㊃2351㊃检验医学与临床2023年6月第20卷第11期 L a b M e d C l i n,J u n e2023,V o l.20,N o.11㊃论著㊃D O I:10.3969/j.i s s n.1672-9455.2023.11.007
胃炎及胃癌患者血清H I F-1α和R O S表达水平与
H p感染的关系及临床意义*
李文茜1，王学红2ә，朱思雨1，刘曙1
1.青海大学研究生院，青海西宁810016;
2.青海大学附属医院消化内科，青海西宁810000
摘要：目的分析胃炎和胃癌患者幽门螺杆菌(H p)感染与血清缺氧诱导因子-1α(H I F-1α)和活性氧(R O S)表达水平的关系，探讨H p感染是否通过影响H I F-1α和R O S的表达促进胃癌的发生㊁发展㊂方法选择2021年12月至2022年8月青海大学附属医院内镜中心经胃镜检查及胃黏膜活检确诊的慢性萎缩性胃炎患者54例(慢性萎缩性胃炎组)㊁慢性非萎缩性胃炎患者30例(慢性非萎缩性胃炎组)㊁胃癌患者35例(胃癌组)作为研究对象㊂采用酶联免疫吸附试验测定血清H I F-1α和R O S表达水平，用13C-尿素呼气试验测定H p感染情况，并分析胃炎和胃癌患者H p感染情况与H I F-1α和R O S表达水平的关系㊂结果慢性萎缩性胃炎组㊁胃癌组患者血清H I F-1α㊁R O S表达水平均高于慢性非萎缩性胃炎组，且胃癌组患者血清H I
F-1α㊁R O S表达水平均高于慢性萎缩性胃炎组，差异均有统计学意义(P<0.05)㊂慢性萎缩性胃炎组㊁胃癌组H p阳性患者H I F-1α㊁R O S表达水平均高于H p阴性患者，差异均有统计学意义(P<0.05)㊂慢性萎缩性胃炎和胃癌患者血清R O S 表达水平与H I F-1α表达水平呈正相关(r=0.713,P<0.001)㊂结论 H p感染通过影响H I F-1α和R O S表达水平促进胃癌的发生㊁发展,H I F-1α与R O S存在明显的相关性㊂
关键词：胃癌；幽门螺杆菌；缺氧诱导因子-1α；活性氧
中图法分类号:R573文献标志码:A文章编号:1672-9455(2023)11-1532-04
R e l a t i o n s h i p b e t w e e n t h e e x p r e s s i o n l e v e l s o f s e r u m H I F-1αa n d R O S a n d H p i n f e c t i o n i n p a t i e n t s w i t h
g a s t r i t i s a n d g a s t r i c c a n c e r a n d t h e i r c l i n i c a l s i g n i f i c a n c e*
L I W e n q i a n1,WA N G X u e h o n g2ә,Z HU S i y u1,L I U S h u1
1.G r a d u a t e S c h o o l o f Q i n g h a i U n i v e r s i t y,X i n i n g,Q i n g h a i810016,C h i n a;
2.D e p a r t m e n t o f
G a s t r o e n t e r o l o g y,A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f Q i n g h a i U n i v e r s i t y,X i n i n g,Q i n g h a i810000,C h i n a
A b s t r a c t:O b j e c t i v e T o a n a l y z e t h e c o r r e l a t i o n b e t w e e n H e l i c o b a c t e r p y l o r i(H p)i n f e c t i o n a n d t h e e x-p r e s s i o n l e v e l s o f s e r u m h y p o x i a-i n d u c i b l e f a c t o r-1α(H I F-1α)a n d r e a c t i v e o x y g e n s p e c i e s(R O S)i n p a t i e n t s w i t h g a s t r i t i s a n d g a s t r i c c a n c e r,a n d t o e x p l o r e w h e t h e r H p i n f e c t i o n p r o m o t e s t h e o c c u r r e n c e a n d d e v e l o p-m e n t o f g a s t r i c c a n c e r b y a f f e c t i n g t h e e x p r e s s i o n o f H I F-1αa n d R O S.M e t h o d s A t o t a l o f54p a t i e n t s w i t h c h r o n i c a t r o p h i c g a s t r i t i s(c h r o n i c a t r o p h i c g a s t r i t i s g r o u p),30p a t i e n t s w i t h c h r o n i c n o n-a t r o p h i c g a s t r i t i s (c h r o n i c n o n-a t r o p h i c g a s t r i t i s g r o u p),a n d35p a t i e n t s w i t h g a s t r i c c a n c e r(g a s t r i c c a n c e r g r o u p)d i a g n o s e d b y g a s t r o s c o p y a n d g