ʌ述评ɔ
益气及活血化瘀类中药复方抗缺氧损伤作用
机制的研究
❋
成新平1，安方玉1,2ә，李晓英3，颜春鲁1,2，靳安顺1，牛彦强1，骆亚莉1,2,
李婷婷1，汪永锋1
(1.甘肃中医药大学，兰州㊀730000;2.敦煌医学与转化教育部重点实验室，兰州㊀730000;3.
兰州市第二人民医院，兰州㊀730000)
㊀㊀摘要：缺氧是指因组织供氧不足或用氧障碍而引起心㊁脑㊁肺等重要脏器功能失常的病理过程，其机制可能涉及氧化应激损伤㊁凋亡调控蛋白表达异常㊁Ca 2+超载等多个方面，明确其发病机制及有效防治缺氧损伤成为目前关注的焦点㊂中药复方以其低毒㊁高效㊁安全的优势在抗缺氧损伤的机制研究中发挥着举足轻重的作用，而益气及活血化瘀类中药复方抗缺氧损伤的作用机制已成为近年来的研究热点，研究发
现其具有清除自由基㊁增强免疫力㊁抑制细胞凋亡㊁调节钙离子代谢及抗氧化等作用㊂本文依据中医对缺氧的治法，进一步对 益气活血类㊁益气健脾类和活血化瘀类 中药复方抗缺氧损伤的作用机制作一总结，揭示其抗缺氧损伤的机制，以期待为此类中药的研发与临床应用提供科学依据㊂㊀㊀关键词：中药复方；缺氧；自由基；钙超载；细胞凋亡
㊀㊀中图分类号:R364.4㊀㊀文献标识码:A㊀㊀文章编号:1006-3250(2021)02-0345-06
❋基金项目:2012年甘肃省科技支撑计划(1204FKCA169)-黄芪颗粒制剂工艺优化及增强高原环境适应能力的药效学研究；教育部重点实验室敦煌医学与转化开放基金项目(DHYX1213-012)-敦煌古医方泻肺汤对博莱霉素诱导的肺纤维化大鼠的干预作用研究；甘肃省高校大学生就业创业能力提升工程项目(6-1)-大学生创新创业一体化实践平台建设项目；甘肃中医药大学教学研究与教学改革项目(ZH-201606)-基于实践能力和科研素养融合培养构建中医院校大学生创新平台的研究与实践
作者简介：成新平(1993-)，男，甘肃西和人，医师，从事中医药慢性病防治研究㊂
ә通讯作者：安方玉(1977-)，女，甘肃皋兰人，副教授，硕士研究生，从事中药有效靶点筛选的分子生物学机制研究,Tel :138****9394,E-mail :anfyuwsmh@163 ㊂
㊀㊀缺氧(hypoxia )是指因组织供氧不足或用氧障碍，而导致机体代谢功能和形态结构发生异常变化的病
理过程㊂在缺氧条件下，机体的抗氧化酶系遭到破坏，使氧化与抗氧化之间的动态平衡被打破，导致体内大量自由基蓄积；高浓度的自由基使生物膜系统的脂质发生过氧化，破坏生物膜结构，进一步造成生物膜的功能丧失；而生物膜的结构遭到破坏以后，细胞外的Ga 2+会大量涌入细胞内，使细胞内发生Ga 2+超载，引发细胞水肿和激活一氧化氮合成酶(nitric oxide synthase ,NOS )产生一氧化氮(nitric oxide ,NO )；产生的NO 一方面刺激凋亡相关基因的表达改变，另一方面又刺激生成大量的自由基[1-2]，形成恶性循坏，对脑㊁心㊁肺等重要脏器造成一系列损伤，甚至引起细胞凋亡[3]㊂
根据中医 气为血帅㊁血为气母㊁气行则血行㊁气滞则血瘀 的 气血理论 ，认为缺氧的病机在于
气血失和㊁气虚血瘀 [4-5]㊂为此，以 益气活血㊁益气健脾㊁活血化瘀 等作为缺氧的主要治法㊂且前期研究[4,6-7]发现，中药及有效成分和藏药对缺氧性疾病具有良好的疗效㊂为进一步明确中药的抗缺氧损伤机制，并结合中医对缺氧的治法，本文进一步对 益气活血类㊁益气健脾类和活血化瘀类 中药复方的抗缺氧机制作一归纳总结，以期为新药的研发和中药复方的临床应用提供供科学依据㊂
