活性氧代谢通路相关基因多态性对放射性肺炎的预测价值分析∗
∗㊀基金项目：四川省干部保健科研课题（２０１９⁃５１３ＨＧＢ２０１９０５６）；成都中医药大学附属医院基金资助项目（２０１７⁃Ｄ⁃ＹＹ⁃１６）
１㊀６１００００㊀成都中医药大学附属医院肿瘤科２㊀通讯作者，Ｅ⁃ｍａｉｌ：１２０１５１１９０＠ｑｑ．ｃｏｍ
６１００００㊀成都㊀成都中医药大学附属医院呼吸科
刘㊀磊，王㊀成，曾㊀珠，刘菊华，唐㊀瑞１，王武军２
㊀㊀ʌ摘㊀要ɔ㊀目的㊀探讨活性氧代谢通路相关基因亚甲基四氢叶酸还原酶（ＭＴＨＦＲ）ｒｓ１８０１１３１㊁ｒｓ１８０１１３３位点和超氧化
物歧化酶２（ＳＯＤ２）ｒｓ４８８０位点多态性与放射性肺炎的关系㊂方法㊀通过聚合酶链反应（ＰＣＲ）⁃荧光探针方法检测３１７例接受胸部放射的肺癌患者ＭＴＨＦＲ基因ｒｓ１８０１１３１㊁ｒｓ１８０１１３３位点和ＳＯＤ２基因ｒｓ４８８０位点单核苷酸多态性（ＳＮＰ）的基因型，采用Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归模型分析基因多态性与ȡ２级放射性肺炎的相关性㊂结果㊀３１７例患者均完成放疗计划㊂中位随访时间为１６ ７个月（３ ６ ４３ ０个月），其中６７例患者发生ȡ２级放射性肺炎㊂Ｌｏｇｉ
ｓｔｉｃ回归模型分析结果显示，ＭＴＨＦＲ基因ｒｓ１８０１１３１位点ＳＮＰ与放射性肺炎的发生密切相关（Ｐ＜０ ０５）㊂结论㊀ＭＴＨＦＲ基因ｒｓ１８０１１３１位点多态性与肺癌患者放射性肺炎的发生风险密切相关㊂
㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀肺癌；㊀亚甲基四氢叶酸还原酶；㊀放射性肺炎；㊀超氧化物歧化酶２；㊀活性氧代谢通路
中图分类号：Ｒ７３０ ５５；Ｒ７３４ ２㊀㊀文献标识码：Ａ㊀㊀文章编号：１００９⁃０４６０（２０２０）０３⁃０２４６⁃０５
Ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅｖａｌｕｅｏｆｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｏｆｇｅｎｅｓｒｅｌａｔｅｄｔｏａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｐａｔｈｗａｙｉｎｒａｄｉａｔｉｏｎｐｎｅｕｍｏｎｉｔｉｓ
㊀㊀ＬＩＵＬｅｉ，ＷＡＮＧＣｈｅｎｇ，ＺＥＮＧＺｈｕ，ＬＩＵＪｕｈｕａ，ＴＡＮＧＲｕｉ，ＷＡＮＧＷｕｊｕｎ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＤｉｓｅａ⁃ｓｅｓ，ＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＣｈｅｎｇｄｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｃｈｅｎｇｄｕ６１００００，Ｃｈｉｎａ
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＷＡＮＧＷｕｊｕｎ，Ｅ⁃ｍａｉｌ：１２０１５１１９０＠ｑｑ．ｃｏｍ
㊀㊀ʌＡｂｓｔｒａｃｔɔ㊀Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ㊀Ｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅｖａｌｕｅｏｆｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ（ＲＯＳ）ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｐａｔｈｗａｙ⁃ｒｅｌａｔｅｄ
ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅｒｅｄｕｃｔａｓｅ（ＭＴＨＦＲ）ｇｅｎｅａｎｄｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅｄｉｓｍｕｔａｓｅ２（ＳＯＤ２）ｇｅｎｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｏｎｒａｄｉａｔｉｏｎｐｎｅｕｍｏｎｉｔｉｓ（ＲＰ）．Ｍｅｔｈｏｄｓ㊀ＴｈｅｇｅｎｏｔｙｐｅｓｏｆＭＴＨＦＲｒｓ１８０１１３１，ｒｓ１８０１１３３ａｎｄＳＯＤ２ｒｓ４８８０ｓｉｎｇｌｅｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ（ＳＮＰ）ｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｃｈａｉｎｒｅａｃｔｉｏｎ（ＰＣＲ）ａｎｄｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅｐｒｏｂｅｉｎ３１７ｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｃｅｉｖｉｎｇｃｈｅｓｔｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｌｏｇｉｓｔｉｃｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｍｏｄｅｌｗａｓｕｓｅｄｔｏａｎａｌｙｚｅｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｇｅｎｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍａｎｄȡ２ｇｒａｄｅｒａｄｉａｔｉｏｎｐｎｅｕｍｏｎｉｔｉｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ㊀Ｔｈｒｅｅｈｕｎｄｒｅｄａｎｄｓｅｖｅｎｔｅｅｎｐａｔｉｅｎｔｓｃｏｍｐｌｅｔｅｄｔｈｅｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｐ
ｌａｎ．Ｔｈｅｍｅｄｉａｎｆｏｌｌｏｗ⁃ｕｐｔｉｍｅｗａｓ１６．７ｍｏｎｔｈｓ（３．６⁃４３．０ｍｏｎｔｈｓ），ｉｎ
ｗｈｉｃｈ６３ｐａｔｉｅｎｔｓｈａｄȡ２ｇｒａｄｅｒａｄｉａｔｉｏｎｐｎｅｕｍｏｎｉｔｉｓ．ＬｏｇｉｓｔｉｃｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎａｎａｌｙｓｉｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔＳＮＰａｔｒｓ１８０１１３１ｏｆＭＴＨＦＲｇｅｎｅｗａｓｃｌｏｓｅｌｙｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅｏｆｒａｄｉａｔｉｏｎｐｎｅｕｍｏｎｉａ（Ｐ＜０．０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ㊀ＴｈｅＭＴＨＦＲｒｓ１８０１１３１ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｉｎＲＯＳｍｅ⁃ｔａｂｏｌｉｓｍｐａｔｈｗａｙｗｏｕｌｄｂｅｃｌｏｓｅｌｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｒａｄｉａｔｉｏｎｐｎｅｕｍｏｎｉｔｉｓ．㊀㊀ʌＫｅｙＷｏｒｄｓɔ㊀Ｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ；㊀Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅｒｅｄｕｃｔａｓｅ（ＭＴＨＦＲ）；㊀Ｒａｄｉａｔｉｏｎｐｎｅｕｍｏｎｉｔｉｓ；㊀Ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅｄｉｓ⁃
