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（收稿日期：2021-02-24）　（本文编辑：薛琦琪）
①内蒙古民族大学临床医学院　内蒙古　通辽　028000②内蒙古民族大学医学院③通辽市医院通信作者：戈宏焱
非酒精性脂肪性肝病发病机制的研究进展
吴蓝蓝①　戈宏焱①②　梁东亮①　王欢①③
【摘要】　随着人们生活质量的提高、大量摄入高脂饮食、运动量的减少、肥胖人不断增加，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发病率逐年增加。非酒精性脂肪性肝病是最常见的慢性肝病之一，威胁着人类的健康，其常见的危险因素主要包括肥胖、高脂血症等，严重者与心血管疾病密切关联。因此NAFLD 越来越引起人们的重视，至今NAFLD 的发病机制尚未清楚，主要由胰岛素抵抗、氧化应激、肠道菌紊乱、遗传因素等共同导致了NAFLD 的发生发展，本文论述了关于近几年NAFLD 的发病机制，有利于为NAFLD 的提供新依据。 
【关键词】　非酒精性脂肪性肝病　发病机制　综述  doi：10.14033/jki.cfmr.2021.13.068
文献标识码　A
文章编号　1674-6805（2021）13-0193-04
  Research Progress on the Pathogenesis of Non-alcoholic Fatty Liver Disease/WU Lanlan, GE Hongyan, LIANG Dongliang, WANG Huan. //Chinese and Foreign Medical Research, 2021, 19(13): 193-196
  [Abstract]　With the improvement of quality of life ,eat a high-fat diet, reduction of exercise, the increase of obese people, the incidence of non-alcoholic fatty liver (NAFLD) is increasing year by year.
Non-alcoholic fatty liver is one of the most common chronic liver disease, threatens human health, the common risk factors mainly include obesity, hyperlipidemia, etc, and the severe cases are closely related to cardiovascular disease. Therefore, non-alcoholic fatty liver disease has attracted more and more attention. So far, the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease is not clear, factors such as insulin resistance, oxidative stress, and intestinal flora disorders are mainly involved in the occurrence and development of NAFLD. This article discusses the research progress on the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease in recent years. It is helpful to provide a new basis for the treatment of NAFLD.  [Key words]　Non-alcoholic fatty liver disease　Pathogenesis　Research progress
