片剂制备中可能发生的问题及原因分析
片剂制剂
作者：医药编辑…    文章来源：互联网    点击数：729    更新时间：2006-9-20   
  1． 裂片和顶裂 
  片剂发生裂开的现象叫做裂片，如果裂开的位置发生在药片的上部（或下部），习惯上称为顶裂，它是裂片的一种常见形式。压力分布的不均匀以及由此而带来的弹性复原率的不同，是造成裂片的主要原因。经验表明：压制成的片剂由模孔中被推出后，一般不能放回到原模孔中，因为它已经发生了径向的和轴向的弹性复原，这种弹性复原与所受到的压力大小成正比，压力越大，弹性复原率越大。以单冲压片机为例，直接受到上冲加压的上层颗粒将压力向下传递，但是这些颗粒状固体物料对压力的传递与液体对压力的传递是不相同的，它既受到颗粒之间的摩擦阻力，又受到模孔壁与颗粒之间的摩擦阻力，造成不可避免的压力损失，所以从上至下，颗粒所受压力逐渐减弱。这种从上至下压力传递的不均匀现象，使成型后的片剂在上、中、下的不同部位潜藏了不同的弹性复原能力，其中上层所受的压力最大，所以具有最大的弹性复原率，再加上片剂的上部最先被推出模孔，脱离了模孔的束缚，因此，在弹性复原率最大的上表面极易发生弹性复原而出现顶裂现象。用旋转式压片机压片时，片剂的上、下两个表面受压较大（相对于中层、中上层或中下层而言），因此也会发生顶裂。
  由此可见，解决裂片问题的关键是换用弹性小、塑性大的辅料，从整体上降低物料的弹性复原率。另外，颗粒中细粉太多、颗粒过干、粘合剂粘性较弱或用量不足、片剂过厚以及加压过快也可造成裂片。
  2． 松片 
  片剂硬度不够，稍加触动即散碎的现象称为松片。
  3． 粘冲 
  片剂的表面被冲头粘去一薄层或一小部分，造成片面粗糙不平或有凹痕的现象，一般即为粘冲；若片剂的边缘粗糙或有缺痕，则可相应地称为粘模。造成粘冲或粘模的主要原因有：颗粒不够干燥、物料较易吸湿、润滑剂选用不当或用量不足、冲头表面锈蚀或刻字粗糙不光等，应根据实际情况，查原因予以解决。
  4． 片重差异超限 
  即片剂的重量超出药典规定的片重差异允许范围，产生的原因及解决办法是：
  ①颗粒流动性不好，流入模孔的颗粒量时多时少，引起片重差异过大，应重新制粒或加入较好的助流剂如微粉硅胶等，改善颗粒流动性；
  ②颗粒内的细粉太多或颗粒的大小相差悬殊，致使流入模孔内的物料时重时轻，应除去过多的细粉或重新制粒；
  ③加料斗内的颗粒时多时少，造成加料的重量波动也会引起片重差异超限，所以应保持加料斗内始终有1/3量以上的颗粒；
  ④冲头与模孔吻合性不好，例如下冲外周与模孔壁之间漏下较多药粉，致使下冲发生"涩冲"现象，必然造成物料填充不足，对此应更换冲头、模圈。
  5．崩解迟缓 
  一般的口服片剂（缓控释片剂、口含片、咀嚼片等特殊片剂除外）都应在胃肠道内迅速崩解，药典中规定了崩解度检查的具体方法及相应的崩解时限。若某一片剂超过了规定的崩解时限，即称为崩解超限或崩解迟缓。要对这一问题加以解决，必须对崩解的机理及其影响因素有所了解。
  （1）崩解机理简介 
  ①有些片剂中含有较多的可溶性成份，遇水后，这些可溶性成份迅速溶解，形成很多溶蚀性孔洞，致使片剂难以继续维持其片状形式而蚀解溃碎即崩解；                     
  ②有些片剂之所以能固结成片状，与其中的可溶性成份在颗粒间形成"固体桥"有关，当水分透入片剂后，这些"固体桥"溶解，结合力消失，片剂作为一个整体就难以继续存在，从而发生崩解；