1　益气活血类复方中药1.1㊀黄芪百合颗粒
该方依据民间食疗方 黄芪百合粥 (黄芪㊁百合各30g ，粳米100g )加减而成，由黄芪㊁红景天㊁百合㊁陈皮㊁枸杞㊁黄精等6味药食同源及保健中药组成，全方共奏益气活血㊁健脾润肺㊁滋阴补肾之功效㊂成新平等[8]研究发现，黄芪百合颗粒可以延长常压缺氧小鼠存活时间，提高脑组织中超氧化物歧化酶(s
uperoxide dismutase ,SOD )㊁还原型谷胱甘肽(reduced glutathione ,GSH )㊁谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase ,GSH-Px )及过氧化氢酶(catalase ,CAT )含量㊂卢志伟等[9]研究发现，黄芪百合颗粒可提高高原低氧模型小鼠脑组织中SOD 和总抗氧化能力(total antioxidant capacity ,T-AOC )含量，降低丙二醛(malondialdehyde ,MDA )含量及病理评分及炎细胞数㊂张丽昕等[10]研究发现，黄芪百合颗粒可延长亚硝酸钠中毒小鼠存活时间，提高其肺脏㊁心脏㊁脑组织中CAT ㊁三磷酸腺苷(adenosine triphosphate ,ATP )含量㊂张苡茗等[11]研究发现，黄芪百合颗粒可降低亚硝酸钠中毒小鼠高铁血红蛋白(methe -moglobin ,MetHb )㊁硫代酸反应物
(thiobarbituric acid reactant,TBARS)的含量，提高脑红蛋白(neuroglobin,Ngb)表达㊂黄芪百合颗粒通过调节各类缺氧模型鼠的血红蛋白含量㊁自由基代谢和能量代谢延长其生存时间㊂
1.2㊀复方红景天
红景天属于藏药，具有扶正固本㊁理气养血功效，其主要活性成分为红景天苷和酪醇㊂现代药理研究发现，红景天苷具有抗缺氧㊁抗疲劳㊁抗辐射㊁抗肿瘤㊁活血化瘀㊁延缓机体衰老及防治老年病等功效[12-13]㊂王鹏丽等[14]研究发现，复方红景天颗粒(6.4㊁3.2mg/ml)能显著延长小鼠在常压缺氧状态下的存活时间㊂吴新正等[15]的研究发现，复方红景天可显著延长小鼠负重游泳持续时间和爬竿时间㊂王永新等[16-17]研究发现，复方红景天可以延长各缺氧模型小鼠存活时间和负重游泳时间，提高小鼠的存活
率，减少运动后血清尿素浓度㊂王冲等[18]研究发现，红景天片可延长各缺氧模型小鼠的张口喘气时间和负重游泳时间，降低运动后血清尿素氮(urea nitrogen,BUN)㊁乳酸(lactic acid,LA)及丙二醛(MDA)的含量，增加小鼠体内糖原的储备㊂刘庆焕等[19]研究发现，复方红景天高㊁中剂量组可延长小鼠存活时间，降低大鼠神经功能评分和脑梗死比例，并抑制其皮质区神经细胞凋亡，下调天冬-半胱氨酸特异性蛋白酶-3(cysteinyl aspartate-specific proteases-3,caspase-3)的表达㊂吴泽铭等[20]研究发现，红景天胶囊可提高血清中一氧化氮(nitric oxide,NO)㊁SOD的含量，下降MDA㊁C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)的含量，对慢性脑供血不足总有效率达92%㊂红景天可以调控各类缺氧模型鼠的糖代谢和自由基代谢㊂
