活性氧（ROS）：肿瘤进展的双刃剑
陈俊宇;李俊玮;梁源;黄巧迪;杨颖颖;楚秀明;谭文溪;夏阳
【期刊名称】《中国实验诊断学》
【年(卷),期】2016(020)009
【总页数】3页(P1598-1600)
【作 者】陈俊宇;李俊玮;梁源;黄巧迪;杨颖颖;楚秀明;谭文溪;夏阳
【作者单位】吉林大学临床医学院，吉林 长春 130021;吉林大学临床医学院，吉林 长春 130021;吉林大学临床医学院，吉林 长春 130021;吉林大学临床医学院，吉林 长春 130021;吉林大学临床医学院，吉林 长春 130021;吉林大学第二医院;吉林大学第二医院;吉林大学第二医院
【正文语种】中 文
一些致瘤因子可诱导细胞发生氧化应激，氧化应激是细胞内外产生活性氧(ROS)并诱导细胞毒作用的过程。生理状态下，细胞通过抗氧化系统维持ROS平衡；氧化应激时，ROS破坏生物大分子造成细胞损伤，进而产生致癌作用，并作为第二信使参与调控凋亡信号。高浓度ROS则对肿瘤产生细胞毒作用并抑制增殖。
ROS是细胞代谢过程中产生的一系列含氧物质，包括超氧阴离子)、羟自由基(OH·)和过氧化氢(H2O2)。H2O2参与调节促存活和增生的信号通路如PI3K/AKT通路、HIF通路和MAPK/ ERK通路[1]，以及凋亡通路如JNK通路和P38/ MAPK通路[2]。ROS的另一形式是过氧硝酸盐，由O2与NO反应生成。
1.1　ROS来源　细胞中内源性ROS生成主要与线粒体和NADH氧化酶(NOX)家族有关。NOX主要存在于内质网膜或线粒体膜，催化O2与NADPH反应生成O2-。O2-被呼吸链复合体Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ以“电子漏”的形式释放入线粒体基质，进而被超氧化物歧化酶2(SOD2)转化为H2O2。O2-穿过电压依赖性阴离子通道(VDAC)进入细胞质，自发或由SOD1转化为H2O2[3]。另外，细胞素P450、脂加氧酶(LOX)、环加氧酶(COX)和黄嘌呤氧化酶(XO)也可催化ROS生成[4]。药物、化学污染物和放疗则可诱导产生外源性ROS。
1.2　ROS对细胞信号通路的调控　ROS对肿瘤细胞信号通路的调控具有两面性。一方面，ROS激活与增殖、存活、血管生成和转移相关的信号通路，促进肿瘤的发生、发展和转移。①胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)在细胞增殖中起重要作用，PTP1B通过磷酸化ERK1/2抑制细胞周期，而ROS使PTP1B失活从而促进细胞增殖[5]。②磷脂酰肌醇三激酶(PI3K)/Akt信号通路与细胞存活密切相关，PTEN可下调Akt并灭活PI3K，而H2O2则抑制PTEN而维持细胞存活[6]。③ROS通过调节转化生长因子-β(TGF-β)、糖原合成激酶-3β(GSK3β)、NF-κB和RTK/Ras，调控上皮-间质转化(EMT)过程，从而调控癌细胞转移[7]。④ROS激活血管内皮生长因子(VEGF)，从而促进血管生成。
另一方面，高浓度ROS可诱导细胞凋亡、促进细胞衰老
reactive oxygen species名词解释和抑制细胞周期。ROS作用于氧化硫氧还蛋白(TRX1)上的半胱氨酸残基，使其从凋亡信号调节激酶1(ASK1)上解离，进而激活P38/JNK信号通路，诱导细胞凋亡[8]。ROS还可抑制细胞周期依赖激酶(CDK)活性[9]，抑制细胞周期。
1.3　ROS与氧化应激　细胞内ROS可造成线粒体功能紊乱，导致ROS进一步蓄积，并引起蛋白质、脂质和DNA过度氧化。ROS攻击蛋白质产生羰基衍生物，改变蛋白质的三级结构，
使其部分或全部伸展，并易于形成蛋白-蛋白交联，导致蛋白变性或酶活性丧失。ROS攻击DNA中鸟嘌呤的第8位碳原子，生成8-羟基脱氧鸟嘌呤(8-OHdG)，8-OHdG导致DNA复制时发生碱基突变与错配，使G突变为T，并导致G:C→T:A颠换，从而激活促癌基因或灭活抑癌基因，参与肿瘤发生。ROS催化脂质的氧化分解，并形成一系列代谢产物，如不饱和脂肪酸链、脂肪酸自由基、脂质-过氧化氢和脂类过氧化物等。自由基和脂质过氧化物的无限产生是ROS破坏细胞膜的重要原因[10]，脂质过氧化产物丙二醇可诱导DNA突变并产生致癌作用[11]。
