细胞凋亡又叫程序性细胞死亡或者细胞的自杀性死亡，是机体固有的一种自我调节形式。当细胞凋亡受到抑制或者凋亡过度，打破了机体的平衡能力时，就会导致疾病的发生。氧化应激是机体受到各种因素刺激时，体内产生过多高分子活性物质而引起组织和细胞损伤的过程，细胞内的氧化还原平衡受到破坏，从而影响多种信号转导通路。转录因子NF-E2相关因子2（Nuclear factor E2-related fator2，Nrf2）是一个在全身表达的一种转录因子，主要在一些代谢性器官表达，如肝脏、肾脏、神经系统、皮肤[1]等，参与到各种细胞生命活动中，包括维持氧化还原平衡、代谢、增殖和凋亡。此外，多方面的证据表明其在肝脏的损伤和修复中起到了重要的作用[2，3]。研究表明，Nrf2可抑制细胞凋亡和促进细胞再生。本文主要归纳了Nrf2信号通路及其在氧化应激下肝细胞凋亡中的作用，探讨其在临床中的指导意义。
1肝细胞凋亡
肝脏是人体重要的解毒、代谢、合成器官，可抵御有害物质对人体的侵害。但当肝细胞受到一些因素的影响时，会出现过度的凋亡，引发一系列病理变化，导致疾病的发生。以往人们认为肝细胞凋亡受到两个途径调控：1）外源性（死亡受
体途径）：基本机制是Fas系统的激活，当细胞在接受凋亡信号（如TNF-α、FASL等）后，Fas和细胞膜上FasL受体相结合，激活了细胞凋亡通路[4]。细胞表面分子受体相互聚集并与细胞内的衔接蛋白相结
合，procaspases募集在受体周围并相互活化，产生级联反应，启动细胞凋亡。2）内源性（线粒体途径）：当肝细胞受到多种信号（如：活性氧、钙离子、P53等）刺激时，可导致线粒体外膜通透性增加和膜电位的下降，线粒体内膜上的细胞C（Cytochrome C，Cyt-c）释放到胞质中，并与胞质内的凋亡肽酶激活因子-1、ATP等结合形成凋亡小体，活化了Pro-caspase-9并激活下游的促凋亡蛋白激酶，不但使得DNA降解为寡聚核苷酸片段，同时将肝细胞骨架拆散，切断其与周围的联系，诱导了肝细胞表达促凋亡信号，引发细胞凋亡[5]。现在人们又发现第三种途径，即内质网应激（Endoplasmic reticulum stress，ERS）途径，ERS是细胞应激的最初的反应，过度的ERS可诱发细胞凋亡。内质网应激主要激活3条信号通路：未折叠蛋白反应、内质网相关蛋白降解功能和调节多肽对内质网内蛋白质编码的调控ERS使Caspase-12活化，诱导相应分子伴侣产生增加，继而激活Caspase-9，引起级联反应诱导凋亡[6]。Nrf2主要是通过抑制线粒体途径起到抗凋亡作用。
2活性氧与肝损伤
肝脏作为人体代谢的第一站，常接触到各种外源性物质，在代谢解毒的过程中易会受到中间代谢产物的氧化损伤。研究表明，一些常见的肝脏疾病如肝硬化、肝炎、肝癌、非酒精性脂肪肝均和氧化应激有关[7～9]。人体内大部分的氧参与了线粒体内氧化呼吸链ATP的生成，以供人体生命活动
Nrf2信号通路与肝细胞凋亡研究进展
崔丹综述，杨宝山审校
【摘要】肝细胞凋亡可分为生理性和病理性两种。当肝细胞凋亡受到抑制或是凋亡过度时，都会导致疾病的发生。活性氧是诱导细胞内源性凋亡的因素之一。研究显示，转录因NF-E2相关因子2（Nrf2）在机体抗氧化、抗炎、抗肿瘤等方面都起到了重要
的作用。本文重点介绍了Nrf2的相关通路及其在肝细胞受到氧化应激时发挥抗凋亡作用的研究进展。
【关键词】肝细胞；凋亡；活性氧；转录因NF-E2相关因子2
DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2016.03.031
Role of Nrf2in the regulation of hepatocyte apoptosis Cui Dan，Yang Baoshan.Department of Infectious Disease，2nd
Affiliated Hospital，Harbin Medical University，Harbin150086，Heilongjiang Province，China
【Abstract】Hepatocyte apoptosis can be divided into physiological and pathologicalapoptosis.Both of them are relevant to the progression of liver disease.Reactive oxygen species（ROS）play an important role in the induction of hepatocyteapoptosis.