a s t r i c m u c o s a l b i o p s y i n E n d o s c o p y C e n t e r o f A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f Q i n g h a i U n i v e r s i t y f r o m D e c e m b e r2021t o A u g u s t2022w e r e s e l e c t e d a s t h e r e s e a r c h o b j e c t s.E n z y m e-l i n k e d i mm u n o s o r b e n t a s s a y w a s u s e d t o d e t e c t t h e e x p r e s s i o n l e v e l s o f s e r u m H I F-1αa n d R O S,13C b r e a t h t e s t w a s u s e d t o d e t e c t t h e H p i n f e c t i o n.T h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n H p i n f e c t i o n a n d t h e e x p r
e s s i o n l e v e l s o f s e r u m H I F-1αa n d R O S i n p a-t i e n t s w i t h g a s t r i t i s a n d g a s t r i c c a n c e r w a s a n a l y z e d.R e s u l t s T h e e x p r e s s i o n l e v e l s o f s e r u m H I F-1αa n d R O S i n t h e c h r o n i c a t r o p h i c g a s t r i t i s g r o u p a n d g a s t r i c c a n c e r g r o u p w e r e h i g h e r t h a n t h o s e i n t h e c h r o n i c n o n-a-t r o p h i c g a s t r i t i s g r o u p,a n d t h e e x p r e s s i o n l e v e l s o f s e r u m H I F-1αa n d R O S i n t h e g a s t r i t i s c a n c e r g r o u p w e r e
h i g h e r t h a n t h o s e i n t h e c h r o n i c a t r o p h i c g a s t r i t i s g r o u p,a n d t h e d i f f e r e n c e s w e r e s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t(P<
0.05).T h e e x p r e s s i o n l e v e l s o f s e r u m H I F-1αa n d R O S i n H p p o s i t i v e p a t i e n t s w i t h c h r o n i c a t r o p h i c g a s t r i t i s
a n d g a s t r i c c a n c e r w e r e h i g h e r t h a n t h o s e i n H p n e g a t i v e p a t i e n t s,a n d t h e d i f f e r e n c e s w e r e s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i-c a n t(P<0.05).T h e c h r o n i c a t r o p h i c g a s t r i t i s a n d g a s t r i c c a n c e r p a t i e n t s H I F-1αs e r u m e x p r e s s i o n l e v e l s w e r e p o s i t i v e l y c o r r e l a t e d w i t h R O S s e r u m e x p r e s s i o n l e v e l s(r=0.713,P<0.001).C o n c l u s i o n H p i n f e c t i o n c a n p r o m o t e t h e o c c u r r e n c e a n d d e v e l o p m e n t o f g a s t r i c c a n c e r
b y a f f e
c t i n g t h e e x p r e s s i o n l e v e l s o f s e r u m H I F-
*基金项目：青海省消化系统疾病临床医学研究中心项目(2019-S F-L3)；青海大学附属医院重点专科项目(2019-233㊁2019-195)㊂
作者简介：李文茜，女，在读硕士研究生，主要从事胃癌方面的研究㊂ә通信作者,E-m a i l:L i n d a w a n g0710@h o t m a i l.c o m㊂
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1αa n d R O S,a n d t h e r e i s a s i g n i f i c a n t c o r r e l a t i o n b e t w e e n H I F-1αa n d R O S.
