对2型糖尿病患者胰岛β细胞功能
影响的研究进展
孔梦丹，薛君力
长江大学附属荆州医院内分泌科，湖北荆州434020
[摘要]2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）是临床上常见的慢性代谢性疾病，以慢性高血糖为特点，其中，胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍是2型糖尿病最基本的病理生理特征。（pulmonary tuberculo‐sis, PTB）是由结核分枝杆菌引起的一种慢性传染性疾病，会对糖尿病患者胰岛β细胞功能产生不利影响，导致疾病进展或恶化。目前对2型糖尿病患者胰岛β细胞功能影响的研究仍较少。本文通过高血糖、慢性炎症、应激反应和免疫反应4个方面，阐述对2型糖尿病患者胰岛β细胞功能影响的相关机制，旨在为及时有效控制血糖、早期保护胰岛β细胞功能、延缓进展提供理论依据和参考。
[关键词] ；2型糖尿病；胰岛β细胞；影响机制
[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4062（2023）06（a）-0194-05 Research Progress on the Effect of Tuberculosis on Pancreatic Islet β-cell Function in Type 2 Diabetic Patients
KONG Mengdan, XUE Junli
Department of Endocrinology, Jingzhou Hospital of Yangtze University, Jingzhou, Hubei Province, 434020 China [Abstract] Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a clinically common chronic metabolic disease characterized by chronic hyperglycemia, in which insulin resistance and islet β-cell dysfunction are the most fundamental pathophysi‐ological features of type 2 diabetes mellitus. Pulmonary tuberculosis (PTB), a chronic infectious disease caused by My‐cobacterium tuberculosis, adversely affects islet β-cell function in diabetic patients, leading to disease progression or worsening. There are still relatively few studies on the effects of tuberculosis on islet β-cell function in type 2 diabetic patients. In this paper, we describe the mechanisms related to the effects of tuberculosis on pancreatic islet β-cell function in type 2 diabetic patients through four aspects: hyperglycemia, chronic inflammation, stress response and im‐mune response, aiming to provide theoretical basis and reference for timely and effective glycemic control, early pro‐tection of pancreatic islet β-cell function and delaying the progression of tuberculosis.
[Key words] Tuberculosis; Type 2 diabetes mellitus; Pancreatic islet β-cells; Mechanism of influence
2型糖尿病和是两种世界范围内的常见慢性病和多发病，素有“妹病”之称。2型糖尿病是以血糖
升高为主的慢性代谢性疾病，其具体发病机制尚不清楚，导致效果及远期并发症的预防仍不理想。其中，胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍是其基本特征。但随着研究的深入，人们逐渐意识到β细胞功能障碍在2型糖尿病发病过程中的核心作用[1]。包括感染、应激、免疫损伤等多种因素均会影响β细胞功能，导致疾病进展以及出现各种并
发症。是由结核分枝杆菌（mycobacterium tu‐berculosis, Mtb）引起的严重威胁人类健康的慢性传染病。二者常合并存在，相互影响。会加重
糖尿病病情，糖尿病又是的高危因素。目前
越来越多的研究证明表明，对2型糖尿病的
DOI：10.16658/jki.1672-4062.2023.11.194
[作者简介]孔梦丹（1997-），女，硕士，医师，研究方向为内分泌与代谢性疾病。