  First-author ’s address: Clinical School of Inner Mongolia University for Nationalities, Tongliao 028000, China
  非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）指无过量饮酒史和无明确病因引起的，肝细胞内脂质过量堆积导致的肝脏的慢性代谢性疾病，除外酒精性脂肪肝、自身免疫性肝炎、病毒性肝炎、药物性肝损害等明确病因的肝病，是最常见的慢性肝病之一[1]，NAFLD的发生主要与代谢因素有关，比如摄入大量高脂饮食、多坐少动的生活方式，以及肥胖、高血压、高脂血症、2型糖尿病等代谢综合征相关。该病主要分为两种类型即单纯性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver，NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steato hepatitis，NASH），NASH可演变为肝纤维化、肝硬化及最后由其转
变成肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）[2]，HCC为NAFLD的最严重的后果。流行病学调查显示：在西方国家NAFLD的发病率越来越增多[3]，在欧美国家NAFLD的发病率为20%以上[4]，亚太地区NAFLD的发病率维持在12%~24%，我国的发病率为20%[5]。研究表明，随着生活习惯的改变，饮食因素的变化，我国城市居住人患NAFLD的发病率高于农村人[6]，其发生差异的主要原因是城市的居民和生活在农村的人生活方式的不同、饮食习惯的不同、环境因素不同等因素共同导致城市和农村的差异性。也有调查显示：肥胖人的NAFLD的患病率较高，一般界定肥胖主要看BMI值，BMI 值指的是体重和身高平方的比值，如果当BMI>30时NAFLD 的发病率可高达75.8%，Loomis等[7]认为NAFLD的发生与BMI呈线性相关，也就是说BMI值越高发生NAFLD的概率更高。现如今NAFLD的发病率逐年增加，严重威胁着人类的健康，NAFLD不仅会导致肝脏的损害，对其他系统也会产生巨大的影响，但是至今对于NAFLD的最佳方式尚未明确，所以了解NAFLD的发病机制有利于对NAFLD的预防及提供可靠的依据，现对NAFLD的发病机制进行如下总结。
1　二次打击学说
  二次打击学说是由Day和James在1988年提出的[8]，广泛被医学界认可，该学说认为由于肥胖，高脂血症等引起甘油三酯生成过多，在肝脏内聚集，导致肝细胞内脂肪蓄积而引起的导致肝脏发生的一系列炎症反应。其第一次打击指的是肥胖、2型糖尿病等引起的胰岛素抵抗，从而导致肝细胞内甘油三酯堆积过多，从而导致肝脏的耐受力下降，在此基础上又发生了第二次打击，第二次打击是指脂质过度沉积
的肝脏发生氧化应激反应和线粒体功能障碍，导致氧化代谢产物增多，形成脂质过氧化产物，从而导致信号通路传导受损，产生内质网应激反应，炎症因子生成过多，最终导致肝细胞损伤，发生炎症坏死或纤维化等炎症反应。由于引起NAFLD的因素复杂多样，二次打击学说并不能完全解释NAFLD，现又提出多重打击学说即胰岛素抵抗、线粒体功能障碍、肠道菌失调、遗传因素等共同参与NAFLD的发生和发展[9]。
2　胰岛素抵抗
  胰岛素抵抗是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用率下降，从而不能使血糖维持在正常水平，机体为供能，脂质合成增加，同时对脂肪酸分解抑制作用减弱，引起肝脏内甘油三酯聚集过多，是发生NAFLD的主要原因。NAFLD 与胰岛素抵抗是共同存在的，引起胰岛素抵抗的相关因素也会对NAFLD产生影响，胰岛素抵抗会导致葡萄糖的利用率降低，机体通过分解脂肪来保证机体能量供应，此外胰岛素还可以增加脂肪酶活性，从而导致脂肪组织摄取甘油三酯的能力增加，促使脂肪在肝脏贮存，引起脂肪肝[10-11]。脂类物质沉积过多，会进一步加重胰岛素抵抗，它们之间是相互影响，相互促进的过程[12]。NAFLD也会导致脂联素水平降低，脂联素是脂肪细胞释放出的一种蛋白质，具有调节葡萄糖和脂质代谢、抗炎、抗胰岛素抵抗等作用[13]。有研究表明，脂联素降低会加重肝细胞的脂肪变性[14]。另外Shah等[15]研究发现铁超载也可以引起胰岛素敏感性降低，产生胰岛素抵抗，其与NAFLD发生密切相关。主要原因是铁可以激活NF-k B信号通路，NF-κB通路会使肝细胞产生炎症反应，加快NAFLD的形成。