K e y w o r d s:g a s t r i c c a n c e r; H e l i c o b a c t e r p y l o r i;h y p o x i a-i n d u c i b l e f a c t o r-1α;r e a c t i v e o x y g e n s p e c i e s
胃癌是一种起源于胃黏膜上皮细胞的恶性肿瘤，其恶性程度高，异质性强，患者预后较差[1]，发病率和病死率在恶性肿瘤中均位于前列[2]㊂由于肿瘤的快速和不受控制的增殖限制了氧气的供应，血液供应不足或缺氧是几乎所有实体瘤的典型微环境特征[3]㊂有研究证明了缺氧在癌症中的意义[4]㊂缺氧改变
了肿瘤内的氧含量梯度，使肿瘤的可塑性和异质性增强，并使其更具侵袭性和转移性[5]，在缺氧过程中，缺氧诱导因子-1α(H I F-1α)表达增加是一个关键的步骤,H I F-1α在因缺氧而触发的细胞机制中发挥着核心作用，是目前发现的唯一在缺氧状态下可以发挥活性的核转录因子，是专一调节氧稳态的关键性介质[6]㊂幽门螺杆菌(H p)是一种革兰阴性微需氧细菌，其感染会引起一系列胃黏膜改变，从浅表性胃炎开始，可发展为慢性胃炎㊁萎缩性胃炎㊁肠上皮化生㊁不典型增生，最后发展为胃癌[7],H p也被世界卫生组织列为胃癌的最高警示级别的Ⅰ类致癌物㊂
机体内由氧组成㊁含氧并且性质活泼的物质被统称为活性氧(R O S)，而缺氧伴随着R O S的产生增加[8]㊂有研究表明,H p感染可促进胃上皮细胞内R O S产生，通过H p本身或还原性辅酶Ⅱ(N A D P H)产生过多的R O S[9]，并上调人胃上皮A G S和G E S-1细胞H I F-1α的表达[10]，尤其是胃上皮的H p感染和R O S介导的H I F-1α稳定被认为可诱导增殖㊁抑制细胞死亡并最终有利于胃上皮的癌变㊂本研究探讨了胃炎及胃癌患者血清H I F-1α和R O S表达水平的相关性，以及二者与H p感染的相互作用，以期为胃癌的进一步研究提供帮助㊂
1资料与方法
1.1一般资料选择2021年12月至2022年8月青海大学附属医院内镜中心经胃镜检查及胃黏膜活检确诊的慢性胃炎及胃癌患者119例作为研究对象，其中男70例，女49例；年龄ȡ60岁38例,<60岁81例；慢性萎
缩性胃炎54例(慢性萎缩性胃炎组)，慢性非萎缩性胃炎30例(慢性非萎缩性胃炎组)，胃癌35例(胃癌组)㊂纳入标准:(1)年龄18~80岁，男女不限;(2)胃镜及病理活检确诊为慢性胃炎和早期胃癌;
(3)检查前未经任何根除H p及口服非甾体类抗炎药物等㊂排除标准:(1)患有肝㊁胆㊁胰㊁脾㊁肺，以及心㊁脑血管等疾病，中㊁重度贫血，重度营养不良等;(2)非首次根除H p;(3)长期居住在海拔高于3500m或低于1700m者;(4)临床资料不完整㊂所有患者均知情同意并签署知情同意书㊂本研究经青海大学附属医院伦理委员会审批㊂
1.2仪器与试剂冻存管㊁离心管㊁H I F-1α和R O S 的酶联免疫吸附试验试剂盒均购自青海赛斯克生物科技有限公司，台式高速冷冻型微量离心机购自D r a g o n l a b公司，超净工作台购自苏净安泰公司，标准试剂型纯水仪购自青岛富勒姆科技有限公司㊂1.3方法(1)3组患者均通过13C-尿素呼气试验检测H p，按照检测后的结果再各自分为H p阳性组和H p阴性组,13C-尿素呼气试验参考值为0~4d p m,> 4d p m即为阳性㊂(2)血清H I F-1α和R O S蛋白水平检测㊂采集各组患者晨起空腹状态下肘静脉血5m L 于促凝管中,3000r/m i n离心10m i n，离心半径16c m，留取1m L上清液置于-80ħ冰箱中保存㊂采用酶联免疫吸附试验检测血清H I F-1α和R O S蛋白水平，具体操作参照试剂盒说明书进行㊂
1.4统计学处理采用S P S S25.0软件进行数据分析㊂呈正态分布的计量资料以xʃs表示，非正态分布计量资料以M(P25,P75)表示，配对样本采用W i l c-o x o n符号秩和检验，两独立样本采用M a n n-W h i t e
reactive oxygen species (ros)y U检验，多组间比较采用K r u s k a l l-W a l l i s H检验；相关性分析采用S p e a r m a n秩相关分析㊂以P<0.05为差异有统计学意义㊂
2结果