1.3㊀四逆汤
该方出自‘伤寒论“，由炙甘草㊁生附子㊁干姜组成，具有温中祛寒㊁回阳救逆的功效㊂现代药理研究发现，该药具有强心㊁抗休克㊁增加冠脉血流量的作用，是临床常用的抗休克中药方剂之一[21]㊂范林乾等[22]研究发现，灌服四逆汤能延长小鼠在常压缺氧条件下的存活时间，提高小鼠血浆中SOD含量，降低MDA含量㊂杨兰等[23]研究发现，四逆汤可延长心肌细胞搏动时间，且200μg/ml的四逆汤在复氧后能恢复心肌细胞搏动，降低乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)漏出率，提高心肌细胞存活量，说明四逆汤对缺氧损伤小鼠和缺氧/复氧损伤心肌细胞均具有明显的保护作用㊂
1.4㊀黄芪桂枝五物汤
该方出自‘金匮要略“之名方，由黄芪㊁桂枝㊁芍药㊁生姜㊁大枣组成，全方共奏益气温经㊁和血通痹之功效㊂许利平等[24]采用小鼠热板和扭体镇痛实验研究发现，黄芪桂枝五物汤能提高缺血小鼠脑组织中SOD的含量，降低缺血小鼠脑组织中的MDA含量；王雨秾等[25]研究发现，黄芪桂枝五物汤能够降低缺氧/复氧损伤后大鼠心肌细胞的肌酸激酶(creatine kinase,CK)㊁NO㊁MDA含量，提高SOD活
性㊂黄芪桂枝五物汤对缺氧损伤小鼠和缺血再灌注损伤大鼠心肌细胞均具有明显的保护作用㊂1.5㊀当归补血汤
该方出自‘内外伤辨惑论“，由黄芪和当归以5ʒ1比例组成，具有补气生血之功效，为补气血的经典方㊂临床上广泛运用于缺血性疾病及肿瘤的㊂宋延平等[26]研究发现，当归补血汤可延长小鼠缺氧存活时间和断头后呼吸运动持续时间㊂程鹏等[27]研究发现，当归补血汤可显著提高小鼠抗运动疲劳和耐缺氧能力，效果明显优于黄芪㊁红景天及其组合㊂冯蓓等[28]㊁杨鹏等[29]研究发现，当归补血汤能够促进正常及缺氧血管内皮细胞增殖，促进缺氧血管内皮细胞血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)及血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)的表达，抑制可溶性血管内皮生长因子受体(soluble vascular endothelial growth factor receptor, sFLT)表达，且存在剂量依赖性㊂周春刚等[30-31]研究发现，当归补血汤可提高缺氧/复氧损伤大鼠心肌细胞B淋巴细胞瘤/白血病-2(B lymphoma/leukemia -2,Bcl-2)和缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)的mRNA表达水平，降低缺氧/复氧损伤大鼠心肌细胞内活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)㊁细胞
素C(cytochrome c,CytC)㊁p53的mRNA表达水平及细胞凋亡率㊂当归补血汤通过提高缺氧损伤小鼠和缺氧/复氧损伤大鼠的抗氧化酶/氧化酶系水平及抑制细胞凋亡对心肌细胞发挥保护作用㊂
1.6㊀芪胶升白胶囊
