TCTP在肿瘤中的研究进展
郭雨;王晓敏
【摘 要】翻译调控肿瘤蛋白(translationally controlled tumor protein,TCTP)是一种广泛表达于真核生物中的高度保守的蛋白,在细胞质和细胞核中均有分布.研究表明TCTP参与了许多生物过程,如细胞生长、细胞凋亡、炎症反应、肿瘤逆转和恶性转化等.此外,TCTP在肿瘤细胞中的高表达,还与肿瘤相关蛋白p53、热休克蛋白27 (Heat shock protein 27,Hsp27)存在相互作用,也提示其与肿瘤的发生有关,因而可能成为肿瘤中的新的靶标.文章就TCTP的生物学功能和其在肿瘤中的研究进展加以综述.
【期刊名称】《榆林学院学报》
【年(卷),期】2018(028)006
【总页数】4页(P112-115)
【关键词】TCTP;生物过程;肿瘤
【作 者】reactive的翻译郭雨;王晓敏
【作者单位】陕西省肿瘤防治研究所,陕西 西安 710061;陕西省肿瘤防治研究所,陕西 西安 710061
【正文语种】中 文
【中图分类】R730.59
TCTP也被称为组胺释放因子(Histamine Releasing Factor，HRF)、肿瘤翻译调控蛋白1(Tumor Protein Translationally Controlled 1，Tpt1)、p23或者Fortilin，它最初被发现于小鼠肿瘤细胞中[1]，是一种高度保守的蛋白。迄今为止的研究表明，TCTP在细胞外和细胞内都存在表达，且它参与包括胚胎发育、细胞生长、细胞骨架、蛋白合成、免疫反应、肿瘤逆转、恶性转化和多能干细胞的诱导或凋亡等多种生物过程。
1  TCTP的结构及分布
1.1 TCTP的结构
人TCTP蛋白经TPT1基因编码，该基因在染体上的定位为13q14.13，包括3819个核苷酸，共有5个外显子和6个内含子。其他哺乳类动物如狗和小鼠与人的TPT1基因序列相比，分别具有95.74%和90.31%的相似度。人TPT1基因能够转录出3’-UTR长度不同的两种mRNA，这两种mRNA在体内都有表达，但所占比例不同，其中长度较短的mRNA在人体内所占比例较高。TCTP蛋白在哺乳动物中高度保守，该蛋白包括3个α-螺旋(H1,H2,H3)和9个β-折叠，它们组成了疏水核心。对TCTP的3D结构分析表明其与人Mss4蛋白具有相似性，Mss4蛋白能特异性结合Rab蛋白，且二者的结合位点与TCTP的高度保守序列区域相符，这说明TCTP可能具有分子伴侣功能。TCTP的H2-H3螺旋对和凋亡蛋白Bax的H5-H6螺旋对具有结构相似性。TCTP的第46号丝氨酸残基和第65号苏氨酸残基能够被Polo样激酶1(Polo-like Kinase 1，Plk1)磷酸化，这种磷酸化对细胞周期进程十分必要。Funston等发现TCTP蛋白的第80到133位氨基酸残基包含一个螺旋-环-螺旋结构域[2]，且该区域不仅能够与Na/K-ATP酶的α亚基结合，还能够结合微管蛋白以及钙离子，近期研究还表明TCTP能通过该结构域或蛋白的N端、C端与p53蛋白结合。
1.2 TCTP的分布
TCTP在细胞质和细胞核中均有分布，Arcuri等人对前列腺上皮细胞的亚细胞分布研究表明，在细胞有丝分裂间期，细胞质中存在TCTP蛋白。Li的团队发现TCTP蛋白在人宫颈癌细胞系Hela的细胞核中有显著表达。据报道，TCTP蛋白在氧化应激条件下会从细胞质转移至细胞核，这一结果与Diraison团队的结果相似，在高糖条件下，胰岛β细胞中的很大一部分TCTP会从细胞质向细胞核转移。TCTP还是一种分泌蛋白，肿瘤抑制因子激活信号通路-6(Tumor-Suppressor-Activated Pathway-6，TSAP6)能够促进TCTP的分泌。
2  TCTP功能的研究现状
2.1 细胞生长和细胞周期
Ulrich等人的研究表明，TCTP蛋白表达量在细胞受到生长刺激时有所增加，说明TCTP在细胞生长过程中发挥重要作用。TCTP蛋白的C端与Na/K-ATP酶的第三细胞质结构域有相互作用。研究表明TCTP的过表达会抑制Na/K-ATP酶的活性。
