药品使用期间的稳定性研究
在药品研发或使用过程中，经常会遇到大包装样品如多剂量包装，如一些软膏剂、凝胶剂、口服溶液剂、滴眼剂、口服固体制剂等或在临床前重新配制，这就需要考察使用期间的稳定性 ( in-use stability testing)。
考察使用期间的稳定性的意义
对于需要临用现配的药品，由于药品在稀释或复溶后，药物和溶剂之间可能产生各种物理化学变化，配制过程也会有微生物污染的风险。对于多剂量包装制剂，在初次使用后会接触到氧气、水分、光线等外界因素，它们可能影响含量、外观、有关物质和微生物等；对于注射给药制剂、眼用制剂等对于微生物限度要求较高，如果药物在使用期间质量不符合要求，会有严重的安全隐患。
在目前行业的变化情况下，特别是4+7的集采，对药品的成本控制也提出了新的要求，如果是长期使用的药品采用多剂量包装也为一种降低成品的方式。
各国监管机构对使用期限（使用期间的稳定性）的要求
各国指导原则的要求
目前，各个监管结构对使用期限的稳定性的指导原则不多，NMPA和FDA 均未有指导原则出台，EMA和WHO分别有一份比较系统的指导原则，规定了多剂量药物使用期间稳定性试验的考虑要点，包括样品批次的选择、试验设计、试验贮存条件、试验参数、分析过程、数据表示、数据评价、说明书等。下表对此进行分析。
EEMEA/CPMP于1998年发布的《人用无菌药品首次开启后或复溶后的最大保存限期指南》（Maximum Shelf-Life for Sterile Productsfor Human Use after First Opening or Following Reconstitution）规定了如何在说明书中标明使用期间稳定性试验的结果。对于不含防腐剂的无菌产品，说明书中应注明如下相应的内容：化学和物理使用期间稳定性已经在y℃，X ( h/d)被证实，从微生物学角度，一旦打开启用，制剂应该立即使用。如不能立即使用，制剂可以在t℃最多保存 z d。上述x、y、z、t等参数需通过使用期间稳定性试验获得， z通常不得大于28 d。
具体实例
从上述的指导原则的要求来分析，使用期稳定性主要需要关注于以下几
点：1、样品批次与规模；2、时间和取样点要求；3、试验方法和放置条件；4、检测指标和评价方式。下面通过具体事例来说明。
1多剂量药品（如口服固体制剂）
对于多剂量药品有文献报道如某口服片剂装于多剂量塑料瓶，每天需要服用1次，连续服用4周。则应每天模拟开瓶和关瓶操作，然后在28d
后取样检测。在文献《Evaluation of “In-Use” Stability Period ofLacidipine Tablet sin Multi-dose Plastic
Container-Closure》中提到了每天从20个容器中取出28天（因为在稳定性分析方法中规定的所有试验至少需要20片），对抽取的样品进行物理（如外观、硬度、崩解度和LOD）和化学（含量、有关物质和溶出度）的变化测定，在特定的时间点进行微生物的检测。具体检测可见下表。
2 滴眼液使用期稳定性tablet的用法
滴眼液最多可以使用4周。在文章《复方右旋糖酐70滴眼液使用过程中的稳定性考察》中，详细说明了试验操作过程以及检测的指标等。基本操作如前所述，模拟实际使用方法，打开瓶塞，模拟给药动作挤出 1 滴，每天 3次，空气暴露时间控制在5~10s（从开盖到闭盖），每次挤出后均盖上瓶塞，然后置于相应的环境条件中存放。开启后每6天取样一次，进行pH、渗透压、含量等测定。微生物隔天取样测定。该文比较详细的介绍了滴眼液使用期稳定性的研究情况，可以仔细研读借鉴。

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