肺癌是威胁人类健康的重大疾病，尽管近年来其发病率及死亡率有下降趋势，但仍居恶性肿瘤前列，57%的肺癌患者确诊时已发生转移，其5年生存率仅为6%[1]。由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis,MTB）导致的结核病是全球第十大死因，我国是结核高负担国家，患者数量占全球的8.4%,2019年我国约有83.3万新发病例和3.1万死亡病例[2]。可增加肺癌风险，而肺癌可导致患者体内休眠期的MTB重新激活[3-4]。肺癌的发生与慢性炎症反应、免疫失衡相关；可导致肺内瘢痕组织增生、慢性炎症及免疫功能异常，两者发病机制密切相关。肺癌合并给临床诊疗工作带来诸多挑战，如何对其进行早期识别以及选择合适的方法是目前的诊治难点。本文将对肺癌合并的发病机制、诊疗策略、预后评估进行综述，以期为早期诊断、精准提供新思路。
肺癌合并发生机制的研究进展
可增加肺癌发生风险，诊断结核10年后患者的肺癌风险仍然为非结核患者的3倍，合并结核的肺癌患者死亡率也显著升高，约为未感染结核者的8倍[4]。相较于肉瘤、白血病、淋巴瘤等恶性肿瘤，肺癌患者感染结核的风险更高，且诊断时往往处于晚期[3,5]。一项全基因组关联研究进一步支持结核可导致肺癌的观点，通路分析发现结核相关基因集与亚洲非吸烟女性肺
腺癌相关（P=0.016），其中FHAD1、ZFPM2、HLA-DQA1、DLG2基因的相关性最强，孟德尔随机化研究发现结核感染与肺腺癌呈正相关[6]。研究发现，小鼠病灶内肺泡细胞发生鳞状上皮化生，大部分鳞状细胞表现出高增殖活性[7]，将其以皮下或腹腔注射方法转移至同基因受体小鼠体内，可观察到每组各有1只（1/5）小鼠形成肿瘤[7]。
1. 结核瘢痕可能诱导肺癌的发生
在肺部瘢痕组织上发生的恶性肿瘤称肺瘢痕癌，瘢痕与肺癌在解剖位置上有较强的相关性，97.6%的瘢痕与肿瘤病灶位于同一肺叶[8]。经初步后约1/5的患者存在肺内瘢痕，结核所致瘢痕占肺瘢痕癌的30%～57%[9]。瘢痕组织可引起淋巴管阻塞，导致致癌物质滞留[10]；纤维化还可导致慢性炎症，上皮细胞损伤、DNA复制失调，利于肿瘤的发生[11]。但有学者发现，大多数肺瘢痕癌中，瘢痕在肿瘤之后出现，为肿瘤组织反复坏死、修复的结果，这与“肺瘢痕癌”的定义矛盾，且肺瘢痕癌的素沉着、胸膜皱缩及瘢痕状外观可能是肺泡塌陷的结果[12]。
2. 结核慢性炎症引起肺癌的发生
MTB被巨噬细胞吞噬后，可阻止溶酶体的融合与酸化，导致MTB在机体内持续增殖并分泌靶抗原，引起慢性炎症[13]。结核相关的慢性炎症可导致细胞增殖、DNA损伤、血管生成等，为肺癌的发生、发展提供有利环境。
慢性炎症为肿瘤微环境提供多种炎症介质，如肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）、干扰素（interferon,IFN）、白细胞介素（interleukin,IL）、转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、环氧化酶2(cyclooxygenase-2,COX-2）等，促进癌症发生发展[14]。MTB感染后，巨噬细胞产生大量活性氧（reactive oxygen species,ROS）、活性氮（reactive nitrogen species,RNS）杀灭MTB。同时，细胞内抗氧化系统被激活，以减少组织损伤。但随着感染的持续，ROS、RNS不断增加，抗氧化剂无法成比例产生，引起平衡失调[13]。慢性炎症可破坏细胞外基质、损伤组织，诱导细胞增殖与组织修复。细胞增殖易导致基因突变的发生。ROS与低剂量RNS参与调节磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B、丝裂原活化蛋白激酶等细胞增殖信号通路，促进细胞增殖[15-16]。MTB的分枝杆菌磷酸酶Ptp A可进入宿主细胞核，调节与细胞增殖及迁移相关的基因表达，如MK167[17]。
ROS、RNS可引起DNA损伤、表观遗传学改变，导致基因组不稳定，原癌基因激活、抑癌基因失活[15-16]。ROS、RNS还影响DNA修复，如过氧亚硝酸盐引起DNA修复蛋白失活，使突变在细胞中不断累积[14]。正常情况下，DNA损伤细胞会激活p53分子发生凋亡，该信号通路可被NF-κB通路拮抗，p53基因突变或功能异常是原发性肺癌最常见的分子改变。结核感染时，上皮及巨噬细胞中NF-κB通路通过氧化应激、Toll样受体、TNF-α等多种途径激活，抑制p53对DNA损伤的检测和修复，导致基因突变积累并诱导肿瘤发生[7]。