[通信作者]薛君力（1978-），男，博士，主任医师，研究方向为内分泌与代谢性疾病，E-mail：*******************。
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发生发展有着多重影响。为进一步了解在高血糖、慢性炎症、应激反应和免疫反应等方面对2型糖尿病患者胰岛β细胞功能的影响，本文结合最新的研究和专家共识进行了阐述。
1 糖尿病、的流行病学
糖尿病（diabetes mellitus, DM）是一种以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。根据国际糖尿病联盟（international diabetes federation, IDF）数据显示：全球糖尿病患者人数已从2019年的4.63亿增加到2021年的5.37亿，增幅达到了16%。据IDF预测，2045年全球糖尿病患者的人数将增加到7.83亿，其
中2型糖尿病患者约占90%以上[2]。
是由结核分枝杆菌引起的一种世界范围内流行的慢性传染性疾病。据世界卫生组织（World Health Organization, WHO）数据显示，2020年全球报告的患者较2019年出现了大幅的下降，约18%，其中，患者中约90%都是成年人[3]。
2 2型糖尿病和的关系
和2型糖尿病都是临床上的常见病和慢性病，二者相互影响，互为危险因素。全球报告的
患者中，约15%的患者合并糖尿病，其中来自印度和中国的患者人数约占40%[4]。有研究表明，糖尿病患者罹患的风险为非糖尿病患者的3倍，糖尿病既会促进的发展，加重病情，导致疾病进一步恶化，还会使的临床表现隐匿且复杂多样[5-6]。也是糖尿病的危险因素，可导致血糖水平波动或恶化，影响胰岛β细胞功能，出现胰岛素抵抗，对糖尿病的带来困难[7]。本文阐述了对2型糖尿病患者胰岛β细胞功能影响的相关机制，旨在为及时有效控制血糖、早期保护胰岛β细胞功能、延缓进展提供理论依据和参考。
3 对2型糖尿病患者胰岛β细胞功能影响的可能机制
与2型糖尿病两者之间的关联机制复杂而又紧密联系，包括高血糖、慢性炎症、应激反应、免疫反应等。
3.1 高血糖
高血糖与和2型糖尿病的关系十分密切。对2型糖尿病患者最主要的影响因素之一是会诱发应激性高血糖，高血糖会导致内皮细胞和巨噬细胞的线粒体功能障碍和胞质烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（nicotinamide adenine di‐nucleotide phosphate oxidase, NOX）的异常激活[8]，通过促炎细胞因子和调节激素之间的相互作用导致反应性氧化物质即活性氧（reactive oxygen species, ROS）的大量产生，促炎细胞因子的表达增加，进一步导致肝脏中葡萄糖的过量产生[9]。当肝脏中葡萄糖大量蓄积超
过肝脏自身的新成代谢时，大量的葡萄糖会释放入血，进而产生葡萄糖毒性。
高血糖既可以通过影响胰岛素的基因表达而导致胰岛素分泌功能障碍，也可以通过抑制葡萄糖转运因子和糖原合成酶的活性，促使糖原合成障碍，进而导致胰岛素抵抗的出现。有研究表明，高血糖也可以直接刺激细胞因子、趋化因子和粘附分子的上调，通过调节核因子（nuclear factor, NF）-κB 信号通路，诱导胰岛素抵抗[10]。
高血糖还可能通过诱导细胞凋亡而导致胰岛β细胞的数量减少[9]。有研究表明，胰岛β细胞的细胞表面表达的是葡萄糖转运蛋白2（glucose trans‐porter 2, GLUT2），它不受胰岛素调控，可以快速调节细胞内外的葡萄糖水平。因此，当血液中的葡萄糖水平持续升高时，GLUT2可以快速地向细胞内转运葡萄糖，导致葡萄糖大量蓄积，从而引起葡萄糖毒性，导致胰岛β细胞失去功能甚至发生凋亡[11-12]。当胰岛β细胞的数量减少或质量下降时可出现胰岛素分泌降低，进而诱发糖尿病。
3.2 慢性炎症
炎症反应是2型糖尿病与之间的一座桥梁。是由结核分枝杆菌感染引起的慢性炎症性疾病。当机体感染结核分枝杆菌后，结核分枝杆菌会扩散到脂肪组织、免疫细胞等，激活巨噬细胞等产生相应的细胞因子，导致细胞因子[如白细胞介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）、白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）、干扰素-γ（interferon-γ, IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）等]水
平发生变化，促进炎症反应的发生[13]。患者干酪样肉芽肿中积累的脂质主要是未酯化的胆固醇、胆固醇酯和三酰甘油，这表明结核分枝杆菌感染会导致宿主体内脂质积累，而过量的游离脂肪酸与高浓度的葡萄糖结合进一步刺激了IL-1β的表达和人胰岛趋化因子的释放，这可能会引起更多的巨噬细胞到胰岛细胞[14]。此外，IL-1β
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还会诱导自身表达[15]，导致恶性循环，最终延长炎症时间。
此外，大量动物研究报道，2型糖尿病患者胰岛
中巨噬细胞浸润增加，胰岛中细胞因子和趋化因子
升高，证明了IL-1系统激活在合并2型糖尿
