CHINA MEDICAL HERALD Vol.18No.4February 2021
[基金项目]国家自然科学基金资助项目(81660194)。[通讯作者]徐平(1963.9-)，男，博士，教授；研究方向：中枢感染性疾病、认知障碍。
认知功能是大脑接受外界刺激后加工处理获取有效信息的过程，包含记忆、语言、执行和理解等。突触可塑性在神经系统学习与记忆的认知过程中起着重要作用，而树突棘是大脑发挥其认知功能的关键场所，其形态变化和发育严重影响大脑行使高级功能的能力，其中位于树突棘的Drebrin 能够特异性结合神经元肌动蛋白，参与树突棘和突触可塑性动态变化过程，故与大脑认知功能密切相关。深入探讨Drebrin 树突棘发育及认知功能的关系，可能有利于将来对认知功能障碍疾病的和预防提供新靶点，本文就此进行综述。
1Drebrin 的生物特性
Drebrin 是一个分子量约为120000D 的单体蛋
白，目前研究发现其主要包含N-末端肌动蛋白解聚因
子同源结构域(N-terminal actin-depolymerizing factor homology,ADF-H)、卷曲螺旋结构域(coiled-coil,CC)和羧基尾部，分为Drebrin E 和Drebrin A，当Drebrin
中插入ins2序列后,Drebrin E 逐渐被Drebrin A 替代，其中与肌动蛋白结合的区域是CC 结构域,ADF-H 区域可与组蛋白标记阅读器ZMYND8相互作用，羧基尾部则与突触后支架蛋白Homer 结合参与兴奋性突触的树突棘稳态调节作用[1]。Homer 是突触后致密区(postsynaptic density,PSD)中最丰富的支架蛋白之一，当Homer 四聚体化和磷酸化后，可特异性结合Drebrin，加强Drebrin 与肌动蛋白的结合，诱导神经元树突棘的丝状伪足形成[2]。最近报道Drebrin 的ADF-H 结构域还能与Ca 2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ的β亚基结合(CaMKⅡβ)，参与调节CaMKⅡβ在树突棘中的定位[3]。2树突棘、认知功能与Drebrin 的关系2.1Drebrin 参与树突棘形成
树突棘是中枢神经系统兴奋性突触发生的重要
Drebrin 参与树突棘发育及认知功能形成的研究进展
谢梅
徐
平
遵义医科大学附属医院神经内科，贵州遵义
563000
[摘要]Drebrin 是一种大脑发育调节蛋白，主要在大脑中表达，高度集中于神经元中的树突棘，在大多数兴奋性突触中起关键作用。神经元树突棘的结构变化是由肌动蛋白动力学驱动，而Drebrin 是一种肌动蛋白结合蛋白，可与细胞肌动蛋白相互作用来调节细胞肌动蛋白骨架，参与树突棘形成、突触可塑性改变、细胞通讯等神经元活动，在某些认知功能障碍疾病中Drebrin 的水平显著下降，并表现出认知功能障碍。本文拟对Drebrin 参与树突棘发育及认知功能形成的研究进展进行综述。[关键词]Drebrin ；认知功能；突触可塑性；树突棘[中图分类号]R742
[文献标识码]A
[文章编号]1673-7210(2021)02(a)-0037-04
Research progress on Drebrin in the development of dendritic spines and the formation of cognitive function
XIE Mei XU Ping
Department of Neurology,Affiliated Hospital of Zunyi Medical University,Guizhou Province,Zunyi 563000,China [Abstract]Drebrin is a cerebrum development regulation protein,mainly express in the cerebrum and concentrat in the
dendritic spines of neurons,which plays a key role in most excitatory synapses.The structural of neuronal dendritic
spines are driven by actin dynamics.Drebrin is an actin-binding protein that can interact with cellular actin to regulate
its actin skeleton and participate in the formation of dendritic spines,synaptic plasticity changes,cell communication and other neuronal activities.The level of Drebrin drops significantly in some cognitive dysfunction diseases and shows
cognitive dysfunction.This article intends to review and analyze the research progress of Drebrin in the development of dendritic spines and the formation of cognitive function.