MTB感染所致的慢性炎症产生的促血管生成作用利于肺癌发生发展。IL-1、IL-6、TNF-α、COX-2等炎症介质可促进血管生成[18]。斑马鱼模型发现，MTB表面海藻糖二霉菌酸酯的环丙烷化促进巨噬细胞中血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowth factor,VEGF）信号激活，诱导结核肉芽肿内血管生成增加[19]。ROS也可通过多种机制调节VEGF信号的传导，如诱导缺氧诱导因子1的表达、抑制脯氨酰羟化酶、激活VEGF相关信号通路、调节COX-2等[15]。
上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition,EMT）可引起肿瘤细胞迁移及侵袭能力增加，结核感染可能促进肿瘤细胞发生EMT。研究发现，肺腺癌细胞系A549与感染MTB
的单核细胞系共培养可引起TNF-α、IL-1β、IL-6表达增加，诱导A549发生EMT并增加其侵袭性，但这些炎症细胞因子诱导EMT的具体机制仍待研究[20]。ROS、RNS也可促进肿瘤细胞增殖、侵袭，但在某些情况下表现为肿瘤抑制作用，这可能与ROS、RNS的种类、剂量、来源、时空分布等因素相关，了解不同种类、来源、时空分布ROS、RNS的功能可能有助于理解MTB导致的氧化与抗氧化紊乱对癌症的影响[15-16]。
3. 结核免疫功能异常促进肺癌的发生与发展
当体细胞发生突变时，免疫系统可识别、清除突变细胞，发挥免疫监视作用。突变的细胞通过多种方式逃避免疫系统的监视，不断增殖，导致肿瘤发生。MTB通过多种途径抑制机体免疫功能，避免被免疫系统识别、清除，为肺癌的发生发展创造有利条件。
结核感染为肿瘤微环境提供具有免疫抑制作用的细胞因子，如TGF-β、IL-10、前列腺素E等。MTB可分泌哺乳动物细胞入侵蛋白（mammalian cell entry,Mce）影响免疫功能，Mce2E、Mce3E可抑制巨噬细胞表达TNF、IL-6，抑制免疫功能[21]。CD4+T细胞包括Th1细胞、Th2细胞、Th17细胞、调节性T细胞（Treg），结核可能通过干扰Th1/Th2、Th17/Treg平衡促进肿瘤发生发展。Th1细胞分泌IL-2、IFN-γ、TNF-α等细胞因子，促进免疫
系统发挥抗肿瘤作用，Th2细胞可抑制Th1细胞的抗肿瘤作用，Th1/Th2失衡引起肺癌发生发展[22]。结核患者体内Th1/Th2免疫失衡，其机制尚不清楚，可能与Notch信号通路相关，研究发现抑制Notch信号通路可降低结核患者外周血Th2细胞比例，逆转Th1/Th2比值[23]。Th17细胞分泌多种促炎细胞因子，如IL-17A、IL-17F、IL-22等。Th17细胞对肺癌发生的影响尚有争议，研究发现IL-17可促进血管生成与肿瘤生长、侵袭。但最新数据显示Th17细胞具有抗肿瘤作用，其可诱导肿瘤部位的T细胞募集，并激活CD8+T细胞[22]。Treg细胞与Th17细胞作用相反，有免疫抑制功能。结核患者Treg细胞数量增加，MTB可通过诱导Treg细胞增加促进小鼠非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）生长[24]。此外，巨噬细胞也参与肿瘤的发生。巨噬细胞可分为M1型与M2型，M1型巨噬细胞促进炎症与免疫反应，发挥抗肿瘤作用；M2型巨噬细胞抑制炎症与免疫反应，促进血管生成，诱导肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭[25]。MTB可促进巨噬细胞M2型极化，但机制尚不清楚，可能与IL-1受体相关激酶、IL-4、IL-10、早期分泌性抗原靶蛋白6等相关[26]。结核可诱导M2型巨噬细胞的CD209表达增加，发挥抗炎作用，肺癌细胞利用CD209减少T细胞活化与增殖、抑制Th1细胞的功能等，逃避免疫监视[27-28]。
参考文献
∙[1] SIEGEL R L,MILLER K D,FUCHS H E,et al. Cancer Statistics,2021[J]. CA Cancer J Clin,2021,71(1):7-33
