110J Clin Neuosug,Febgag2021,Vol.18,No.1 DOP10-3969/j.ion.1672-3770-2021.01.025-综述.铁死亡在神经系统肿瘤中的作用及其机制研究进展
赵甦，李巧玉，孙而艺
!摘要】铁死亡(fergptwo)是近年来新提出的细胞死亡方式，其不同于传统的细胞死亡方式，区别于细
胞凋亡、细胞坏死及自噬⑴。其分子层面的特性有脂质活性氧(ROS)的铁依赖性积累、线粒体形态改变和膜
通透性损伤［2］$在神经系统方面，研究发现其在帕金森病％PD)、阿尔兹海默病(AD)等神经变性疾病中起到
了重要作用⑶。随着对铁死亡研究的深入，发现铁死亡在缺血性及出血性脑卒中、神经系统肿瘤中也均起了
重要的作用⑷$目前关于这方面的中文综述相对较少，本文章对铁死亡在神经系统肿瘤中的作用及其机制
的相关研究进展进行综述。
reactive materials studies
!关键词】铁死亡；神经系统肿瘤；调节剂
!中图分类号】R739.41［文献标志码】A［文章编号】1672-7770(2021)01—110—4
Recent progress of ferroptosis in nervous system thmor ZHAO Su,LI Qiao-gu,SUN Er-yi.Department f Neurosurgerg,Peoplep Hospital AAmted to Jiangsp University,Zhenjiang212002,China
Co g epionding au hog!LIQiaogiu
Abstract:Ferroptosis is a newly proposed cell death mode in recent years,which is dOferent from the Wadidonai
cell death mode,apoptosis,cell necrosis and autophagy.Its molecular characteristics include ion-dependent
accumulation of lipiU reactive oxyyen species%ROS),mitochondrial morphological changes and damage to membrane
permeability-In the nervous system,studies have found that it plays an important ole in neuodegeneraVvo diseases
such as Parkinson's disease%PD)and Alzheime/s disease(AD).With the further study on ferroptosis,it has been
revealed that ferroptosis plays an important ole in ochemio and hemorrhagic stroke and nervous system tumors.At
present,the reviews on this aspect in China are relatively few.In this paper,the research progress in the mechanism
of ferroptosis in neoous system tumors will be reviewed.
Key wo+s：feroptosis；nervous system tumor；regulator