Recently，some reports show thatnuclear factor E2-related fator2（Nrf-2）represents one of the mostimportant cellular defense
mechanisms against oxidative stress，inflammatory and tumorigenesis.Here，we reviewed the mechanisms of signal transduction
involved in Nrf-2related pathway and its possible roles in the process of hepatic apoptosis under oxidative stress.
【Key words】Hepatocytes;Apoptosis;Reactive oxygen species;Nuclear factor E2-related fator2
作者单位：150086哈尔滨市哈尔滨医科大学附属第二医院
感染病科
第一作者：崔丹，女，29岁，硕士研究生。主要从事肝细胞凋亡
及肝衰竭防治研究。E-mail：*****************
通讯作者：杨宝山，E-mail：*******************
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综述·
的耗能，但同时也产生了有害的活性氧(Reactive oxygen species，ROS)。ROS作为氧代谢过程的中间产物，它包括自由基、羟基、超氧阴离子等。ROS主要在线粒体上的复合体I （NADH脱氢酶）和复合体Ⅲ（Cyt C还原酶）上生成。杨联军等人应用H2O2诱导髓核细胞凋亡，并测量其中ROS及线粒体膜电位水平，发现ROS增加，同时线粒体膜电位降低[10]，高浓度的ROS会影响线粒体膜上的蛋白质及心磷脂，也会损伤线粒体DNA（Mitochondrial DNA，mtDNA）[11]，导致线粒体功能紊乱，加速线粒体破裂，释放更多的ROS，造成了恶性循环。面对ROS损害时，人体为维持内在环境的稳定，能形成了一系列复杂的氧化应激应答系统，生成一些保护性物质，以减少细胞所受的损害。其中存在着一些抗氧化的酶，包括超氧化物歧化酶和过氧化物酶等，正因为有着这些酶的存在，ROS才不会多度集聚造成损伤[12]。实验证实，不同浓度的ROS对细胞的作用不同，微摩尔水平的活性氧便可导致细胞凋亡，而维持人体正常生理需求的活性氧仅在纳摩尔[13]。但当ROS浓度超过机体抗氧化防御系统能力时，就会导致细胞的凋亡甚至坏死。研究显示，肝衰竭时肝脏氧化应激状态明显，当肝衰竭出现肝性脑病并发症时，血氨升高引发线粒体出现膜通透性转换，且伴有氧化磷酸化的障碍，继而出现ROS升高[14]，说明肝性脑病会进一步加重肝脏的损伤。
3Nrf2的相关信号通路
3.1Nrf2/ARE信号通路Nrf2是转录因子Cap′-n′-Collar (CNC)家族的一员，是一个分子量为66kD，含有605个氨基酸，具有6个高度保守结构域的碱性亮氨酸拉链（Basic region-leucinezipper，bZIP）结构，这6个功能区域分别是Neh1-Neh6[15]。位于Nehl区上的bZIP能与小Maf蛋白相结合并形成异二聚体，使C端的DNA结合域与抗氧化反应元件（Antioxidant reactive element，ARE）上DNA相结合[16]，以启动下游基因。Neh2的N端含有赖氨酸残基，可与Kelch样ECH相关蛋白1（Kelch-like ECH2associated protein1，Keap1）结合，使得Nrf2泛素化并降解，起到负向调节的作用[17]。C端的Neh3可绑定chromo-ATPase/helicase DNA结合蛋白的家族成员CHD6上，促进ARE相关基因的转录[18]。Neh4和Neh5共同绑定到环磷腺苷效应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）上，转录激活Nrf2靶基因[19]。Neh6是氧化还原非敏感区，通过非Keap1-依赖途径调节Nrf2的降解[20，21]。Keap1是一个与胞浆肌动蛋白相结合的多肽，由5个结构域NTR、CTR、BTB、DGR、IV组成[22]。ARE是一段位于Ⅱ相解毒酶、抗氧化酶等保护性基因上游的启动序列，其核心序列5’-TGACnnnGC-3’可被许多氧化性和亲电子物质转录活化。