ｍｕｔａｓｅ２；㊀ＲＯＳｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｐａｔｈｗａｙ
㊀㊀肺癌是我国发生率和死亡率最高的肿瘤，８０％
以上为非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）㊂肺癌起病隐匿，早期缺乏典型的临床表现，大多数患者确诊时已达中晚期，采取手术联合放化疗的综合方案［１⁃２］㊂
近年来，随着放疗技术的深入发展，尤其是三维适形放疗和调强放疗延长了肺癌患者的生存，但是放疗对肺部正常组织造成损伤仍然是影响患者预后和生活质量的主要因素［３］㊂联合化疗更是在某种
意义上增加了放射性肺损伤的发生几率［４］㊂因此，及早预测放射性肺损伤，并对肺癌患者进行风险分层和个体化具有重要的临床价值㊂放射性肺炎是肺损伤的早中期阶段，即放射线进入机体后，产生以活性氧（ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）为代表的自由基，直接或间接损伤肺组织靶细胞的生物学效应［５］㊂在循证医学模式下，所有的肺癌患者是按体的最佳数据给予放射［６］㊂但是不同患者对相同剂量放射线的敏感性和耐受性亦表现出明显的个体差异㊂鉴于活性氧代谢通路与放疗敏感性㊁放射性损伤存在密切关系，因此本研究以成都地区汉族人为研究对象，旨在从基因学角度探讨活性氧代谢通路相关基因包括亚甲基四氢叶酸还原酶（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｈｙｄｍｆｏｌａｔｅｒｅｄｕｃｔａｓｅ，ＭＴＨ⁃ＦＲ）和超氧化物歧化酶（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅｄｉｓｍｕｔａｓｅ２，ＳＯＤ２）基因单核苷酸多态性（ｓｉｎｇｌｅｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｏｌｙ⁃ｍｏｒｐｈｉｓｍｓ，ＳＮＰｓ）对放射性肺炎的预测价值，从而为丰富放射性肺损伤的基因预测模型提供实验室证据㊂
１㊀资料与方法
１．１㊀一般资料㊀前瞻性收集２０１５年７月 ２０１８年３月间在成都中医药大学附属医院呼吸科就
诊的ＮＳＣＬＣ患者３１７例，中位年龄为５３岁（１８ ８１岁），其中男性１８９例，女性１２８例㊂患者均经病理组织学确诊并自愿接受胸部放疗㊂收集患者疾病史㊁体格检查详细资料㊁临床症状及体征等㊂纳入标准：（１）汉族；（２）初诊为肺癌；（３）不可手术或拒绝手术并自愿接受胸部放疗；（４）预计生存时间＞６个月；（５）Ｋａｒｎｏｆｓｋｙ评分＞７０分；（６）既往未接受过任何抗肿瘤；（７）患者签署知情同意书㊂排除标准：（１）不符合上述纳入标准者；（２）既往有接触放射性物质者；（３）受试前６个月有胸部手术史者；（４）合并严重肺气肿㊁消化道炎症㊁肺心病㊁肺功能不全㊁心肌梗死㊁糖尿病等；（５）失访者㊂１．２㊀方案㊀患者均采用调强适形放疗（ＩＭＲＴ）㊂接受６⁃ＭＶＸ射线（ｖａｒｉａｎ６００Ｃ／Ｄ高能直线加速器，ＵＳＡ），并根据Ｐｉｎｎａｃｌｅ３８．０ｍ计划系统制定方案㊂参考前期影像学检查结果，划定肿瘤靶区体积（ＧＴＶ）㊁临床靶区体积（ＣＴＶ）和计划靶区体积（ＰＴＶ）㊂采用５野⁃９野共照射面技术，处方剂量ＰＴＶ为５５ ６５Ｇｙ／３０ ３５次／６ ７周，单次剂量为１．８ ２．１Ｇｙ㊂９５％ＰＴＶ体积接受ȡ其处方剂量㊂正常器官限量：脊髓最大剂量＜４５Ｇｙ；肺Ｖ２０＜３０％（同步化疗Ｖ２０＜２８％），Ｖ３０＜２０％，Ｖ５平均肺剂量＜１５Ｇｙ；食管Ｖ５０＜５０％；心脏Ｖ３０＜４０％㊂６５例患者仅接受放疗，２５２例接受放疗＋化疗，其中１１６例行同步放化疗，化疗方案为ＥＰ方案（顺铂＋依托泊苷）或ＰＣ方案（紫杉醇＋卡铂）㊂放疗期间行２周期化疗；１３６例患者行序贯化疗，化疗方案主要采取以铂类药物为基础的双药联合方案，包括长春瑞滨㊁紫杉醇㊁多西他赛等㊂１．３㊀主要仪器和试剂㊀Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ５４２７Ｒ台式高速冷冻离心机购自德国Ｅｐｐｅｎｄ