Stockwel l实验室在2001—2003年期间，成功地筛选出能够选择性杀死具有致癌性人成纤维瘤BJ细胞的小分子化合物“ecWtO”$经过进一步实验,StwkweW等在进行细胞凋亡检测时，始终没有发现其与细胞凋亡相关的证据，没有caspase激活以及caspase底物的裂解，也没有细胞核形态的变形等⑸$直到2008年Stockwell等才在实验室首次证实这种铁依赖形式的非细胞凋亡的死亡形式。在2012年Dixon和Stockwell等⑹首次提出了“ferroptosis-的术语概念。自此，铁死亡的概念逐渐被国内外学者知晓。与细胞凋亡、坏死以及自噬等方式不同，铁死亡有独特的死亡形式及生物学特性；其主要特征性的表现是细胞的脂质活性氧(oac/w oxyyen species,ROS)不断积累，最后导致线粒体变小，线粒体膜的双侧膜密度改变⑺。但其不导致细胞膜破坏、细胞核的改变以及染质的浓缩⑴。有研究⑸表明，铁死亡在神经统疾中起的用$现铁在神经统中的用及其机制的进展$
1铁死亡的调节剂
1.1抑铁调节剂抑铁调节剂主要是通过调节铁死亡相关
基金项目：江苏大学2018年度临床医制技发展軽(JLY20180050)作者单位：212002镇江，江苏大学附属人民医院神经外科
通信作者：李巧玉，E-mail：1i qiaoyu2901@163-com 通路的环节，从而起到抑制细胞铁死亡的发生。常见的抑制剂主要有铁螯合剂、lipoxstaVn-1以及ferrostatin-l等。ZiOa 等即发现lip-1和fer-1可能是通过减少细胞内毒性的脂质ROS积累，从而抑制细胞铁死亡的发生。在既往研究中发现,ferD是一种强效的铁死亡抑制剂，可以抑制肿瘤细胞的铁死亡，其比酚类抗氧化剂能更有效地抑制铁死亡)9*$ Doon等讪通过实验成功制成了合成的Fer-1，并证明了其可以特异性地抑制铁死亡，但不会抑制其他氧化性物质和细胞凋亡诱导的死亡方式。后续实验证明了FerD可以通过减少脂质ROS的积累而起到抑制铁死亡的效果［7］。另外,Feo 1也可以防止谷氨酸引起的细胞死亡，实验发现过量的谷氨酸会诱导大鼠海马切片培养模型发生铁死亡，但其可以被铁螯合剂CPX以及FerD抑制。铁螯合剂也可以抑制细胞的铁死亡［7］。临床上常用的铁螯合剂包括去铁胺、地拉罗司以及去铁酮。研究发现［10］，去铁胺之所以能够抑制铁死亡的发生，可能是通过铁螯合剂阻止铁离子将电子提供给氧形ROS，的机制不明$但不脂性的铁螯合
还是膜不透性的铁螯合剂(如去铁胺)都具有抑制铁死亡发生的功效。也有研究［11］发现维生素E等可以
抑制脂质的氧化过程，从而帮助细胞抑制铁死亡发生。
临床神经外科杂志2021年第18卷第1期111
1.2促铁调节剂铁死亡诱导剂主要包括有Erastin、索拉非尼％sorienib）、选择性致死化合物%ras-selective-letha compound3#RSL3）等。较早研究⑹发现，erastin是胱氨酸-谷氨酸反向转运体％cystine/ymtamateantipoOer,system Xc-）抑制剂，限制了谷胱甘肽％ylummionc,GSH）的合成，最后使得细胞内的脂质ROS增多，从而发生铁死亡。Lu等［12］发现,Peroxiredoxin-6（PRDX6）具有帮助细胞抵抗铁死亡的作用，敲减PRDX6可以增强Erastin诱导铁死亡的效果。RSL3则可以下调GPX4的表达，直接抑制GPX4的活性，从而促进铁死亡发生，但其作用会被铁螯合剂（如去铁胺、CPX）以及亲脂性抗氧化剂（维生素E、fer-等）抑制［11］$sorafenig在HT-1080'Huh以及ACHN等细胞系中，可能通过抑制xCT的活性来使得细胞内的脂质ROS积累增多，从而促进铁死亡发生，同样其作用也会被铁螯合剂去铁胺以及Fei抑制［11］$Ke等发现［13］在头颈癌细胞中，沉默CISD2基因可以使耐药的HNC细胞更易受柳氮磺毗b的影响，使得HNC 细胞发生铁死亡，其作用机制可能是通过抑制xCT的活性，内脂ROS累进而进铁$
夕卜，DPI7、DPE0、DPE2、DPE3、DPI17B9以及奥曲胺都可能是通过抑制GPX4活性来促进铁死亡的诱导剂［7］$
2铁死亡的相关机制