磷酸化的TCTP也参与了细胞周期过程，TCTP的第46号和第64号丝氨酸残基被Plk1磷酸化之后，其稳定微管的活性下降，导致微管动力学行为的增加。另有研究证明，当Plk1被沉默后，
肿瘤细胞中Plk1的下降会导致细胞周期被阻滞在G2/M期。肿瘤细胞中Plk1通常是过表达的，因此被磷酸化的TCTP增多，导致细胞周期进程的加快，这种有丝分裂产生的子细胞可能遗传到不完全复制的基因组，并积累过多的基因突变，更有可能造成恶性转化(Malignant Transformation)。
TCTP与其他细胞周期相关因子如F-actin, tubulin，PLK，转录延伸因子eEF1A和eIF1B-b之间也存在相互作用，证明它参与了细胞周期过程。
2.2 TCTP与细胞死亡
TCTP在调控细胞凋亡方面发挥着重要作用。它与Mcl-1蛋白结合，通过阻碍后者的泛素化、防止其降解，从而调控Mcl-1的抗凋亡活性[3]。除此之外，TCTP还能通过Bcl-2家族蛋白如Bcl-xL或Bax来发挥其抗凋亡作用。Yang等人发现Bcl-xL是一种新的抗凋亡TCTP结合蛋白，并确定了TCTP以其N端与该蛋白的3号结构域结合，且其抗凋亡作用由N端结构域介导。上述结论与Zhang等人的研究结果一致，他们证明TCTP的N端结构域上的21号精氨酸在其与Mcl-1的结合中必不可少。促凋亡蛋白Bax的促凋亡活性依赖于其自身的二聚化，Susini等人证明TCTP通过插入到线粒体膜上，抑制Bax的二聚化，从而行使其抗凋亡活性。Amson等
人报道称TCTP直接与E3泛素连接酶小鼠双微体蛋白2(Mouse Double Minute 2 Homolog，Mdm2)结合，促进后者介导的p53泛素化，使p53的降解加速[4]，p53能促进肿瘤细胞的凋亡，另有研究表明，TCTP通过降低p53的稳定性来起到抗凋亡的作用。
有研究表明TCTP具有分子伴侣活性。Gnanasekar等人发现作为分子伴侣的TCTP在过表达的情况下能够防止因热休克造成的细胞死亡。细胞死亡的另一原因是钙离子内流，TCTP是一种广为人知的钙结合蛋白，其表达水平受到胞内钙离子的调控。Graidist的研究团队发现TCTP与钙离子的结合可以阻遏钙离子依赖性的细胞凋亡。
2.3 TCTP与免疫系统和炎症过程
TCTP可以通过不依赖于内质网、高尔基体的途径分泌出来，且具有细胞外活性。早在1995年MacDonald的小组就因其能够直接诱导从过敏患者中分离出来的嗜碱性粒细胞的组胺的释放而将其命名为组胺释放因子(Histamine Releasing Factor，HRF)。后续研究证明了TCTP能够促进IgE激活的嗜碱性粒细胞的组胺释放，白介素-4(Insulin-4，IL-4)和IL-13的生成。MacDonald团队还发现TCTP通过使嗜酸性粒细胞产生IL-8，诱导细胞内钙响应来激活该细胞。
Kang等人的研究证明了TCTP结合B细胞并促进其分泌细胞因子(IL-1和IL-6)。Yoneda K等人报道称TCTP能够刺激支气管上皮细胞产生IL-8和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子。总之，TCTP在调控人嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、B细胞、T细胞和支气管上皮细胞的细胞因子方面都发挥着重要的作用。癌细胞有很多种欺骗免疫系统的机制。而炎症一直以来都被认为与癌症的发展有关。因此，TCTP在免疫系统和炎症发展中的角提示其或许可以作为一种抑制肿瘤发生的靶标。
3 TCTP与肿瘤
3.1 TCTP与前列腺癌
前列腺癌(Prostate Cancer，PC)是工业化国家中最常见的癌症之一。局限性晚期或者转移病人将雄激素去除(去势)作为一线手段。起初，大部分病人对去势的反应较好，但当病人形成去势抵抗后，肿瘤在两年内仍会有进展。近期，在两个不同的三期临床研究中，基于多烯紫杉醇的疗法都被证明能够提高去势抵抗型前列腺癌病人的生存率，但是，病人的中位总生存期(Median Overall Survival)只延长了2.7个月。

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