ｏｒｆ公司；ＣＦＸ⁃９６⁃Ｃ１０００ｒｅａｌ⁃ｔｉｍｅＰＣＲ㊁ｉＭａｋｅ多功能酶标仪㊁ＳＤＳ⁃ＰＡＧＥ电泳仪和电转膜仪购自美国Ｂｉｏ⁃Ｒａｄ公司；ＣＸ４１倒置光学显微镜购自日本ＯＬＹＭＰＵＳ公司；Ａｍｅｒｓｈａｍ电泳仪购自瑞典Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ公司；ＬＡＳ⁃４０００ｍｉｎ凝胶成像数码分析系统购自日本ＦｕｊｉＦｉｌｍ公司㊂全基因组ＤＮＡ提取试剂盒㊁ＭＴＨＦＲ基因和ＳＯＤ２基因检测试剂盒（ＰＣＲ⁃荧光探针法）购自美国Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ公司㊂
１．４㊀基因分型㊀（１）样本采集：采集所有受试者放疗前清晨空腹时的外周静脉血５ｍｌ，其中１ｍｌ置于含有依地酸二钠（ＥＤＴＡ⁃Ｎａ）抗凝剂的采血管中，用于检测生化指标；其余血液样本于－７０ħ低温保存，进行ＤＮＡ提取㊂（２）基因多态性检测：采用基因组ＤＮＡ小量抽提试剂盒提取ＤＮＡ，具体提取方法参照说明书进行㊂采用ＴａｑＭａｎ法检测ＭＴＨＦＲ基因和ＳＯＤ２功能性位点的基因型，配制５μｌ反应体系：０ ５μｌＤＮＡ模板＋２．５μｌＴａｑＭａｎＰＣＲｍａｓｔｅｒＭｉｘ＋０．２５μｌ引物＋０．１２５μｌ探针＋１．２５μｌｄｄＨ２Ｏ㊂反应条件：５０ħ２ｍｉｎ，９５ħ１０ｍｉｎ，９５ħ１０ｓ，６０ħ１ｍｉｎ，４０个循环㊂本研究检测３１７份ＤＮＡ样本，成功率为１００％，重复检测的一致性为１００％㊂ＭＴＨＦＲｒｓ１８０１１３１上游引物：５ ⁃ＣＴＣＣＣＴＡＣＴＴＧＴＡＡＡＣＴＴＧＴ⁃３ ，下游引物：５ ⁃ＡＴＡＧＧＧＴＴＣＡＴＴＣＣＣＡＴＡＣＧ⁃３ ；ＭＴＨＦＲｒｓ１８０１１３３上游引物：５ ⁃ＧＡＡＡＡＧＣＴＧＣＧＴＧＡＴＧＡＴＧ⁃３ ，下游引物：５ ⁃ＡＣＣＴＧＡＡＧＣＡＣＴＴＧＡＡＧＧＡＧ⁃３ ；ＳＯＤ２ｒｓ４８８０上游引
物：５ ⁃ＣＴＧＧＧＡＧＡＣＡＧＡＴＧＡＧＴＡＧＡＧＧ⁃３ ，下游引物：５ ⁃ＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＧＡＧＧＡＣＡ⁃３ ㊂ＭＴＨＦＲｒｓ１８０１１３１探针：ＡＡＧＡＡＣＧＡＡＧＡＣＴＴＣＡＡＡＧＡＣＡＣＴＴ［Ｇ／Ｔ］ＣＴＴＣＡＣＴＧＧＴＣＡＧＣＴＣＣＴＣＣＣＣＣＣＡ；ＭＴＨＦＲｒｓ１８０１１３３探针：ＧＡＡＡＡＧＣＴＧＣＧＴＧＡＴＧＡＴＧＡＡＡＴＣＧ［Ｇ／Ａ］ＣＴＣＣＣＧＣＡＧＡＣＡＣＣＴＴＣＴＣＣＴＴＣＡＡ；ＳＯＤ２ｒｓ４８８０探针：ＣＴＧＣＣＴＧＧＡＧＣＣＣＡＧＡＴＡＣＣＣＣＡＡＡ［Ａ／
Ｇ］ＣＣＧＧＡＧＣＣＡＧＣＴＧＣＣＴＧＣＴＧＧＴＧＣ㊂１．５㊀随访和毒副反应评价㊀结束后前３个月，每个月复查１次；３ １２个月，每３个月复查１次；１年后，每６个月复查１次㊂复查项目包括体检㊁血常规㊁肝功能㊁胸部ＣＴ检查等㊂根据ＲＴＯＧ标准评价放射性肺炎，分为１ ５级㊂
１．６㊀统计学分析㊀采用ＳＰＳＳ１７．０版软件进行处理㊂率的比较采用卡方检验，采用Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归模型分析放射性肺炎和ＳＮＰｓ的关系㊂以Ｐ＜０ ０５为差异具有统计学意义㊂
２㊀结㊀果
２．１㊀情况㊀３１７例患者均完成放疗计划㊂截止至２０１８年６月，中位随访时间为１６．７个月（３．６ ４３．０个月），其中６３例（１９．９％）患者放疗开始后３ １１个月发生２级以上放射性肺炎㊂