Nrf2的激活途径有多种，但现较为常见并被普遍认可的途径是生理性激活。正常情况下Nrf2存在于细胞质中，并通过Neh2与Keap1结合锚钉在肌动蛋白组成的细胞骨架上，此时在E3泛素连接酶作用下，Nrf2泛素化并失去活性。当受到ROS或是其他因素刺激下，Keap1的半胱氨酸残基被
修饰并致Keap1上的DGR发生构象改变，导致Nrf2磷酸化，Nrf2上的DLG和ETGE与Keap1发生解离[23~
25]，Nrf2转位到了细胞核内，Nrf2的Neh1可与小Maf蛋白相结合并作用于ARE上的GCTGAGTCA位点，启动下游Ⅱ相解毒酶、抗氧化酶等基因的转录。Nrf2激活ARE并启动下游基因的这一过程即为Nrf2/ARE信号通路[26]。Nrf2/ARE下游的基因多为保护性基因，其编码多种抗炎、抗氧化蛋白/肽类，如血红素单加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）、醌氧化还原酶（NADPH：quinine oxidoreductase-1，NQO-1）、谷胱甘肽-S-转移酶（Glutathione-S-transferase，γ-GST）、超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽（glutathion，GSH）等，这些蛋白和酶能灭活内源性ROS，预防ROS浓度过高引发的应激损伤[27，28]。以前人们以为Nrf2的激活剂只在细胞质中作用，但现在有研究发现5，6-二氢环戊烯并1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮和萝卜硫素等Ⅱ相解毒酶诱导剂能通过细胞核途径，减少Nrf2的降解从而提高Nrf2的活性[29]。Nrf2及Keap1是细胞氧化应激的中枢调节者，现今人类发现的最重要的内源性抗氧化通路即为Nrf2/ARE通路。
除了抗氧化剂、抗炎等功能，Nrf2还有促进细胞再生的功能，有人将正常野生鼠和Nrf2基因敲除的老鼠均切除部分肝脏，发现切除肝脏60小时后，大多数Nrf2基因缺失的小鼠的肝脏体积减少，激活了肝细胞表面标记物（CD133、TWEAK受体等），使得肝细胞核因子HNF4a蛋白质耗竭，肝细胞再生受限。因此Nrf2参与维护再生肝细胞完全分化状态，确保肝细胞再生[30]。
3.2PERK/Nrf2途径蛋白激酶R样内质网激酶(Protein kinase R-like ER kinase，PERK)是内质网上的I型跨膜蛋白，属于真核起始因子2a（Eukaryotic initiation factor-2a，elF2a）家族，静息时与伴侣蛋白BiP
呈结合状态而失活，解离后的PERK激活并磷酸化[31]，磷酸化的elF2a可抑制大部分蛋白质的合成，但当这种磷酸化持续存在时，就会导致细胞的死亡。Nrf2则位于PERK下游并可受到PERK调控。实验证明，PERK可激活Nrf2，诱导下游HO-1和NQO-1的表达，从而发挥生物学效能[32]。但陶天琪等用缺氧/复氧方法诱导的小鼠心肌细胞凋亡，并用腺病毒构建了含有MR-1的转染细胞，同时又分出了一个MR-1敲低组，测细胞凋亡数、Nrf2核转位情况、CHOP、ATF4的表达指标等，发现MR-1过表达组细胞凋亡明显较其他组轻，且CHPO、Nrf2、ATF4的表达也受到了抑制，说明PERK/Nrf2途径是通过上调ATF4的表达反向激活了ERS，从而诱发细胞凋亡，而MR-1可抑制这一途径，起到了抗凋亡的作用[33]。PERK/Nrf2途径现在人们还在研究当中，具体在诱导细胞凋亡中发挥的作用仍待商榷。