2.1　ROS与炎症　组织损伤、细胞死亡及病原感染可引发炎症反应。急性期炎症使肥大细胞和白细胞发生“呼吸爆发”以抵抗外来物质。慢性期时炎细胞释放可溶性分子(细胞因子、趋化因子、ROS、基质蛋白酶和VEGF)，趋使更多的炎细胞到达受损部位，炎细胞激活后释放ROS，参与炎症反应。
炎症迁延不愈可能导致肿瘤发生。基质金属蛋白酶-2(MMP-2)和MMP-9在过度延长的炎症状态下被激活，促进胶原溶解和肿瘤浸润[12]。乳腺癌中浸润的巨噬细胞释放NADPH氧化酶导致ROS增多，引起成纤维细胞变形[13]。尽管巨噬细胞产生的负调控ROS(RROS)可降解NO
X2，但强烈的炎症信号却通过抑制RROS释放，升高ROS水平[14]。ROS还可诱导肿瘤环境中的炎细胞释放VEGF和纤维母细胞生长因子[15]。
2.2　ROS对细胞周期的影响　细胞周期蛋白和CDK是两类重要的细胞周期调节分子。细胞分裂周期-25磷酸酶(CDC-25)和CDK抑制物通过可逆性磷酸化作用调控细胞周期蛋白和CDK的活性。ROS升高可激活表皮细胞生长因子受体(EGFR)，增加细胞周期蛋白和CDK的转录和翻译，从而影响细胞周期。
2.3　ROS诱导血管生成　血管再生包括内皮细胞迁移、增殖和管腔形成，H2O2参与内皮细胞的迁移和增殖，并介导淋巴细胞激活的管腔化。ROS可增加肿瘤微环境中的MMP-1，参与肿瘤新血管生成[16]。NOX1是血管生成的高效激活剂，可上调肿瘤中的VEGF，过氧化氢酶则抑制NOX1诱导的VEGF生成[17]。
缺氧是许多肿瘤的特征，肿瘤的缺氧环境诱导ROS生成从而维持缺氧诱导因子-α(HIF-α)的稳定，HIF-α激活VEGF促进血管生成。脯氨酰羟化酶(PHDs)可降解HIF-α蛋白酶体，ROS通过抑制PHDs来稳定HIF-α[18]，进而激活VEGF。ROS影响肿瘤血流供应的另一机制是引起血管扩张，ROS激活血红素氧合酶-1(HO-1)，诱导血管扩张剂CO或NO生成[19]。
2.4　ROS与肿瘤细胞侵袭和转移　肿瘤细胞的侵袭和转移需一系列细胞内适应和细胞外重塑，包括细胞骨架破坏、EMT、细胞黏附减少、迁移增加、组织屏障和细胞外基质退化。ROS可激活MAPK家族的多条通路从而激活受体酪氨酸激酶(RPTKs)，生长因子与相应的RPTKs结合从而促进肿瘤转移[20]。ROS有助于维持细胞骨架动力，参与肿瘤细胞伪足形成，利于肿瘤的侵袭和转移[21]。另外，ROS上调MMPs表达，参与膜降解，并使原发肿瘤细胞与细胞外基质分离[22]。ROS水平升高引发的细胞自噬增加与肿瘤转移密切相关，ROS还可激活整合素，诱导粘着斑激酶(FAK)磷酸化，促进肿瘤细胞在转移处粘附。
ROS是一把双刃剑，因其作用浓度、持续时间及作用细胞不同，产生不同的效果。低浓度ROS促进细胞分裂，中等浓度ROS导致细胞生长停滞，高浓度ROS则导致细胞凋亡或死亡[23]。
ROS失衡导致蛋白和脂质氧化后，线粒体通透性增加，电子传递链的偶联效率改变，产生更多的自由基和细胞素C，并激活凋亡蛋白酶和JNK，从而导致细胞凋亡，这一途径可通过激活蛋白激酶C和ERK而阻断[24]。ROS大量蓄积、ATP减少和线粒体膜电位改变时，可阻断细胞凋亡，使其转变为坏死[25]。
为了抵抗ROS超载导致的细胞稳定性降低，细胞会利用氧化还原缓冲系统和抗氧化剂建立适应机制。两种NADPH依赖的抗氧化剂GSH和TRX可抑制ROS的细胞毒作用，并降低ROS水平。ROS升高是肿瘤细胞快速增殖的主要原因，为了抑制ROS过度蓄积并维持微环境稳定，肿瘤细胞启动多种抗氧化系统增加SOD、过氧化氢酶和氧化酵素等抗氧化剂的生成[26]。另外，肿瘤抑制物缺失可干扰氧化还原状态。如TSC2缺失可激活mTOR，导致ROS无限生成[27]。P53通过增加转录因子NF-E2相关因子2(Nrf2)的转录，抵御氧化应激[28]。
ROS是肿瘤进展的双刃剑，因浓度、作用时间以及细胞种类不同，对细胞信号通路产生不同影响。ROS在细胞增殖、凋亡以及坏死等过程中起主导作用，研究不同情况下ROS对肿瘤细胞的影响及机制，可为选择更具特异性和靶向性的临床策略提供依据。
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