２．２㊀肺癌临床病理特征与放射性肺炎的关系㊀放射性肺炎组和非放射性肺炎组患者同步放化疗㊁放疗剂量㊁双肺平均放疗剂量㊁Ｖ２０之间差异具有统计学意义（Ｐ＜０ ０５）㊂两组其余临床资料基本一致，差异无统计学意义（Ｐ＞０ ０５）㊂见表１㊂
２．３㊀ＳＮＰ与放射性肺炎的关系㊀结合ＤＮＡ测序技术和基因芯片技术确定了３１７例患者ＭＴＨＦＲ基因ｒｓ１８０１１３１和ｒｓ１８０１１３３位点ＳＮＰｓ和ＳＯＤ２基因ｒｓ４８８０位点ＳＮＰ㊂ＭＴＨＦＲｒｓ１８０１１３１位点：ＴＴ型１９８例（６２．４６％），其中４２例（２１．２１％）放射性肺炎，ＧＧ＋ＧＴ型１１９例（３７．５４％），８例（６．７２％）放射性肺炎；ＭＴＨＦＲｒｓ１８０１１３３位点：ＡＡ型１２２例（３８．４９％），其中２１例（１７．２１％）放射性肺炎，ＧＧ＋ＧＡ型１９５例（６１．５１％），３０例（１５．３８％）放射性肺炎；ＳＯＤ２ｒｓ４８８０位点：ＡＡ型２３４例（７３．８２％），其中３９例（１６．６７％）放射性肺炎；ＧＧ＋ＡＧ型８３例（２６．１８％），１０例（１２．０５％）放射性肺炎㊂对３个突变位点的ＳＮＰｓ基因型分布频率进卡方检验，均符合Ｈａｒｄｙ⁃Ｗｅｉｎｂｅｒｇ遗传平衡（Ｐ＞０ ０５）㊂经Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归模型分析，ＭＴＨＦＲ基因的ｒｓ１８０１１３１位点与放射性肺炎密切相关（Ｐ＜０ ０５）㊂校正化疗㊁放疗剂量㊁双肺平均放疗剂量及Ｖ２０之后，ｒｓ１８０１１３１位点是放射性肺炎的独立影响因素（Ｐ＜０ ０５）㊂未见ＭＴＨＦＲ基因ｒｓ１８０１１３３位点以及ＳＯＤ２基因ｒｓ４８８０位点ＳＮＰｓ与放射性肺炎的关系（Ｐ＞０ ０５）㊂见表２㊂
表１㊀放射性肺炎与肺癌临床病理特征的关系
临床病理参数
肺炎组
（ｎ＝６３）非肺炎组
（ｎ＝２５４）Ｐ性别０．４８４㊀女２３１０５
㊀男４０１４９
吸烟０．１３４㊀无１２７２
㊀有５１１８２
Ｋａｒｎｏｆｓｋｙ评分０ ０５６㊀＜８０２６１３９
㊀ȡ８０３７１１５
临床分期０．５２４㊀Ⅰ Ⅱ２４１０８
㊀Ⅲ Ⅳ３９１４６
化疗０．１７２㊀是５４１９８
㊀否９５６
化疗类型０ ０１㊀同步３８７８
㊀序贯１６１２０
放疗剂量（Ｇｙ）０．００２㊀＜６０１８１２９
㊀ȡ６０４５１２５
双肺剂量（Ｇｙ）０．００１㊀＜１７．７２０１５１
㊀ȡ１７．７４３１０３
Ｖ２０（％）０．００１㊀＜１７．３２１１５４
㊀ȡ１７．３４２１００
３㊀讨㊀论
我国肺癌高发，大部分肺癌患者因出现久咳㊁咳血㊁胸痛等临床症状而就诊时已至中晚期，只能采取以放化疗为主的综合方案［７⁃８］㊂但是不同患者即使临床特征类似㊁放射剂量和放疗方案相同，其发生放射性肺损伤的风险也不甚相同［９］㊂近年来，随着三维适形放疗和调强放疗技术的发展，虽然肺癌患者局部控制率和生存率均获得一定程度的改善，因放化疗造成的肿瘤周围正常组织损伤风险已经大大降低，但是放射性肺炎仍然是影响患者预后和生活质量的危险因素之一㊂临床上制定放疗方案的原则是在确保正常组织辐射耐受的前提下，尽可能提高对肿瘤组织的辐射剂量［９］㊂但是目前，在循证医学模式下，所有的肺癌患者仍
表２㊀Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归模型分析基因多态性与放射性肺炎的关系
基因型ｎ
单因素分析多因素分析
ＨＲ９５％ＣＩＰＨＲ９５％ＣＩＰ
ＭＴＨＦＲ㊀ｒｓ１８０１１３１
㊀ＴＴ４２１．０００－１．０００－
㊀ＧＧ＋ＧＴ８０．２６３０．１１６ ０．７１５０．００４０．３６６０．１２８ ０．８６６０．０２５ＭＴＨＦＲｒｓ１８０１１３３
㊀ＡＡ２１１．０００－１．０００－
㊀ＧＧ＋ＧＡ３０１．２５２０．７４３ ２．３４４０．６２０１．３５１０．７１５ ２．６４００．５６５ＳＯＤ２ｒｓ４８８０
