阿兹夫定片Azvudine Tablets
【汉语拼音】Azifuding Pian
【成份】本品主要成份为阿兹夫定。
化学名称：1-(4-叠氮-2-脱氧-2-氟-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶，化学结构式：
分子式：C9H11FN6O4，分子量：286.22
【性状】本品为白或类白片。
【适应症】与核苷逆转录酶抑制剂及非核苷逆转录酶抑制剂联用，用于高病毒载量（HIV-1 RNA≥100000 copies/ml）的成年HIV-1感染患者。
【规格】（1）1mg （2）3mg
【用法用量】HIV-1感染患者的初始应由有HIV感染经验的医师进行。
为确保给药剂量，片剂应整片吞服，不可碾碎。本品推荐剂量为成年患者每次3mg，每日1次，于睡前空腹口服。
【不良反应】本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由阿兹夫定片引起的不良反应的发生率。由于各临床试验开展条件不同，因此不同试验中的不良反应发生率无法相互进行比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。
在本品的 I、II 期临床开发项目中一共有 295 名受试者（244 名 HIV 感染受试者和 51 名健康受试者）至少接受了 1 个剂量的阿兹夫定或给药。研究结果提示，阿兹夫定片在 HIV感染者中 1mg~5mg单次给药是安全耐受的，出现的不良反应均为轻度，主要表现为发热、头晕、恶心、腹泻等，且均为目前已上市同类抗 HIV 药物已报道的不良反应，经过药物对症或不经均能恢复正常。本品安全性数据主要来自于一项在未接受过抗 HIV 病毒的感染者中进行的关键性 II 期临床研究，对比阿兹夫定 2mg、3mg、4mg 每日一次与拉米
夫定（3TC），四者分别联合固定剂量富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）+依非韦伦（EFV）疗法。给药 48 周期间，发生的不良反应均为已上市抗 HIV 药物常见不良反应，主要为头晕、丙氨酸氨基转移酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高，严重程度主要为 1~2 级，阿兹夫定各组间不良反应发生率与对照组 3TC 相近。
在与研究药物相关的不良事件中，按首选术语水平分类，阿兹夫定 2mg 组、阿兹夫定 3mg 组、阿兹夫定 4mg 组、3TC 组中发生率最高的不良反应均为头晕（38.1%、59.5%、51.2%、53.5%），其他常见的不良反应为丙氨酸氨基转移酶升高（35.7%、23.8%、41.9%、25.6%）、γ-谷氨酰转移酶升高（14.3%、11.9%、32.6%、9.3%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（16.7%、11.9%、20.9%、14.0%）、血尿酸升高（14.3%、11.9%、16.3%、14.0%）。阿兹夫定三个剂量组中阿兹夫定 3mg 组头晕的不良反应发生率略高于 3TC 组，其他常见不良反应发生率略低于 3TC 组或与之相近。各组间不良反应发生率相近，没有明显差异。整个研究中无与阿兹夫定相关的 SAE，无死亡病例。发生率≥5%的不良反应按系统器官分类（SOC）和首选术语（PT）汇总见表。
表 1 发生率≥5%不良反应按照系统器官分类（SOC）和首选术语（PT）汇总
神经系统疾病：本品关键性 II 期临床研究中，推荐剂量（30mg）水平有 25例（59.5%）患者发生头晕，研究中个别受试者出现头痛、困倦、嗜睡、记忆受损等不良反应，主要表现为 1~2 级，仅 1 例 3级头晕不良反应，未发生 4 级神经系统不良反应。
肝功能异常：本品关键性 II 期临床研究中，服用阿兹夫定后出现可能兼有肝异常的不良反应，推荐剂量（30mg）水平有 10 例（23.8%）患者发生丙氨酸氨基转移酶升高、5 例（11.9%）患者发生 γ-谷氨酰转移酶升高、5 例（11.9%）患者发生天门冬氨酸氨基转移酶升高。肝功能异常不良反应主要为 1~2级，仅 1例 3 级肝功能异常不良反应，未发生 4 级肝功能异常不良反应。
肾功能异常：在临床研究中，个别受试者出现血尿酸升高、血磷降低、血钾降低、血钠升高、钙离子减少、尿蛋白检出、蛋白尿、夜尿症等肾脏系统相关不良反应，主要表现为 1~2 级，仅 1 例 3 级不良反应（血磷降低），未发生 4级肾功能异常不良反应。
胃肠系统疾病：在临床研究中，服用阿兹夫定后个别受试者发生恶心、呕吐、腹泻、腹胀、腹部不适、腹痛、排便频率增加、消化不良等胃肠系统不良反应，均为 1~2 级，未发生 3、4 级胃肠系统疾病不良反应。
血液学参数异常：在临床研究中，服用阿兹夫定后，极个别受试者出现白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、血小板计数降低、淋巴细胞计数降低等不良反应，均为 1~2 级，未发生 3、4 级血液学参数异常不良反应。