[Key words]Drebrin;Cognitive function;Synaptic plasticity;Dendritic spines
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场所，突触连接强度直接影响神经元的交流，其形态
与突触活动密不可分，包含细长型、蘑菇型、短粗型及
丝状伪足。有研究发现，与正常人比较，有认知功能障
碍的阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease,AD)患者的
瘦长型和蘑菇型的树突棘数量明显减少[4]。树突棘的结构和功能直接影响包括学习和记忆在内的认知功
能，而树突棘的形成、维持和调节主要受F-肌动蛋
白及其与各种肌动蛋白结合蛋白相互作用的调控，其
中Drebrin是一种与神经元发育密切相关的肌动蛋白
结合蛋白，绝大部分存在于兴奋性突触的树突棘中，在
调节树突棘生长发育过程中起关键作用[5-6]。González-Tapia等[7]研究结果证明，树突棘形态及密度随着Drebrin的变化而变化，同时成年大鼠表现出不同程度的认知功能，进一步揭示了树突棘可塑性的分子机制。
树突棘作为大脑信息处理的基本单元，是中枢神
经系统绝大部分兴奋性突触的接受区域，大多数谷氨
酸能突触前的末端支配树突棘，树突棘的结构由肌动
蛋白骨架和PSD组成[8]。肌动蛋白包含G-肌动蛋白和F-肌动蛋白，两者的动态平衡是肌动蛋白骨架形成的关键因素。PSD是一种高度集中于位于树突棘突触后膜的支架蛋白，可直接与谷氨酸受体相互作用改变树突棘形态，因此，有人提出肌动蛋白细胞骨架和PSD共同调节树突棘形态变化，进而参与认知功能[9]。Takahashi等[10]发现,Drebrin A呈簇状分布的丝状伪足是成熟树突棘的前体，可诱导PSD-95重新聚集，对树突棘的形成至关重要。树突棘的成熟伴随着肌动蛋白骨架从线性到分支的变化，其机制可能是Drebrin A与mDia2-formin构建体的FH2结构域相互作用，抑制肌动蛋白成束，诱导肌动蛋白向分支变化[11]。总之，若Drebrin A水平下降将出现树突棘发育障碍，导致大脑学习、记忆等认知功能受损。
2.2Drebrin参与突触可塑性过程
突触可塑性包含短期和长期：短期突触可塑性即
易化、抑制和增强；长期突触可塑性包括长时程增强(long-term potentiation,LTP)和长时程抑制(long-term depression,LDP)，是细胞学习记忆的生物学基础。Siegel-Hertz等[12]使用Drebrin A基因敲除小鼠的海马切片进行电生理学研究，海马区LTP出现损伤，并且在成年小鼠中表现更加明显，小鼠的海马依赖性恐惧记忆也同样受损，表明Drebrin A对成人突触可塑性和学习记忆的认知功能极其重要。活性调节的骨骼相关蛋白是LTP的主要调节因子，其泛素化后与Drebrin A 形成复合物，参与LTP的动态电弧持续
合成过程[13]。Drebrin A参与突触可塑性的LTP过程，其机制还可能与LTP诱导Drebrin A和F-肌动蛋白复合物的迅速外流和随后的复合物重新进入树突棘有关，该过程与NMDA受体激活诱导的Ca2+进入树突棘调节Drebrin A、F-肌动蛋白复合物外流和肌球蛋白ⅡATP酶抑制剂抑制该复合物外流有关[14]。LTD是一种活动依赖性突触功能降低的表现形式，在大脑发育中占主导地位，于成年后逐渐消失，对神经连接的发育及重塑至关重要。Yasuda等[15]经实验证明，同时敲除Drebrin E 和A的小鼠无法诱导NMADA受体依赖的LTD，若单独敲除Drebrin A则表现高强度LTD，说明如果Drebrin E向Drebrin A的转化出现障碍后将引起LTD。
2.3Drebrin参与细胞氧化应激后的保护作用
神经元是一种代谢能力高度活跃的细胞，高耗氧的同时活性氧(reactive oxygen species,ROS)也大量产生，过量的ROS导致神经元产生氧化应激反应进而损害神经元树突棘结构。虽然ROS可被抗氧化系统缓冲，但在衰老、高强度活动等特定条件下,ROS可诱导酶等大分子活化产生氧化损伤，损害突触可塑性，进而降低大脑认知功能[16]。共济失调-毛细血管扩张症突变(ataxia-telangiectasia mutated,ATM)激酶是一种由DNA双链断裂引起Mre-Rad50-Nbs1(MRN) DNA修复复合物激活的一种蛋白激酶，其氧化形式中的二硫键交联体可特异性阻断氧化途径的活化，缺乏ATM激酶可对ROS和一些能够诱导产生氧化应激的药物产生超敏反应[17]。有实验证明，大脑中存在ATM激酶，其介导Drebrin磷酸化后对抗细胞氧化应激,ATM和Drebrin共同调节肌动蛋白骨架来对抗能量消耗及ROS，是一种保护神经元免受ROS伤害的机
