•综述•G6P D与肿瘤
王钟1李智宇1李晨媛1孙思2孙圣荣1
1武汉大学人民医院乳腺甲状腺外科430060; 2武汉大学人民医院检验科430060
王钟和李智宇对本文有同等贡献
通信作者：孙圣荣，Email:sun137@ sina
【摘要】葡萄糖>6-磷酸脱氢酶（G6PD)是磷酸戊糖途径的关键酶，参与体内多种代谢过程及氧化
还原平衡。近年来研究发现，G6PD在多种肿瘤组织中活性升高，其可调控肿瘤细胞的增殖和凋亡、血管
生成、远处转移及放化疗抵抗等，在肿瘤发生发展中起着重要作用，G6PD有望成为新兴的肿瘤
靶点。
【关键词】肿瘤；磷酸葡糖脱氢酶；肿瘤形成过程；生物标志物
基金项目：国家自然科学基金（81471781、81903166)
D O I： 10.3760/cma.j371439-20200401-00109
G6PD and tumors
Wang Zhong' , Li Zhiyu1 , Li Chenyuan, Sun Si2, Sun Shengrong1
'Department o f Breast and Thyroid Surgery, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China；
2Department o f Clinical Laboratory, Renmin Hospital o f Wuhan University, Wuhan 430060, China
Wang Zhong and Li Zhiyu are contributed equally to the article
Corresponding author：Sun Shengrong, Email：***************
【A bstract】Glucose~6-phosphate dehydrogenase ( G6PD) is the1key enzyme of the pentose phosphate
pathway, participating in several metabolic processes and redox balance. Recently, studies show that kinds of
tumor tissues have a high level of G6PD, which regulates cell proliferation and apoptosis, angiogenesis,
metastasis and chemoradiotherapy resistance and plays a crucial role in tumor progression. Furthermore, G6PD
may provide a promising therapeutic target for tumor.
【Keywords】Neoplasms; Phosphogluconate dehydrogenase; Neoplastic processes; Biomarkers
Fund program：National Natural Science Foundation of China (81471781 , 81903166)
DOI：10. 3760/cma. j. cn371439-20200401-00109
葡萄糖~6-磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD)是磷酸戊糖途径（pentose phosphate pathway，PPP)的首个限速酶，临床中G6PD 缺乏症是常见的遗传性溶血性疾病，世界范围内累及 超4亿人[1~。近年来，G6PI)在肿瘤中的作用引起 了国内外的广泛关注，研究发现G6PD在多种肿瘤组 织中过度表达，在肿瘤的发生发展中具有重要作用i3_5]。现就G6PD在肿瘤中的研究进展作一综述。1G6P D结构特点