2.1各组患者血清H I F-1α㊁R O S表达水平比较慢性萎缩性胃炎组㊁胃癌组患者血清H I F-1α㊁R O S表达水平均高于慢性非萎缩性胃炎组，且胃癌组患者血清H I F-1α㊁R O S表达水平均高于慢性萎缩性胃炎组，差异均有统计学意义(P<0.05)㊂见表1㊂
表1各组患者血清H I F-1α㊁R O S表达水平比较[M(P25,P75),μm o l/L]
组别n H I F-1αR O S
慢性萎缩性胃炎组54231.46(202.80,243.25)a3079.77(2749.30,3373.53)a 慢性非萎缩性胃炎组30180.46(155.19,212.30)a b2599.08(1881.08,2944.25)a b 胃癌组35248.05(217.31,563.92)3361.51(3102.47,6931.97) H34.98636.624
P0.0010.001
注：与胃癌组比较,a P<0.05；与慢性萎缩性胃炎组比较,b P<0.05㊂㊃3351㊃
检验医学与临床2023年6月第20卷第11期 L a b M e d C l i n,J u n e2023,V o l.20,N o.11
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2.2不同临床特征胃炎及胃癌患者血清H I F-1α表达水平比较不同性别㊁年龄患者血清H I F-1α表达水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；慢性萎缩性胃炎㊁胃癌H p阳性及阴性患者H I F-1α表达水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；慢性非萎缩性胃炎H p阳性及阴性患者H I F-1α表达水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)㊂见表2㊂
表2不同临床特征胃炎及胃癌患者血清H I F-1α表达水平
比较[M(P25,P75),μm o l/L]
项目n H I F-1αZ/t P 性别3.3110.069男70233.56(199.49,253.54)
女49217.68(173.03,241.97)
年龄(岁)1.7870.181 <6081227.12(185.41,246.11)
ȡ6038231.93(203.15,257.04)
慢性萎缩性胃炎2.7220.009 H p阳性26234.50(220.71,263.23)
H p阴性28220.71(191.62,237.77)
慢性非萎缩性胃炎-1.2400.223 H p阳性25175.02(136.84,213.47)
H p阴性5192.07(174.22,239.45)
胃癌-4.217<0.001 H p阳性20314.57(245.12,606.67)
H p阴性15211.70(211.70,241.97)
2.3不同临床特征胃炎及胃癌患者血清R O S表达水平比较不同性别㊁年龄患者血清R O S表达水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；慢性萎缩性胃炎㊁胃癌H p阳性及阴性患者R O S表达水平，差异均有统计学意义(P<0.05)；慢性非萎缩性胃炎H p阳性及阴性患者R O S表达水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)㊂见表3㊂
表3不同临床特征胃炎及胃癌患者血清R O S表达水平
比较[M(P25,P75),μm o l/L]
项目n R O S Z/t P 性别1.9180.166男703115.82(2774.00,3473.67)
女492984.97(2563.03,3316.11)
年龄(岁)1.6160.204 <60813094.46(2588.40,3392.22)
ȡ60383078.44(2924.88,3441.63)
慢性萎缩性胃炎3.430<0.001 H p阳性263244.01(3030.36,3431.28)
H p阴性282888.83(2508.28,3157.22)续表3不同临床特征胃炎及胃癌患者血清R O S表达水平
比较[M(P25,P75),μm o l/L]
项目n R O S Z/t P 慢性非萎缩性胃炎-1.1130.275 H p阳性252587.07(1816.01,2918.21)