制之一，从而防止突触功能障碍及由其产生的认知功能缺陷[18]。
2.4Drebrin参与认知功能的其他作用Elizondo等[19]研究发现,Drebrin参与树突状细胞内肌动蛋白骨架的稳定，有利于树突状细胞对大颗粒的摄取和内吞，不仅阻止病毒、细菌等异物侵入，还能促进树突状细胞对T细胞的抗原呈递作用和炎症因子的分泌以维持免疫应答，维持神经元发育和认知功能形成相对安全的环境。神经元从生发区迁移至最终层流区对神经回路的形成至关重要，认知功能的执行离不开神经元的正常发育，而神经元的发育需经历迁移和极性的形成,Drebrin介导的微管-肌动蛋白偶联参与了神经元的迁移途径，通过Drebrin和Siah2E3泛素连接酶相互作用来协调迁移神经元中极化细胞器的运输[20-21]。CX43是一种普遍的细胞间连接蛋白，其与细胞骨架之间的相互作用需要Drebrin的直接参与，该过程与神经元迁移和细胞通讯密切相关[22]。故Drebrin可能是神经元迁移的重要功能蛋白之一。
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细胞通讯是一种通过突触释放神经介质和细胞缝隙连接通道来调节神经元Ca2+、cAMP、cGMP等细胞信号的传导,Drebrin参与的细胞骨架重排可影响细胞缝隙连接通道的状态,Drebrin的降低能直接导致星形胶质细胞缝隙连接通道丧失功能，而Drebrin主要根据细胞活性变化来形成或重新定位星形胶质细胞的连接蛋白通道，进而参与神经元细胞通讯的调控[23]。3Drebrin与认知功能障碍相关疾病Drebrin作为一种
大脑发育调节蛋白，参与神经元的结构发育和功能变化，与各种认知功能障碍相关的疾病，尤其是中枢神经系统疾病密切相关。AD是一种影响老年人记忆与认知的神经退行性疾病,β淀粉样蛋白(amyloidβ,Aβ)是AD发生的重要病理生理机制，已经明确突触传递速度的降低和树突棘的丧失发生于AD淀粉样斑块和神经元细胞损失之前,Aβ衍生的可扩散配体(Aβ-derived diffusible ligand,ADDL)可介导Aβ毒性,ADDL与突触后位点结合诱导树突棘的Drebrin损失，且Drebrin数量减少发生于树突棘形态和密度变化之前，故有研究者认为,Drebrin可作为AD前驱期的观察指标[24]。Gordon-Weeks[25]对AD 的树突棘可塑性研究发现,Drebrin/EB3/Cdk3细胞内信号途径参与了该过程，即当Drebrin与肌动蛋白侧链结合后，末端结合蛋白(end-binding protein,EB)作为一种微管加端追踪蛋白，可特异性结合Drebrin，加强动力微管与肌动蛋白骨架在LTP期间的结合，促进树突棘成熟，但AD中Drebrin显著减少，影响突触可塑性并因此导致认知功能障碍。Cofilin是另一种肌动蛋白结合蛋白，可竞争Drebrin结合F-肌动蛋白，甚至这两种蛋白可与F-肌动蛋白完全结合,Cofilin促进F-肌动蛋白转换，而Drebrin抑制F-肌动蛋白解聚以稳定肌动蛋白细胞骨架，两者之间的分子串扰参与神经元细胞骨架调节途径，该途径受损被认为是AD、衰老、唐氏综合征及癫痫合并认知功能障碍的机制之一[26]。Dombroski等[27]对癫痫患者海马进行研究发现，海马Drebrin的表达与癫痫发作频率呈负相关，与言语记忆等呈正相关。同时，抗Drebrin血清阳性患者出现癫痫发作、记忆障碍和脑脊液蛋白质含量增加，研究证明，原代海马神经元暴露于抗Drebrin自身抗体后，突触组成和Drebrin分布出现异常，棘波率增加，突触放电出现反映网络超兴奋性。解释：抗Drebrin自身抗体定义了一种反复发作和神经精神损害的慢性综合征[28]。精神分裂症、躁狂症等疾病的认知功能下降均与
树突棘密度及形态变化密切相关[29]。成年大脑中Drebrin A减少可诱导mGluR5依赖的LTD增强，增强的mGluR5依赖的LTD已被认为是脆性X综合征
精神发育迟滞的基础生理变化，除此之外，在抑郁、焦虑的大鼠脑中也能观察到由Drebrin A减少引起LTD 增强的变化[30]。
4展望
Drebrin不仅参与树突棘发育形成和突触可塑性变化来影响认知功能，涉及各种认知功能障碍疾病，如AD、抑郁症、精神发育迟滞等，最近也有研究发现,Drebrin可结合一种修饰组蛋白的转录调节因子ZMYND8，抑制肿瘤转移[31]。进一步研究Drebrin在认知功能中的作用，有助于揭示认知功能障碍相关神经系统疾病的发生机制，可能成为药物干预的新分子靶点。
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(收稿日期:2020-07-30)
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