该方出自‘贵阳民间药草“，由大枣㊁阿胶㊁血人参㊁淫羊藿㊁苦参㊁黄芪㊁当归组成，全方共奏补气㊁补血㊁提高人体免疫力等功效㊂王雷鸣等[32]研究发现，芪胶升白胶囊可延长常压缺氧小鼠的存活时间及亚硝酸钠(nitrite natrium,NaNO)中毒小鼠的存活时间与负重游泳时间，增加负重游泳后血红蛋白(hemogl-obin,Hb)浓度和血LA含量，增强Ca2+-Mg2+-ATP酶活力，说明芪胶升白胶囊对各类缺氧模型鼠的糖代谢和Ca2+代谢具有调控作用㊂
1.7㊀柴胡疏肝散
该方出自‘景岳全书㊃古方八阵“散阵，由陈皮㊁柴胡㊁川芎㊁枳壳㊁芍药㊁炙甘草㊁香附组成，全方共奏疏肝解郁㊁行气活血之功，是肝郁气滞证的良方，临床常用于慢性肝炎㊁慢性胃炎㊁肋间神经痛等属肝郁气滞者㊂吴若霞等[33]研究发现，柴胡疏肝散联合移植可改善急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)模型大鼠心肌组织病理
学形态，降低其血清心肌酶CK㊁CK-MB和MDA含量，提高SOD活性，说明柴胡疏肝散通过改善AMI 模型鼠的心脏功能而发挥疗效㊂
1.8㊀虫草灵芝合剂
该方主要成分为虫草多糖㊁灵芝多糖等㊂现代药理研究发现，冬虫夏草具有增强免疫活性㊁抗肿瘤抗病毒等作用，灵芝具有抗肿瘤㊁抗衰老㊁免疫调节等作用㊂庄磊[34]研究发现，灵芝多糖具有显著的抗氧化和清除自由基作用㊂徐济良等[35]研究发现，虫草灵芝合剂可显著延长小鼠缺氧存活时间，提高缺氧小鼠Hb含量㊁血浆SOD活性，降低血浆中MDA 含量，说明虫草灵芝合剂对缺氧损伤小鼠具有明显的保护作用，其机制可能与其提高抗氧化酶/氧化酶系水平，抑制脂质过氧化和减少自由基对机体损伤有关㊂
2㊀益气健脾类复方中药
2.1㊀四君子汤
该方出自‘太平惠民和剂局方“，由人参㊁白术㊁茯苓㊁甘草组成，是健脾益气的基础方，具有补气㊁益气健脾之功效，主治脾胃气虚之证㊂现代药理研究发现，具有抗氧化作用㊂李艳丽等[36]研究发现，四君子汤(37.5㊁25.0㊁12.5g/kg)均能延长小鼠的负重游泳时间和常压耐缺氧存活时间，降低小鼠血清中LDH含量㊂薛玮等[37]㊁宁康健等[38]研究发现，高剂量的四君子汤能够明显延长缺氧小鼠存活时间㊂戴锡珍等[39]研究发现，四君子汤可以提高各类缺氧模型小鼠耐缺氧能力，延长缺氧存活时间㊂陈丽艳等[40]研究发现，四君子汤可提高小鼠肝脏和脑组织中SOD含量，降低MDA含量，说明四君子汤对各类缺氧损伤模型小鼠的自由基代谢有影响㊂2.2㊀健脾补土组方
该方由经典名方四君子汤加减而成，由人参㊁白术㊁茯苓㊁黄芪㊁薏苡仁㊁山药㊁炙甘草组成，临床常见脾虚生痰湿的证候㊂钟银玲[41]㊁胡康丽等[42]研究发现，健脾补土组方可上调缺血/再灌注损伤大鼠脑组织中整合素β3(inte–grinβ3,NTβ3)㊁整合素连接激酶(integrin-linked kinase,ILK)㊁黏着斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)㊁磷酸化黏着斑激酶(phosphorylated focal adhesion kinase,p-FAK)㊁磷酸化的细胞外调节蛋白激酶1/2(phosphorylated extracellular regulated protein kinases,p-ERK1/2)㊁磷酸化的蛋白激酶B(phosphorylated protein kinase