G6PD基因位于X染体长臂（Xq28. 1)，全长 20 114 bP，包含13个外显子及12个内含子,5'端启 动子区富含鸟嘌呤和胞嘧啶,3'端带有不典型多聚A 尾，是一个典型的管家基因G6P D的单体由 515个氨基酸残基构成，活性形式为多肽亚基构成的 二聚体或四聚体，每个亚基由两个结构域组成，即N-末端的底物结构域和a + (3结构域，由a螺旋连接 将其连接。G6PD酶活性的改变可参与多种病理进 程，例如改变细胞内氧化还原稳态影响细胞生长及信 号转导、诱导代谢应激与炎症等[7]。
2 G6P D与肿瘤的关系
近年研究表明，〇6PD与肿瘤进展密切相关，并 参与肿瘤细胞的增殖与凋亡、血管生成、远处转移及 放化疗抵抗等多个过程。
2.1 增殖与凋亡
细胞内用于增殖活动的核苷酸储存有限，有效的 PPP对细胞增殖至关重要。研究发现，乳腺癌、肺癌、肾癌等多种肿瘤中G6PD过度表达并促进PPP的激 活及核苷酸的合成，继而利于肿瘤的快速增殖及生 长+5]。此外，抑癌基因P53可以通过阻断二聚体的 形成而天然抑制G6PD活性，在P53突变的小细胞肺
癌和结直肠癌等多种肿瘤组织中葡萄糖更趋向于合 成5-磷酸核糖，从而促进细胞增殖，进一步证实了 G6PD在调控肿瘤细胞增殖中的重要地位[8]。
还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotina­mide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)是谷脫 甘肽还原酶和硫氧还蛋白还原酶的限制性底物，这两 种酶分别催化氧化型谷胱甘肽和氧化型硫氧还蛋白 生成谷胱甘肽和硫氧还蛋白。G6ra>催化产生的 NADPH可以抵抗细胞的氧化应激损伤，减少细胞凋 亡。Chen等[9]发现，敲低G6PD的膀胱癌细胞PPP 受限，致使NADPH产生减少，活性氧水平升髙，最终 导致细胞内氧化还原平衡被破坏，抑制肿瘤细胞增 殖，促进肿瘤细胞凋亡。子宫颈癌、甲状腺癌、肝癌等 多种肿瘤G6PD表达下调时，活性氧积累，肿瘤细胞 凋亡增强，而C6PD高表达则介导了凋亡抵抗[1W2]。
2.2 血管生成
血管生成是从原有血管生成新血管的生理过程，涉及到血管内皮细胞的增殖和迁移，而肿瘤血管生成 是一个涉及多种细胞分子机制的复杂过程。研究发 现，敲低G6PD可减少人表皮样癌和宫颈鳞状细胞癌 血管生成相关基因的表达，过表达G6PD可形成促血 管生成表型，而胸苷磷酸化酶介导的胸腺嘧啶分解代 谢可通过G6TO介导的PPP增加细胞内NADPH水 平，并促进活性氧生成，从而激活下游信号促进血管 生成，表明G6PD具有促血管生成作用n3]。同时，G6PD可调节内皮细胞一氧化氮水平，其机制为：活 化的G6PD可以促使NADPH的产生，而NADPH为 内皮一氧化氮合酶催化过程的限速因子；同时,G6PD 还可通过增加血管内皮生长因子受体的磷酸化来促 进内皮细胞一氧化氮的合成:14、此外，G6PD的高表 达增加了葡萄糖消耗，乳酸产生增多，而实验证实，在 乳腺癌和结肠癌等多种小鼠异种移植模型中，肿
瘤细 胞可通过单羧酸转运体释放的乳酸刺激白细胞介 素-8依赖的血管生成和肿瘤生长U5]。
reactive materials studies2.3远处转移
肿瘤细胞上皮间质转化参与肿瘤转移的起始阶 段[16]。研究发现，肝癌细胞中G6PD活性增高，可激 活信号转导及转录激活蛋白-3通路介导上皮间质转 化发生，从而促进肿瘤远处转移[17]。同时，能量代谢 的重编程也与肿瘤转移密切相关，在转移过程中，糖 酵解和PPP的代谢重塑促进血管生成，增强肿瘤细 胞的恶性程度[18]。细胞脱离细胞外基质后发生凋 亡，称为失巢凋亡[19]。肿瘤细胞在转移过程中需要 适应循环中的细胞外基质缺失，这一现象被称为锚定 独立生长。在人乳腺癌细胞中发现了锚定独立生长现象，脱落的乳腺肿瘤细胞与黏附的乳腺肿瘤细胞相 比，糖酵解减少，脂肪酸氧化酶及G6PD表达上调，而 在脱离的肿瘤细胞中能量的主要来源是脂肪酸氧化, 而不是糖酵解[2°]。这些研究表明，分离的肿瘤细胞 更趋向于进行PPP从而降低细胞内活性氧水平、维 持氧化还原平衡，同时脂肪酸氧化增强以供应细胞的 能量需求，从而促进肿瘤细胞的恶性表型，最终发生 远处转移。