虽然铁是人体内必需的微量元素，但近年来的研究发现，当铁的含量过多会引起铁超载，铁超载与NAFLD的发生密切相关，其主要致病因素是一方面铁超载会产生活性氧引起氧化应激反应；另一方面铁超载也会影响脂质代谢及胰岛素信号传导，会加快NAFLD的发生发展[16]。Nelson等[17]通过对849例NAFLD的患者进行肝穿刺活检，发现肝内铁沉积为34.5%，此研究表明铁沉积是导致NAFLD 患者向晚期肝病进展的危险因素。
3　线粒体功能障碍
  线粒体功能失调对NAFLD的发生产生重要影响，NAFLD患者由于肝细胞内游离脂肪酸聚集过多，会引起线粒体微结构肿胀、线粒体功能失调从而导致β氧化受损，改变内质网膜的通透性，会引起活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成增多，ATP生成减少，ROS是一种具有较强活性的产物，包括氧自由基、氧自由基衍生物，ROS会触发未折叠蛋白反应（UPR），UPR可以介导三种信号通路，分别通过IRE1、PERK、ATF6等三种信号通路，从而导致肝细胞内大量脂质聚集[18]，产生氧化应激反应及TNF-α、IL-6、IL-8等炎症因子生成过多[19-21]，加重肝细胞的炎症反应，正常情况下肝细胞合成的脂肪酸在内质网内首先生成磷脂然后再与载脂蛋白结合转变为极低密度脂蛋白（VLDL）释放入血，当肝细胞发生炎症反应后，肝细胞受损，导致产生的甘油三酯不能释放入血液循环，从而引起VLDL在肝脏内沉积，而发生NAFLD，进一步使肝细胞发生坏死。活性氧具有较强的氧化能力，一般在生理状态下活性氧可以参与机体正常代谢，但是一旦生成过多过氧化物会破坏氧化和抗氧化作用的平衡水平，正常情况
下抗氧化物质会降低过氧化物的毒性从而避免发生氧化应激反应损伤细胞，但是当氧化和抗氧化平衡水平失调会引起抗氧化物质（如谷胱甘肽酶等）减少，引起氧化应激反应，大量的多不饱和脂肪酸被活性氧等强氧化物质氧化，生成大量的脂质过氧化物，破坏线粒体的结构和功能[22]，并且激活库普弗细胞，加重肝脏的损害，
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引起肝纤维化 ，进一步引起肝细胞变性、坏死[23]，导致线粒体微结构肿胀、β氧化受损，进一步加重线粒体的损害，阻断了呼吸链的传递，使ROS生成过多，抗氧化能力下降，肝细胞受损更加严重，形成一个恶性循环，加重肝细胞的凋亡，甚至会引起肝硬化、肝细胞癌等更严重的后果[24]。另有研究证实，进食高果糖食物被认为是引起NAFLD和肥胖的高危因素，进食果糖后可以加重脂质在肝细胞内合成增加，β氧化受损，肝细胞的脂肪变性会加重。主要是由于果糖中含有五元呋喃环，比较不稳定，会增加ROS的生成，破坏线粒体功能，加重氧化反应[25]。
4　肠道菌紊乱
  人体约有1 014种微生物定值在肠道，是体内最大的微生物库，主要分为益生菌和对人体有害的细菌，正常情况下人体的肠道菌处于一个平衡状态，近年来有研究发现当肠道菌失调时会与NAFLD的发病密切相关[26]。肠道菌紊乱在NAFLD的发病中有重要的影响[27]，肠道细菌主要通过肠肝循环经门静