血乳酸升高：在 II 期临床研究中，个别受试者血乳酸升高，均为 1 级，提示阿兹夫定可能有潜在的轻度血乳酸升高风险。
【禁忌】对阿兹夫定或制剂中其他任何成份过敏者禁用。
【注意事项】1、不应单独使用本品进行抗 HIV 的。
2、接受本品或任何其他抗逆转录酶的患者可能会继续发生机会性感染和其他 HIV 感染并发症，因此，应由有相关疾病经验的医师对患者进行密切临床观察。对于 CD4+T细胞计数＜200个/μL的患者，多并发严重的机会性感染，可能大量应用不同机制类别的抗感染药物，但目前本品与抗感染类药物的药物相互作用研究尚不充分，此类患者建议慎用。
3、目前的抗逆转录病毒，包括本品，未获得证明能够预防 HIV经性接触或血源污染传播的危险。应继续给予适当的预防。
4、患有如下疾病的患者应慎用本品，建议在临床医师指导下使用：
肝功能损伤患者：尚未在肝功能损伤患者中对阿兹夫定进行研究。临床研究时排除了肝功能检查异常（谷丙转氨酶和/或谷草转氨酶超过正常值上限 3 倍，或总胆红素超过正常值上限的 2 倍）的患者。中重度肝功能损伤患者应慎用阿兹夫定。
肾功能损伤患者：尚未在肾功能损伤患者或进行血液透析的患者中研究阿兹夫定。临床研究排除了肾功能不全（肾小球滤过率<70ml/min，或肌酐超过正常值上限）的患者，中重度肾功能损伤患者应慎用阿兹夫定。
胰腺炎：同类产品曾报告发生过胰腺炎，但尚未明确这些病例是因抗反转录病毒的缘故，还是由于潜在的 HIV 疾病所致。曾患有胰腺炎的患者应慎用阿兹夫定。
合并病毒性肝炎：目前本品尚未对 HIV 合并 HBV 或 HCV 感染的患者进行研究。同类产品研究提示，在有慢性乙型肝炎或丙型肝炎合并感染并使用联合抗反转录病毒的患者中，发生严重的和可能致死性的肝脏不良事件的危险性升高。如果乙型肝炎或丙型肝炎的患者合并使用抗反转录病毒，应查阅这些药品的相关产品信息。同时应考虑定期检查肝功能和监测 HBV 复制的标志物，避免用药变化可能导致的肝炎急剧恶化。
其他：临床研究中，对患有严重机会性感染或机会性肿瘤、较严重慢性病、代谢性疾病（如糖尿病）、神经及精神疾病等患者进行了排除，尚无相关人使用阿兹夫定的安全性结果，此类患者临床中应谨慎使用，以免病情加重。
5、对驾车和机械操作能力的影响：目前尚未研究阿兹夫定对驾车和机械操作能力的影响
【孕妇及哺乳期妇女用药】尚未进行本品对孕妇及哺乳期妇女用药的研究。
【儿童用药】尚未进行本品对儿童用药的研究。
【老年用药】尚未进行本品对老年患者用药的研究。
【药物相互作用】本品与富马酸替诺福韦二吡呋酯片（TDF）联合用药，TDF 稳态下 Cmax 和
AUC 分别降低 18%、6%，无显著影响，无需调整 TDF 的用量；阿兹夫定稳态下 Cmax 为单独给药的 90%，AUC 为单独给药的 286%显著增加阿兹夫定的体内暴露程度，结合 II 期临床试验数据，阿兹夫定片的给药剂量不影响临床疗效。
本品与依非韦仑片（EFV）联合用药，阿兹夫定稳态下 Cmax、AUC 分别为单独给药的 177%、189%，EFV 显著提高阿兹夫定在体内的暴露程度，结合 II期临床试验数据，阿兹夫定片的给药剂量不影响临床疗效。因临床试验样本较少，无法判断阿兹夫定对依非韦仑的药代动力学影响。
【药物过量】目前对此尚无相关的研究，如果发生了药物过量，要对患者进行监护，并按要求给予常规的支持性。
【临床试验】阿兹夫定关键性 II 期临床研究中，采用阿兹夫定 2/3/4mg+EFV+TDF或 3TC300mg+EFV+TDF 对 172 例未接受过抗 HIV 病毒且基线 HIV-1 RNA 水平≥1000copies/ml 的 HIV-1 感染者进行了 48 周的，各个试验组的受试者于睡前空腹口服药物，每日一次，所有受试者自我报告阿兹夫定用药依从性均在90%~120%范围内。主要终点指标为 48 周后 HIV-1 RNA＜50copies/ml 的受试者比例，符合方案集（PPS）阿兹夫定 2mg 组、阿兹夫定 3mg 组、阿兹夫定4mg 组和 3TC 组结果分别为 97.2%、100%、100%和 97.5%。经卡方分析各组之间无显著统计学差异（P>0.05），各个组均体现出快速良好的病毒学抑制效果，但在 Cox 回归模型中，阿兹夫定 3mg 组相比对照 3TC 组在达
到终点事件（HIV-1 RNA＜tablets和laptops50copies/ml)的趋势更高。同时，对后 HIV-1 RNA＜50copies/ml 的受试者比例进行历时性分析， 12、24 周时，HIV-1 RNA<50 copies/ml受试者百分率阿兹夫定 3mg 略高于阿兹夫定 2mg 组、阿兹夫定 4mg 组和 3TC 组，且阿兹夫定 2mg 组与阿兹夫定 3mg 组比较差异有统计学意义（P<0.05）。阿兹夫定三个剂量组中阿兹夫定 3mg 组的 HIV-1 RNA 下降速度较其他组相对较快。

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