㊀ＡＡ３９１．０００－１．０００－
㊀ＧＧ＋ＡＧ１００．８７５０．４３１ １．８９７０．７５３１．０５７０．４１８ ２．３７２０．８５９
然是按体的最佳数据给予放射，因此探索放
射性肺损伤的影响因素和遗传易感因素，对于个体
化具有十分重要的临床价值㊂
近些年，随着分子生物学的发展，尤其是基因
组计划和后基因组计划研究工作的深入开展，为探
讨各种疾病发生发展的遗传学机制提供了新的思
路和方法㊂通过对相关基因多态性的研究，有可能
为我们从基因水平上认识放射性肺炎的发病机制
提供新的依据㊂目前，关于放射性损伤确切的作用
reactive oxygen species是什么意思
机制虽然尚未有定论，但是由靶原子本身的原子被
电离或激发产生直接生物学效应，或由电离辐射诱
导产生活性氧自由基从而引发一系列间接生物学
效应被普遍认为是放射性损伤的病理发生过程［１０］㊂临床上一般是采用低ＬＥＴ射线，因此活性氧诱发的
间接效应占主导地位㊂本研究旨在探讨影响活性
氧代谢的相关基因ＭＴＨＦＲ和ＳＯＤ２基因与放射性
肺炎的关系㊂结果显示ＭＴＨＦＲ基因ｒｓ１８０１１３１位
点的突变与放射性肺炎的发生密切相关㊂ｒｓ１８０１１３１位点位于ＭＴＨＦＲ基因外显子区域，其基因突变导致谷氨酸被丙氨酸替代，从而抑制了二氢叶酸还原酶的活性，进而阻断了二氢叶酸的代谢，导致有毒的代谢产物积累以及嘌呤㊁嘧啶无法正常合成，最终抑制ＤＮＡ的复制和修复［１１］㊂另外，国外学者通过动物实验也证实，放射线可降低体内ＭＴＨＦＲ酶活性，同时上调胸苷酸合成酶活性，从而提示叶酸代谢在细胞辐射敏感性方面具有重要作用［１２］㊂除此以外，ＳＯＤ２是定位于细胞线粒体内的含锰超氧化物歧化酶，也属于活性氧代谢酶系，ＳＯＤ２启动子上游９位点Ｔ／Ｃ突变导致丙氨酸替代缬氨酸，从而改变靶序列构想，促使细胞线粒体内的氧自由基被大量清除，抑制细胞氧化损伤［１３］㊂理论上ＳＯＤ２基因ＳＮＰｓ也是影响放射性损伤的重要因素，而且以往国内也有研究显示，ＳＯＤ２基因多态性与鼻咽癌的发生密切相关［１４］，但是本研究结果并未发现其ＳＮＰｓ与放射易感性有关㊂这可能由于基因的表达具有种族和地域性差别，因此若要进一步证实ＭＴＨＦＲ基因和ＳＯＤ２基因单核苷酸多态性与放射性肺炎的关系，则需要收集更大的样本量，对于患者的生活环境进行细致的分类以得到更为准确的结果㊂
另外，本研究还分析了其他放射性肺炎的预测指标，包括基于患者（年龄㊁性别㊁吸烟㊁Ｋａｒｎｏｆｓｋｙ评分等）㊁肿瘤（ＴＮＭ分期）以及（化疗㊁放射剂量学等）的相关危险因素㊂本研究并未得出年龄㊁性别㊁吸烟情况㊁Ｋａｒｎｏｆｓｋｙ评分以及ＴＮＭ分期与放射性肺炎发生的关系，这与
很多研究结果并不一致［１５⁃１６］㊂主要是由于大多数临床研究，纳入的样本量较少，造成统计结果存在偏差，也间接说明，患者及肿瘤因素对于放射性肺炎的预测效能较低㊂另外，化疗和增加放射剂量都可以在一定程度上增加放射性肺损伤的风险已经得到临床证实［１７］，本研究结果也与以往大多数研究基本一致㊂
综上所述，虽然患者一般临床病理特征和方案在放射性肺损伤预测方面存在一定的价值，但是遗传因素在放疗易感性方面的作用更是不容忽视㊂尤其是放射性肺炎是一个涉及多阶段㊁多因素㊁复杂的动态过程，需综合考虑索放射组学㊁生物组学及临床相关危险参数的影响，从而准确评估肺癌患者发生放射性肺损伤的风险等级，以实现个体化㊂ＭＴＨＦＲ基因ｒｓ１８０１１３１位点单核苷酸多态性是发生放射性肺炎的危险因素，ＴＴ基因型患者发生放射性肺炎的风险明显升高，因此可联合剂量
学筛选放射性肺炎的高危患者，适当调整放射剂量，并密切监测肺损伤情况㊂
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收稿日期：２０１９－０４－１５；㊀修回日期：２０１９－０８－２２

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