脉入肝会导致肝脏发生病变、导致炎症的发生。当食用高脂饮食或高果糖饮食、大量抗生素的使用和遗传因素等会破坏这个平衡状态，导致肠道菌紊乱[28]，Le 等[29]研究发现，将造模成功后的NAFLD小鼠的肠道微生物移植到正常对照组小鼠的体内，发现正常对照组的小鼠也会发生NAFLD，该研究证实了NAFLD的发生与肠道微生物密切相关。大量摄入果糖之后也会改变肠道通透性，内毒素等通过肠肝循环经门静脉入肝，会加重肝脏的炎症反应[30]。Li 等[26]研究发现，当肠道黏膜破坏，会使肠道黏膜的通透性增加，肠道微生物容易通过破损的黏膜进入血液循环，肠道微生物主要通过肠肝循环经门静脉产生移位，从而会引起NAFLD的发生。此外也有研究发现，在NAFLD模型小鼠中，肠道菌失调会破坏肠道的紧密连接，改变肠道黏膜通透性，会使大量内毒素进入血液循环，而革兰阴性杆菌细胞壁的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）是构成内毒素的主要成分[31]，具有改变黏膜通透性，导致肠道屏障受损的作用，肠道黏膜通透性增加大量内毒素通过肠-肝轴经门静脉进入血液循环，通过肠肝循环到达肝脏与肝细胞的Toll样受体4（toll-like receptor 4，TLR4）结合，产生炎症反应，引起肝脏发生炎症坏死。肠道内的细菌、致病菌能够产生具有促炎症作用的代谢产物，这些产物进入血液通过肠肝循环经门静脉进入肝脏，干扰胆汁酸代谢，导致肝细胞发生变性、炎症坏死，胆汁酸是在肝脏合成，其主要合成的原料是胆固醇。胆汁酸可以调节葡萄糖和脂质代谢，其主要调节方式是与法尼醇X 受体（FXR）和G蛋白偶联的胆汁酸受体5（TGR5）结合，促进脂类的消化和吸收，正常情况下胆汁酸也可以调节胆固醇代谢途径，使胆固醇以水溶性的产物排除体内，如果这一调节受损，会引起炎症反应[32]，进一步加重NAFLD的发生发展。Watanabe等[33]在一项动物实验中发现，体内缺乏FXR的小鼠内胆固醇及甘油三酯含量明
显升高，FXR对于脂质调节有积极的作用，也可减少炎症反应的产生，FXR在胆汁酸调节中起到关键作用，调节脂质代谢。此外胆汁酸能影响细菌生长，是一种抑菌物质，反之肠道菌也可以调节胆汁酸，肠道菌和胆汁酸代谢相互影响，然而不同的菌影响的作用不一致，如肠道中的变形杆菌和拟杆菌会减少胆汁酸的合成，加重炎症反应，而放线菌等会增加胆汁酸的合成，减轻炎症反应，减轻肝细胞的损害[34]，胆汁酸的正常代谢在维持肠道菌平衡中起着至关重要的作用。
5　遗传因素
  有研究发现，多数的脂肪性肝病发生与基因等有关，比如PNPLA3 I148M、MBOAT7、TM6SF2等基因与NAFLD的发生密切相关，但这三种基因引起NAFLD的机制有所差别，如PNPLA3 I148M基因会使甘油三酯分解减少，导致甘油三酯在肝细胞内聚集过多，加快NAFLD的病情进展，产生炎症反应[35]。再比如MBOAT7也可引起肝脏脂肪含量的增加，但是它主要是因为影响了肝磷脂酰肌醇链的重构，而导致了NAFLD的发生，也会加重NAFLD向肝细胞癌进展产生严重后果[36]，而TM6SF2主要是增加低密度脂蛋白（LDL）的沉积而引起肝细胞发生脂肪变性而导致NAFLD[37]。也有研究证实，如果一级亲属中患有NAFLD的患者，它的发病率就会比一般人高[38]。有研究认为现在对于NAFLD的发病不仅与基因关联，调控基因表达方式的表观遗传学也对于NAFLD的发生有密切关联，如mi RNA等参加了胰岛素抵抗等过程，对NAFLD的产生有影响[39]。Pruis等[40]在动物实验中得出，在怀孕期间给雌性小鼠多摄入含有高脂质的食物，其小鼠的雄性后代中会出现NAFLD的概率就会比较高。
  综上所述，由于生活习惯的改变，饮食因素的变化，非酒精性脂肪性肝病的发病率越来越增加，但是其发病机制尚未明确，NAFLD的发病机制比较复杂，由多种因素共同引起NAFLD，所以对其尚未得到很好的疗效，本文主要从胰岛素抵抗、线粒体功能障碍、肠道菌紊乱、遗传因素等多种方面阐述了非酒精性脂肪肝的发病机制，它们之间相互影响、相互作用的关系，每个因素并不是独立存在的，但是每个因素导致的NAFLD的方式、机制各不相同，所以其发病机制比较复杂，需要通过大量的临床试验等各种科研来确定其NAFLD的发病机制，研究非酒精性脂肪肝的发病机制有利于预防其NAFLD的发病并且对其提供一个可靠的依据，减轻NAFLD患者的病痛，提高生活质量，指导NAFLD患者的。
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