病的发病过程中具有重要意义[15-17]。Eguchi K等[16]研究表明，用IL-1受体拮抗剂（IL-1 receptor antago‐nist, IL-1Ra），可防止CD68+、MHCⅡ+和CD53+免疫细胞渗入GK大鼠胰岛，改善了血糖控制和胰
岛素分泌，这表明在胰岛免疫细胞浸润和β细胞功
能障碍中IL-1通路的激活。在大多数动物研究中，IL-1阻断不仅改善了胰岛功能和质量，而且还增加了外周胰岛素敏感性[17-18]。TNF-α抑制剂主要针对胰岛素应答组织，也提高了胰岛素敏感性[19]。胰岛素敏感性增加，降低了胰岛素的需求量，从而降低了β细胞的负荷，进而恢复其分泌功能。
在长期慢性炎症刺激性下，免疫细胞在微环境
中会释放大量促炎细胞因子、趋化因子和生长因子
等，造成ROS大量累积，导致 DNA损伤、突变；过量
的ROS又可以通过激活NF-κB和转录激活因子3
reactive materials studies的转录活性，促进促炎细胞因子和趋化因子的产
生[20]，形成恶性循环，导致氧化应激和细胞损伤。而促炎细胞因子主要依赖于丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）和NF-κB 信号通路的持续激活来促进胰岛β细胞的凋亡[21]。
3.3 应激反应
应激反应在2型糖尿病与的发病过程中
起着重要作用。当结核分枝杆菌侵入机体时，它首
先被巨噬细胞识别，巨噬细胞通过产生ROS杀死结
核分枝杆菌。在生理条件下，ROS和抗氧化剂之间
处于动态平衡状态，但在某些情况下，如合并糖尿
病时，这种平衡会受到破坏，结核分枝杆菌可通过
效应蛋白干扰多个细胞器的正常工作，并导致线粒
体膜电位的丧失以及内质网应激等[22-23]，同时通过与机体免疫系统的持续相互作用，结核分枝杆菌通过触发巨噬细胞产生的ROS逐渐增多，最终导致过度氧化和脂质过氧化，引发一系列应激反应[24]。
当体内ROS产生过多超过正常生理所需时，过
量的ROS可导致氧化应激，氧化应激可通过激活MAPK信号通路和C-Jun氨基末端激酶（C-Jun N-terminal kinase, JNK）信号通路，促进胰岛素信号通路受损和细胞凋亡[25-26]，导致胰岛β细胞的数量
减少。在长期慢性氧化应激的作用下，NF-κB通过IL-1R信号通路被激活，上调促凋亡因子Bcl-2的表达，最终导致胰岛β细胞发生凋亡，促使胰岛素的分泌量下降，进一步诱导糖尿病的发生[27]。
有研究表明，大多数与内质网应激有关的基因在人类和小鼠的结核分枝杆菌感染形成的肉芽肿中表达上调，这表明结核分枝杆菌感染可诱发内质网应激。一种新型的结核分枝杆菌效应蛋白CDP-甘油二酯水解酶定位于内质网并干扰内质网稳态，导致内质网形态异常和细胞死亡，诱发内质网应激[28]。
内质网应激可通过抑制胰岛素刺激的葡萄糖吸收，对胰岛素敏感性产生负面影响，从而导致胰岛细胞功能障碍。此外，内质网应激还会破坏胰岛素受体的合成和GLUT4的表达，减少自噬导致胰岛素信号受损，以及抑制Akt磷酸化通路，导致胰岛细胞功能障碍[29]。内质网应激还会破坏胰岛素受体的合成和GLUT4的表达，减少自噬导致胰岛素信号受损[30]。
3.4 免疫反应
免疫反应对于具有决定性作用。糖尿病患者的免疫功能会受到不同程度的损伤，导致患者对结核分枝杆菌易感。
合并2型糖尿病时，患者血糖不易控制，持续的高血糖可促进结核分枝杆菌生长和繁殖，降低巨噬细胞吞噬功能，改变淋巴细胞亚。有研究显示，合并糖尿病时，患者体内CD8+T淋巴细胞较
单纯患者更高，而CD4+与CD8+T淋巴细胞的比值及CD4+T淋巴细胞则较单纯患者更低。这提示当CD8+T淋巴细胞增加时，将增强巨噬细胞的作用，减弱其对结核分枝杆菌的吞噬和溶解，导致患者的免疫功能受到持续抑制。随着CD8+T淋巴细胞增加，其可通过多种细胞因子介导免疫杀伤作用，且其细胞毒作用能有效结合白细胞介素-1（interleukin-1, IL-1）对胰岛素细胞产生伤害，导致胰岛素的分泌减少[31]。
结核分枝杆菌通过侵入肺泡巨噬细胞并在肺泡巨噬细胞中复制而导致感染，并扩散至巨噬细胞和从外周招募的中性粒细胞，从而引发适应性免疫。然而，长期的慢性高血糖合并结核分枝杆菌感染可引起一系列免疫变化；①巨噬细胞浸润增加导致促炎因子分泌增加，导致胰岛β细胞功能障碍和
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细胞凋亡[32]；②中性粒细胞产生的ROS水平升高，可进一步促进促炎细胞因子，如IL-1和IL-6的分泌增加[33]。免疫细胞之间的不平衡导致过量趋化因子和促炎细胞因子的产生，这些趋化因子和促炎细胞因子通过丝氨酸磷酸化促进全身炎症，从而通过抑制酪氨酸磷酸化导致外周胰岛素抵抗。
4 小结
2型糖尿病和作为世界范围内普遍流行的常见病和慢性病，对人类的健康造成了很大影响。糖尿病的并发症会导致患者残疾，甚至死亡。而又会进一步加剧糖尿病病情的恶化。了解在高血糖、慢性炎症、应激反应及免疫反应等方面对2型糖尿病患者胰岛β细胞功能的影响，对于尽早控制血糖、早期保护胰岛β细胞功能、延缓进展具有重要意义。但目前，大部分研究主要集中在两者的流行病学及相关性上，传统的抗结核药物对胰岛β细胞功能是否有影响仍需进一步的研究来证实。
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（收稿日期：2023-03-06）
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