B, p-Akt)蛋白及mRNA表达水平㊂李花等[43]㊁陈昱文等[44]研究发现，健脾补土组方可上调缺氧/复氧损伤神经元中INT㊁ILK㊁磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol3-kinase,PI3K)㊁Akt㊁FAK基因及蛋白表达水平，同时下调Caspase-3基因及蛋白表达水平，降低神经元凋亡率㊂付小金等[45]研究发现，健脾补土组方可降低缺血/再灌注损伤大鼠神经功能缺损评分，下调核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)/p65蛋白表达，上调核因子κB的抑制蛋
白α(αinhibitor of NF-κB,IκBα)蛋白的表达，说明健脾补土组方对缺血/再灌注损伤大鼠和神经元具有明显的保护作用，其机制可能与激活FAK/Ras/ MA PK㊁FAK/PI3K/Akt㊁FAK/NF-κB等信号通路中的关键蛋白密切相关㊂
2.3㊀新黄芪茯苓
该方是在黄芪茯苓原方的基础上加减而成，而黄芪茯苓原方又是民间食疗方茯苓黄芪粥(茯苓30 g，黄芪
30g，大米200g)的基础上加减而成，由黄芪㊁党参㊁当归㊁茯苓㊁丹参㊁夜交藤(首乌藤)6味中药组成㊂彭洪福等[46-47]研究发现，黄芪茯苓原方可以提高机体缺氧耐受力㊂李宁等[48]研究发现，新黄芪茯苓可延长缺氧小鼠的存活时间，提高血清中T-AOC㊁CAT㊁SOD㊁GSH含量，降低MDA含量，说明黄芪茯苓原方和新黄芪茯苓通过调控自由基代谢来延长缺血损伤小鼠的存活时间㊂
2.4㊀半夏泻心汤
该方出自‘伤寒论“，由半夏㊁黄芩㊁干姜㊁人参㊁炙甘草㊁黄连㊁大枣组成，具有平调寒热㊁消痞散结之功效，主治寒热错杂之痞证㊂宋忆菊等[49-50]研究发现，半夏泻心汤(15g/kg㊁30g/kg)可明显延长小鼠在常压缺氧下的生存时间㊂此外，周永良等[51]研究发现，通过腹腔注射半夏泻心汤提取液(0.2ml/10
g)，亦可延长各类急性缺氧模型小鼠的存活时间㊂
2.5㊀四君子汤加味
该方由党参㊁白术㊁茯苓㊁甘草㊁莪术㊁三棱㊁牛膝组成[52]，全方共奏益气健脾㊁祛瘀通络之功效，是益气健脾的良方㊂尹春玲等[53]研究发现，四君子汤加味(12.5g/kg㊁37.5g/kg)可延长小鼠在常压和高压缺氧条件下的存活时间㊂
3㊀活血化瘀类复方中药
3.1㊀血府逐瘀汤
该方出自‘医林改错“，在桃红四物汤和四逆散基础上加减而成，由黄芪㊁当归㊁炒杏仁㊁桃仁㊁红花㊁枳壳㊁桔梗㊁川芎㊁桂枝㊁白术㊁甘草组成，全方具有活血化瘀㊁行气止痛㊁调畅气机㊁疏通血脉之功效㊂高承贤等[54]研究发现，血府逐瘀汤可以显著延长雄性大鼠缺氧存活时间，提高心肌缺血大鼠的血清SOD 活性，降低LDH㊁肌酸磷酸激酶(creatine phosphokinase,CPK)㊁谷草转氨酶(glutamic oxaloacetylase,AST)㊁MDA含量㊂王茂盛等[55]研究发现，血府逐瘀汤及其成分均可延长各类急性缺氧模型小鼠的存活时间，具有抗缺氧作用，且全方的抗缺氧作用优于单味药㊂侯泽等[56]㊁沃兴德等[57]研究发现，血府逐瘀汤可显著提高缺血再灌注损伤大鼠心肌细胞SOD含量，降低LDH水平㊂张秋雁等[58]研究发现，血府逐瘀汤可明显改善缺血小鼠的
心电图，延长缺氧小鼠的存活时间㊂血府逐瘀汤能够明显改善缺血再灌注损伤大鼠的心肌功能和延长各类急性缺氧模型小鼠的生存时间㊂
3.2㊀黄芪保心汤