2.1铁离子途径铁是肿瘤细胞增殖和发展中必需的元素之一。铁死亡是铁依赖性的非凋亡性细胞死亡方式。众多研究表明，神经系统肿瘤（如胶质瘤、胶质母细胞瘤）中都有铁死亡的参与）14*$三价铁离子通过转铁蛋白、转铁蛋白受体、二价金属转运体1等一系列结合、转运，以及还原过程成为二价铁离子。而Fc"是铁死亡过程中参与反应的形态，铁超载后会使得大量铁离子参与Fenton反应，从而使得脂质ROS产生，加之细胞内的抗氧化能力不足，便会导致铁死亡发生［14］$ 2.22胱氨酸-氨酸向途2胱氨酸-氨酸向
转运体是铁死亡过程中重要的环节，其由SLC7A11和SLC3A2共同组成）15*$通过胱氨酸-谷氨酸反向转运体系统，能够将谷氨酸转到细胞外，将胞外的胱氨酸转移至细胞内；胱氨酸还原成半胱氨酸，参与GSH的合成，随着GSH合成增加，使得毒性脂质ROS不能蓄积，保护细胞抵抗铁死亡。当细胞外的谷氨酸增多，或是特异性的抑制剂使得胱氨酸-谷氨酸反向转运体系统受到抑制，胱氨酸和谷氨酸的转运不能进行时，便会使细胞内GSH的合成减少。GSH作为细胞内的抗氧化剂，其减少会使得大量的脂质ROS蓄积，进而促进铁死亡的发生，引起细胞死亡［15］$
2.3GPX4途径GPX4是GPcs家族的一员。在铁死亡的过程中，作为抗氧化酶的GPX4可以通过降低细胞内的脂质ROS的蓄积，从而抑制细胞铁死亡）16*$研究发现，在人神经系统中膜多不饱和脂肪酸％poly
unsaturated fry acids, PUFAs）含量相对较多，而PUFA作为产生过氧化物的底物一，在GPX4的活性受到制的时，量的脂性ROS产生；故相比身体其他部位，抑制神经系统组织的GPX4活性将会更加容易发生铁死亡）17*$目前的研究认为，铁诱导剂Erastin和RSL3均会抑制GPX4的活性，前者可能 通过增加GPX4的底物GSH耗尽，从而促进铁死亡发生；后者则能直接抑制GPX4的活性。因此，使得GPX4失活或产生减少均能促进肿瘤细胞死亡，其也是促进肿瘤细胞铁死亡发生的重要条件［7'16］$
2.4NO2NO2是转录因子的一种，正常情况下在神经系统各区域的表达均较低$在神经系统肿瘤中，恶性程度越高的肿瘤患者的NO2表达水平就越高，同时也预示着其预后生存情况越差$Roh等［18］研究发现，在耐顺钳的头颈癌细胞中，通过抑制肿瘤细胞中NO2的表达，可以增加青蒿琥酯促使肿瘤细胞发生铁死亡的敏感性，提高了青蒿琥酯对耐药 肿瘤细胞的效果。脓毒症相关脑病（sepsis associated encephadpathy,SAE）是脓毒症的严重并发症，使脑组织发生广泛的功能障碍。姚鹏等［19］通过建立SAE的大鼠模型评估大鼠认知功能，检测铁含量以及相关蛋白表达，观察细胞形态。实验发现,SAE模型中大鼠海马神经元的受损可能与铁死亡有关，而抑制海马神经元细胞的铁死亡可以有效改善SAE大鼠模型的认知功能；抑制铁死亡过程可能与NO2/ GPX4信号通路的激活，使铁死亡受到抑制有关$
2.5其他相关机制p53基因作为抑癌分子一直以来都受到广泛的关注,p53可以介导细胞发生细胞凋亡，阻滞其细胞周期，从而起到了抗肿瘤的作用。然而最近的研究［20］发现, p53不仅仅通过这两方面起到抗癌作用，还能通过调节细胞代谢起到抗肿瘤的作用。众多研究提示,p53这种通过细胞代谢应激而起到的
抗癌作用可能与细胞铁死亡密切相关妙21* $可能是P53下调胱氨酸-谷氨酸反向转运体系统中xCT的活性，使得胱氨酸不能进入胞内，抑制了GSH的合成，导致细胞内的脂质ROS产生不断增多，最终引起细胞铁死亡）21*$
3铁死亡与神经系统肿瘤