H p阴性52883.49(2524.31,2983.64)
胃癌-3.817<0.001 H p阳性205241.54(3261.37,7544.85)
H p阴性153102.47(2896.85,3252.02)
2.4慢性萎缩性胃炎及胃癌患者血清R O S表达水平与H I F-1α表达水平的相关性慢性萎缩性胃炎及胃癌患者血清R O S表达水平与H I F-1α表达水平呈正相关(r=0.713,P<0.001)㊂
3讨论
胃癌虽是由多因素引起的，但H p感染为主要因素，使其成为靶向疗法的靶点，有研究证实了H p对蒙古沙鼠胃癌的预防作用，根除H p的沙鼠再患残胃癌的概率大大下降[11]㊂卢光荣等[12]最新研究结果表明，轻㊁中度胃黏膜肠上皮化生患者根除H p后肠上皮化生程度较未根除H p患者减轻；有研究表明，接受过H p根除的早期胃癌患者异时性胃癌发生率较低，证明如果发现H p感染应及时进行根除[13]㊂在胃癌这种缺氧环境下H I F-1α的表达水平增加会调节下游转录因子以及可以作为激活剂促进微小R N A-421在胃癌细胞中高表达，从而抑制细胞凋亡模式的开启，促进肿瘤发生㊁发展[14]㊂高国安等[15]发现, H I F-1α蛋白在胃癌组织的阳性率高于癌旁组织，且H I F-1α的表达水平与患者临床病理特征相关，高表达H I F-1α的胃癌患者预后不良㊂有研究表明,R O S 介导的脯氨酸羟化酶结构域抑制和常氧条件下H I F-1α的稳定，尤其是线粒体复合物Ⅲ产生的R O S负责在缺氧期间稳定H I F-1α[16]㊂R O S和H I F-1α之间的信号传导长期以来被认为与许多疾病的病理学过程有关，包括癌症㊁炎症性疾病和缺血性损伤㊂
本研究结果显示，随着胃黏膜病变严重程度的加剧，血清H I F-1α㊁R O S表达水平不断升高，提示血清H I F-1α㊁R O S表达水平与胃黏膜病变严重程度有关㊂有研究表明，胃癌患者的临床分期不同,H I F-1α
㊁R O S 的表达水平有所不同[17]㊂而血清H I F-1α㊁R O S在H p阳性的慢性萎缩性胃炎和胃癌患者中的表达水平比H p阴性的患者中的表达水平高，大多数人感染H p后均没有明显的临床表现，但细胞均显示慢性炎症反应，通常由于免疫细胞在炎症反应部位浸润过程中对氧气的需求增加，导致发生炎症反应的组织出现局部缺氧[18]，提示H p感染可能通过多种机制过度产生H I F-1α和R O S㊂而L I等[19]研究也表明，胃上皮
㊃4351㊃检验医学与临床2023年6月第20卷第11期 L a b M e d C l i n,J u n e2023,V o l.20,N o.11
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的H p感染与R O S介导的H I F-1α稳定被认为可诱导增殖㊁抑制细胞死亡并最终有利于其癌变㊂此外，本研究相关性分析表明，慢性萎缩性胃炎及胃癌患者H I F-1α表达水平与R O S表达水平具有明显相关性，与最近相关研究提出的R O S通过诱导磷酸肌醇-3激酶/蛋白激酶B和细胞外信号调节激酶磷酸化在缺氧条件下增加H I F-1α的转录相符[20]㊂
综上所述，本研究从H p感染与H I F-1α及R O S 相互影响的角度探讨了胃癌发展的分子机制，其中慢性非萎缩性胃炎组患者H p感染与H I F-1α㊁R O S表达水平均无关，其主要局限性在于研究样本量较少㊂而且本研究胃癌患者均为经胃镜及病理检查诊断为早期胃癌的患者，缺少了与临床较为常见的进展期胃癌患者的H I F-1α和R O S对比；其次，患者均长期居住在青藏高原，代表性不强，仍需多地区㊁大样本
的研究进一步证明根除H p的必要性㊂
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(收稿日期:2022-11-12修回日期:2023-03-28)
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检验医学与临床2023年6月第20卷第11期 L a b M e d C l i n,J u n e2023,V o l.20,N o.11
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