该方是张培影基于 益气养阴㊁解毒散瘀 理念组方，由黄芪㊁党参㊁丹参㊁连翘㊁牡丹皮㊁鳖甲㊁桂枝㊁麦冬㊁五味子㊁当归组成[59]，具有益气活血化痰之功效㊂孙平龙等[60]研究发现，黄芪保心汤和复方丹参滴丸均能显著降低心肌组织MDA 含量，提高心肌组织SOD 含量㊂李玉范㊁陈世宏㊁卢磊等[61-63]
研究发现，黄芪保心汤可以降低NT-proBNP ㊁肾素活性(renin activity ,PRA )㊁血管紧张素II (angiotension II ,AngII )㊁醛固酮(aldosterone ,ALD )㊁血浆内皮素(plasma endothelin ,ET )水平，抑制肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system ,RASS )激活，抑制心肌重塑㊂潘勇军等[64]研究发现，黄芪保心汤可上调Bcl-2表达水平，同时下调Bax ㊁Caspase-3表达水平，抑制心肌凋亡㊂尚正录等[65]研究发现，黄芪保心汤可提高SOD ㊁NO 水平，降低MDA ㊁ET ㊁血栓素B2(thromboxane B2,TXB2)水平㊂曹敏等[66]研究发现，黄芪保心汤可提高血浆NO 水平，降低缺血大鼠心电图J 点㊁心肌酶，说明黄芪保心汤对缺血性心肌细胞的保护作用，是通过调控自由基代谢㊁细胞凋亡相关蛋白和RASS 系统相关蛋白来实现
㊂
图1㊀中药复方的抗缺氧机制
3.3㊀复方刺五加注射液
该方由刺五加叶总皂苷与西洋参叶二醇组皂苷有效部位为原料按1ʒ1配伍研制而成㊂马锐[67]㊁许善初等[68]研究发现，刺五加注射液能延长常压㊁低压缺氧小鼠存活时间，降低常压㊁低压小鼠心肌耗氧量㊂赵星宇等[69]研究发现，复方刺五加注射液可明显降低血清AST ㊁肌酸激酶(creatine kinase ,CK )㊁LDH ㊁MDA 及血浆血栓素(thromboxane A2,TXA2)水平，提高血清SOD ㊁GSH-Px ㊁前列环素I2(prostacyclin I2,PGI2)含量及PGI2/TXA2比值㊂此
外，肖芳等[70]研究发现，复方刺五加注射液可明显减轻急性心肌缺血大鼠心电图ST 段抬高及T 波高耸现象，延长缺氧大鼠的存活时间㊂王黎等[71-72]研究发现，复方刺五加注射液可提高实验性脑缺血大鼠脑组织中SOD ㊁GSH-Px 活性，降低MDA ㊁Ca 2+㊁LA 含量和脑含水量及脑指数㊂复方刺五加注射液对实验性脑缺血大鼠具有明显保护作用，其机制可能与提高机体的抗氧化能力㊁减少乳酸酸中毒及细胞内钙超载有关㊂
4㊀结语
缺氧主要由于机体氧化供能不足而造成神经系统及心㊁脑㊁肺等重要脏器的损伤㊂在西医上，主要
使用钙通道阻滞剂㊁自由基清除剂和一些中枢抑制药等来缓解机体的缺氧，但西药的毒副作用限制了其在临床上的应用㊂而中药复方在缺氧性疾病的防治方面具有疗效稳定㊁不良反应少㊁整体双向调节㊁多靶点综合的优势，体现出中药复方在提高机体耐缺氧方面的良好应用前景㊂本综述中发现, 益气活血类㊁益气健脾类和活血化瘀类 中药复方的抗缺氧机制主要是通过调节各类缺氧模型鼠的自由基代谢㊁凋亡相关蛋白和Ca 2+代谢等实现的(图1)㊂但由于中药复方成分的复杂性㊁在体内代谢的复杂性及缺氧模型建立的不统一性，其获得的结果是否准确，是否能够真正为其临床应用提供确切的证据，有待进一步通过应用新的分子生物学手段进行大量的基础实验与临床实验研究㊂
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