2.4 放化疗抵抗
尽管活性氧增加有助于肿瘤的发生，但肿瘤细胞 也需抑制活性氧的水平，以避免活性氧的积累损伤细 胞中DNA、脂质和蛋白质等重要大分子，故性增 加活性氧可能对肿瘤细胞产生选择性杀伤[21]。部分 化疗药物依赖性诱导氧化应激产生，致使肿瘤细胞发 生凋亡，而G6PD活性升高可促进NADPH、谷
胱甘肽 等还原产物富集，抵抗氧化应激诱导的细胞凋亡，从 而降低肿瘤对化疗药物的敏感性221。有研究报道在 非小细胞肺癌细胞中上调G6PD表达介导了铂类化 疗药物抵抗，人结肠癌细胞中G6PD活性升高可致化 疗药物敏感性降低[23~ ，表明G6PD在肿瘤耐药中发 挥重要作用。当干扰G6PD表达后，细胞内活性氧产 生增加，进而阻断DNA损伤修复反应，增强头颈部鱗 状细胞癌和胶质瘤的辐射损伤，改善放疗结果:25]。外源性G6PD抑制剂导致活性氧水平升高和抗氧化 系统受抑制，进而对以PPP进行高葡萄糖消耗为主 的细胞产生选择性放化疗增敏效应，揭示G6PD活性 在调节化疗和放疗诱导的细胞死亡中起着关键作用126_271。因此，G6P D可能成为抗肿瘤的新靶点。
3 G6P D与抗肿瘤
G6PD的抑制途径包括生物化学抑制剂的使用、非编码RNA的调节等。常见的生物化学抑制剂包括 6-氨基烟酰胺、脱氢表雄酮、白藜芦醇糖苷等。6-氨 基烟酿胺是一种竞争性抑制剂，但在肺癌等多种 肿瘤时具有神经毒性[25]。脱氢表雄酮是一种有效的 非竞争性G6PD抑制剂，被广泛用于抑制肿瘤细胞的 PPP128#。然而，在月中瘤动物模型中，需要口服高剂 量(200〜400 m g/kg)脱氢表雄酮以达到效果，但在一项为期4周的双盲和药效对照临床试验中，每日口服1 600 mg脱氢表雄酮即可使患者血浆睾酮 水平和双氢睾酮水平分别提高9倍和20倍，大量转 化的活性雄激素极大地限制了其在抗肿瘤领域的临 床应用[3°]。白藜芦醇糖苷可通过增加内质网应激抑 制G6PD活性，刺激活性氧生成，引起细胞凋亡，抑制 肿瘤侵袭，研究报道白藜芦醇糖苷可限制口腔癌小鼠
模型的肿瘤生长和转移扩散[3U。此外，一项n期临 床试验表明，白藜芦醇糖苷在人体内具有良好的耐受 性[32]。非编码RNA可通过直接靶向G6PD的mRNA 或靶向mRNA的3'非翻译区发挥作用。尽管基于 RNA的临床前研究取得了部分进展，但临床试验少，靶向RNA面临的挑战包括脱靶效应、靶基因多 态性和定向输送等[33]。其他途径包括端粒酶的调控 和蛋白间的相互作用等来调控G6PD的活性，从而达 到有效的抑制效果[32‘M]。
4结语
C6PD影响细胞内氧化还原平衡及多种代谢过 程，在多种肿瘤中活性升高，参与了肿瘤细胞的增殖 与凋亡、血管生成、远处转移及放化疗抵抗等多个过 程。G6PD在肿瘤方面具有巨大的前景，目前关 于G6PD及其抑制剂在肿瘤中的作用机制还有待进 一步研究。随着对G6PD研究的不断深入，将更好地 揭示G6P D参与肿瘤调控的具体分子机制，并为 G6PD成为肿瘤的新靶点奠定理论基础。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
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(收稿日期:20204)44)1 修回日期:2020*04-30)
(本文编辑：颜建华）
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