4Nrf2的激动剂与抑制剂
基于Nrf2在机体中抗氧化、抗炎、抗肿瘤等重要作用，对Nrf2的激动剂与抑制剂的研究有着极其重要的临床意义。Nrf2激动剂就现在人们发现和合成的就有10多类，这些物质有些已经被人类研究合成一些药物，应用到各个领域。对reactive oxygen species是什么意思
乙酰氨基酚可导致肝损伤，就有人研究发现乙酰氨基酚可激活Nrf2/ARE通路[34]，其机制尚未完全清楚，可能与氧化应激后机体代偿机制有关，以减轻乙酰氨基酚对机体的损伤。现一些天然或者合成的化合物如奥替普拉、CDDO-IM（人工合成的三萜化合物）、乙氧喹等均可激活Nrf2，诱导抗氧化功能，以
起到解毒的功效。还有一些我们常见的抗氧化剂，如叔丁基对苯二酚（Tertiary butylhydroquinone，tBHQ）可以解离Nrf2和Keap1，稳定核转移的Nrf2活性，使caspase-3表达受限，从而起到抗氧化应激的功能[35]。曹旭等在研究1-甲基-4-
苯基吡啶离子（MPP+）诱导PC12细胞氧化应激损伤中，Nrf2激动剂莱菔硫烷（Sulforaphane，SFP）对细胞损伤的保护作用，发现Nrf2活化剂SFP能抑制MPP+对PC12细胞的氧化应激损伤，其机制是通过PI3K/Akt通路实现的[36]。中医研究发现，一些中药成分也可以通过激活Nrf2发挥抗凋亡作用，甲嘎松汤[37]、黄芩素[38]、姜黄素[39]均证实可通过Keap1-Nrf2-ARE途径促进Nrf2核转位，降低肝细胞内活性氧的水平，从而减轻肝细胞氧化应激损伤，减少肝毒性。
对Nrf2的抑制剂人们研究的较少，对Nrf2/ARE起负向调节的物质均可以对Nrf2的活化起到抑制的作用。Keap1在负向调节Nrf2中有着重要的地位，其不但可以结合Nrf2，并且还能介导Nrf2泛素化降解。因此可以稳定Keap1结构或是抑制Keap1/Nrf2解离的物质有可能负向调节该途径。NF-κB是介导机体炎症反应和免疫调节的核因子，因其结构与Nrf2相似，可竞争性抑制Nrf2的活性[26]。1，4-二氨基-2，3-氰基-1，4-双[2-氨基苯基硫代]丁二烯[1，4-Diamino-2，3-dicyano-1，4-bis（o-aminophe-nylmercapto）butadiene，U0126]是ERK信号通路的一种特异性蛋白激酶阻滞剂，可通过ERK/Nrf2途径增加细胞的凋亡能[40，41]。N rf2可以预防肿瘤的生长，是因为Nrf2可以抵御致癌因素的作用。但同时有研究证明，在肿瘤细胞中，Nrf2是高表达的，一方面促进了肿瘤细胞的增长，同时也提高了肿瘤细胞的耐药性[42]。
肝癌是一种对放化疗均不敏感的癌症，因此肝癌的较为困难，生存率也相对较低，肝癌的抗药性是否也与Nrf2有关，现在还未可知。因此人们也在积极寻可抑制Nrf2活化的物质，希望在癌症中能有新的突破。
5小结与展望
Nrf2自从发现以来，抗氧化应激中的作用越来越被人类所了解，由于其表达的广泛性，在许多器官和组织中都发挥着重要的作用。氧化应激是引起人类多种疾病的因素，如衰老、动脉粥样硬化、先兆子痫、癌症、慢性肝炎等均有密切关系。这就使得如何减轻ROS损害成为现在多学科研究的热点。肝脏作为人体重要的器官，承担着解毒、合成、免疫等作用，所以，肝脏也最易受到外界刺激，出现慢性肝炎、肝坏死、肝癌等情况。多项研究证明，Nrf2可以减轻炎症、预防癌症的发生、减少细胞的凋亡，因此研究Nrf2可以积极指导临床，对肝脏疾病及其其他系统疾病的提供新思路。【参考文献】
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（收稿：2015-10-20）
（本文编辑：李磊）
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