∙[2] WORLD HEALTH O. Global tuberculosis report 2020[M]. Geneva:World Health Organization,2020
∙[3] KUMAR D S,RONALD L A,ROMANOWSKI K,et al.Risk of active tuberculosis in migrants diagnosed with cancer:a retrospective cohort study in British Columbia,Canada[J]. BMJ open,2021,11(3):e037827
reactive oxygen species (ros)∙[4] ENGELS E A,SHEN M,CHAPMAN R S,et al. Tuberculosis and subsequent risk of lung cancer in Xuanwei,China[J]. Int J Cancer,2009,124(5):1183-1187
∙[5] CHRISTOPOULOS A,SAIF M W,SARRIS E G,et al. Epidemiology of active tuberculosis in lung cancer patients:a systematic review[J]. Clin Respir J,2014,8(4):375-381
∙[6] WONG J Y Y,ZHANG H,HSIUNG C A,et al. Tuberculosis infection and lung adenocarcinoma:Mendelian randomization and pathway analysis of genome-wide associati
on study data from never-smoking Asian women[J]. Genomics,2020,112(2):1223-1232
∙[7] NALBANDIAN A,YAN B S,PICHUGIN A,et al. Lung carcinogenesis induced by chronic tuberculosis infection:the experimental model and genetic control[J]. Oncogene,2009,28(17):1928-1938
∙[8] JENKINS N,IRUSEN E M,KOEGELENBERG C F. Pulmonary scar carcinoma in South Africa[J]. S Afr Med J,2017,107(4):320-322
∙[9]潘伟，李治敏，胡雪芹.陈旧致瘢痕癌的临床诊断与[J].中国热带医学，2007,7(9):1563-1564
∙[10] CARROLL R. The influence of lung scars on primary lung cancer[J]. J Pathol Bacteriol,1962,83:293-297
∙[11] SAPALIDIS K,SARDELI C,PAVLIDIS E,et al. Scar tissue to lung cancer;pathways and treatment[J]. J Cancer,2019,10(4):810-818
∙[12] KUNG I T,LUI I O,LOKE S L,et al. Pulmonary scar cancer. a pathologic reappraisal[J]. Am J Surg Pathol,1985,9(6):391-400
∙[13] AMARAL E P,VINHAES C L,OLIVEIRA-DE-SOUZA D,et al. The interplay between systemic inflammation,oxidative stress,and tissue remodeling in tuberculosis[J].Antioxid Redox Signal,2021,34(6):471-485

版权声明：本站内容均来自互联网，仅供演示用，请勿用于商业和其他非法用途。如果侵犯了您的权益请与我们联系QQ:729038198，我们将在24小时内删除。