老年骨骼肌线粒体自噬能力
骨骼肌老化过程中，线粒体自噬能力减弱，而有氧运动 可增强老年骨骼肌线粒体自噬能力w研究表明，有氧运动
后，老年小鼠w和老年人|41—421骨骼肌线粒体ATG7和Beclin-1表达增强,Lamp2水平增加141)1，线粒体自噬能力增强：此外. 抗阻训练对老年骨骼肌线粒体自噬能力也有重要作用_研 究表明.老年人进行抗阻训练后，骨骼肌线粒体LC3- n芍LC3- I比值降低叽线粒体自噬能力增强老年大鼠进行6 周爬梯训练后，骨骼肌线粒体p62表达以及LC3-D与LC3- I比值也都降低|4J|,Beclin-1、ATG7和Lamp2表达增加丨441.因此，运动可通过促进自噬相关蛋白（86<；如-丨、八丁0丄311^2 等)表达，从而增强老年骨骼肌线粒体自噬能力-
2.5运动改善老年骨骼肌mtDN A受损
骨骼肌老化过程中mtDNA完整性被破坏，并且intDNA 含量减少，从而导致老年骨骼肌线粒体合成能力降低而运动可改善老年骨骼肌m tD N A运动对老年骨骼肌线粒体抗 氧化能力及自噬能力的增强，有利于避免ROS诱导的mtD-NA受损，同时加强受损mtDNA的清除，从而维持了 mtDNA 的完整性，提高了老
年骨骼肌线粒体合成能力。研究表明，运动可增加老年小鼠骨骼肌mtDNA含量，增强线粒体功能|451，并提高线粒体合成能力，增加老年大鼠骨骼肌线粒体 数量这表明了运动对老年骨骼肌mtDNA具有显著的改善效应t
2.6运动改善老年骨骼肌线粒体蛋内质稳态
运动是促进骨骼肌线粒体蛋白质稳态的有效手段可增强老年骨骼肌线粒体受损蛋f t质的清除能力骨骼肌线粒体受损蛋白质的清除主要通过线粒体自噬完成对小鼠的研究表明，增强线粒体自噬是运动促进骨骼肌线粒体蛋白 质稳态的关键步骤[471终身运动训练可显著改善老年大鼠 骨骼肌线粒体蛋内质损伤_
此外，运动还可通过减少受损蛋白质的产生，从而促进 线粒体蛋内质稳态：对人的研究表明，线粒体ETC途径的改 善减少了糖基化终产物（advanced glycation end products, AGEs)和氧化修饰蛋白的形成从而减少受损蛋内质的产生并且，运动还可通过增强线粒体抗氧化能力，从而避免 蛋白质受损，促进线粒体蛋白质稳态因此，运动可通过增强线粒体自噬能力以及抗氧化能力，增强线粒体受损蛋内的 清除，并减少线粒体受损蛋A的产生，从而促进骨骼肌线粒 体蛋白质稳态
综上所述，运动通过改善老年骨骼肌线粒体融合与裂 变、增强线粒体氧化能力、提高线粒体抗氧化能力、加强线粒 体自噻能力、改善mtDNA受损以及维持线粒体蛋白质稳态，从而改善老年骨骼肌线粒体结构与功能的紊乱，有利于老年 骨骼肌发挥正常功能，预防继发性衰老的发生：
3小结
线粒体结构与功能紊乱是促进骨骼肌老化的重要因素，其表现形式有多种：线粒体融合与裂变失衡、线粒体合成及 氧化能力降低、受损线粒体DN A增多、线粒体氧化损伤增 加、线粒体自噬能力下降以及线粒体蛋白质稳态受损而运 动可改善老年骨骼肌线粒体结构与功能紊乱运动通过促进线粒体融合与裂变、增强线粒体合成及氧化能力、增加线 粒体DNA水平并清除受损DNA、提高线粒体抗氧化能力、加强线粒体自噬能力以及维持蛋白质稳态.从而改善线粒体 结构与功能紊乱，增强老年骨骼肌功能，延缓骨骼肌老化- 这些研究表明，线粒体在骨骼肌老化过程中发挥了重要作 用，而运动是改善线粒体功能从而延缓骨骼肌衰老的有效方 法，应让运动成为促进老年人“健康老龄化”的一种基本手 段但由于运动多种多样，不同形式的运动可能产生不同的 效果，这需要将来更进一步的研究
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