研究发现，在神经系统疾病中，铁死亡扮演着极其重要的角。近期的研究也使得铁死亡在神经系统肿瘤中的重要性逐渐地被揭晓。关于铁死亡在神经系统肿瘤中的作用机制已经取得一定的研究进展。通过对铁死亡的研究发现，部分的转录因子在神经系统肿瘤的增殖、迁移以及恶变中都 起用，其用机制与铁$ATF4, 其表达升高会促进原发性脑肿瘤的恶性程度，且会增加肿瘤血管生成风险。Chen等［22］研究发现，当ATF4的表达增高时，激活的ATF4会使得xCT表达上调。而通过抑制xCT的活性，可以促进肿瘤细胞铁死亡的发生；从而缓解ATF4表达 增高所引起的正常神经细胞的死亡$在神经胶质瘤细胞中，ATF4的表达水平增高会增加肿瘤血管的生成，可能是ATF4通过xCT活性依赖性方式增加了肿瘤血管的生成和血管结构的塑造；且研究表明通过下调ATF4的表达可以抑制xCT 的活性，进而增强神经肿瘤细胞对铁死亡的敏感性，使得肿瘤和其脉管系统的增殖与生成得到控制。故ATF4可能是抑制肿瘤细胞增殖、肿瘤血管生长的有效靶点。同样作为转录因子家族的NO2在神经系统肿瘤中表达与肿瘤的恶性程度往往呈正相关，也影响着患者的预后生存情况。Fan 等［23］通过研究NO2和Keapl的表达对神经胶质母细胞瘤中铁死亡敏感性的影响发现，'—的过表达和Keapl的敲除可
112J Clin Neuosug,Febgag2021,Voi.18,No.1
以促进肿瘤细胞的增殖和迁移；其机制可能是通过上调xCT 的活性，改变了肿瘤的微环境，使肿瘤细胞铁死亡受到抑制而实现的。而下调胶质瘤细胞中NOO的表达可以促进肿瘤细胞铁死亡，其机制可能是通过抑制了xCT的活性，减少了谷氨酸的分泌，使细胞内脂质ROS产生增多，促进了铁死亡发生。同时下调NOO的表达，可以使得胶质瘤细胞对铁死亡的诱导剂（如eostin、RSL3）的敏感性增加。
恶性神经系统肿瘤的方法往往是采用手术，并辅以相应的化疗及放疗；敏感性高的化疗药物可以有效地改善患者的预后生存情况。替莫瞠胺％Temozolomide,TMZ）作为高级别胶质瘤的有效药物，可以延缓患者的生存期；但是效果却并不理想$Sehm等［24］研究发现，当TMZ联合铁死亡诱导剂时可以增强效果。抑制xCT活性，干扰了肿瘤细胞的微环境可能是TMZ与铁死亡诱导剂联合使用增加疗效的原因。实验发现，当TMZ与eoao联合使用时，可以增加其抗癌作用的效果；但联合sorafenib则不能达到较好的效果。上调xCT表达后会使得肿瘤细胞对TMZ联合eosin 的效果更加敏感。总之,TMZ与铁死亡诱导剂联合使用，可以提高对胶质瘤细胞的效果。布洛芬作为一种非 箔体类抗炎药，已被证实在许多癌症中与肿瘤发生相关，但其对神经胶质瘤细胞的作用机制及效果尚不明确$Gao等研究声*发现，布洛芬可以下调胶质母细胞瘤中GPX4和xCT 的表达，且GPX4和xCT的表达降低与NOO表达下调相关，NOO可以调节胶质母细胞瘤中GPX4和xCT的表达；表明布洛芬可能通过下调Nrf的表达，抑制了GPX4和xCT的活性，使得肿瘤细胞中的脂质ROS产生增多，进而促进胶质母细胞瘤的铁死
亡发生；这使布洛芬有可能成为神经胶质瘤的潜在药物$Wang等研究［26］发现，土槿皮乙酸%PseudoUrio acid B,PAB）可以抑制神经胶质瘤的活力；其机制可能是PAB上调运铁蛋白受体，改变了细胞内的铁含量，铁活化的N-4增加，导致H2O2和脂质过氧化物的过量产生。此外,PAB也可能通过p53下调xCT的活性，使细胞内 GSH产生减少、脂质ROS积累过多，促进了肿瘤细胞铁死亡的发生$PAB可以促进神经胶质瘤细胞的铁死亡发生，使其可能成为神经胶质瘤细胞的潜在药物$但目前p53在神经系统肿瘤铁死亡过程中的作用研究尚少，且p53基因容易发生突变，突变后的基因是否能够保留调节细胞铁死亡的能力可$
4总结与展望
铁死亡是近年来新提出的细胞死亡方式，其不同于传统的细胞死亡方式，有自己的独特性。目前的研究报道已经证明铁死亡在神经系统疾病中同样起到了重要的作用，不仅仅是在PD及AD中，其在神经系统肿瘤和脑卒中的作用均有极其重要的研究价值$但目前对其作用机制的研究尚不足，在脑肿瘤方面，如何能够将铁死亡应用在中是值得探究的$但对于铁在神经统中的用及其机制，如在神经系统中，铁死亡与其他凋亡方式之间有着何种联系？如何将铁死亡应用到耐药肿瘤的药物中？铁死亡涉及的基因表达和调控，以及在脑肿瘤中的作用机制相关研究还不够深入$深入对铁死亡的作用及其机制的研究不仅是对脑肿瘤，也对其他神经系统疾病的有重大意义$
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