  ③有些片剂中含有遇水可产生气体的物质，例如：泡腾片中含有的碳酸氢钠与枸橼酸，遇水后产生二氧化碳气体造成片剂的崩解。
  ④吸水膨胀 崩解剂在干燥状态时具有吸水性，当水分透入片剂中的毛细管网络（即纵横分布的孔隙）时，这些崩解剂将吸收水分并发生体积膨胀，使片剂的结合力被瓦解，从而发生崩解现象。例如干淀粉的吸水膨胀率为78%左右，而低取代羟丙基纤维素（L-HPC）的吸水膨胀率为500%～700%，如此大的体积膨胀，足以克服片剂的结合力而使其崩解。
  ⑤湿润热片剂吸水后，其中的成份被湿润产生湿润热，这种湿润热使片剂中的空气膨胀，从而造成片剂的崩解。然而，此机理并未阐明崩解剂在崩解中所起的作用，所以尚未得到普遍的认同。
  综上所述，崩解的机理比较复杂，尚需作进一步的研究，上述各种崩解机理，都有其不够完善之处，除泡腾崩解以外，崩解过程应该是上述各种崩解机理的综合作用的结果。在此基础上，讨论影响崩解的因素，将对提高片剂的质量具有一定的指导意义。
  （2）影响崩解的因素
  水分的透入是片剂崩解的首要条件，而水分透入的快慢与片剂内部的孔隙状态有关：尽管片剂的外观为一压实的片状物，但实际上它却是一个多孔体，在其内部具有很多孔隙并互相联接而构成一种毛细管的网络，它们曲折回转、互相交错，有封闭型的，也有开放型的。水分正是通过这些孔隙而进入到片剂内部的，其规律可用下述的毛细管理论加以说明：
  L2=Rγcosθ/2η·t                                                    （4-5）
  式（4-5）是液体在毛细管中流动的规律，式中：L──液体透入毛细管的距离；θ──液体与毛细管壁的接触角；R──毛细管的孔径；γ──液体的表面张力；η──液体的粘度；t──时间。由于一般的崩解介质为水或人工胃液，其粘度变化不大，所以影响介质（水分）透入片剂的四个主要参数是：毛细管数量（孔隙率）、毛细管孔径（孔隙径R）、液体的表面张力γ和接触角θ。对这四个参数产生影响的因素都会对片剂的崩解产生影响，现分别阐述如下：
  ①原辅料的可压性 可压性强的原辅料被压缩时易发生塑性变形，片剂的孔隙率及孔隙径R皆较小，因而水分透入的数量和距离L都比较小，片剂的崩解较慢。实验证明，在某些片剂中加入淀粉，往往可增大其孔隙率，使片剂的吸水性显著增强，有利于片剂的快速崩解，其原因就在于淀粉的可压性较差。但不能由此推断出淀粉越多越好的结论，因为淀粉过多，则可压性过差，会使片剂难以成型。
  ②颗粒的硬度 颗粒（或物料）的硬度较小时，易因受压而破碎，所以压成的片剂孔隙率和孔隙径R皆较小，因而水分透入的数量和距离L也都比较小，片剂的崩解较慢；反之，则崩解较快。但也不能使颗粒的硬度过大，否则将会造成压片困难或形成麻面等不良现象。
  ③压片力 一般情况下，压力愈大，片剂的孔隙率及孔隙径R较小，透入水的数量和距离L均较小，片剂崩解较慢。因此，压片力应适中，否则片剂过硬，难以崩解。但是，也有些片剂的崩解时间随压力的增大而缩短，例如，非那西丁片剂中以淀粉为崩解剂，当压力小时，片剂的孔隙率大，崩解剂吸水后有充分的膨胀余地，难以发挥出崩解的作用，而适当压力增大时，孔隙率较小，崩解剂吸水后没有充分的膨胀余地，从而充分地发挥出崩解作用，因此崩解较快。
  ④表面活性剂：由式（4-5）可知，当接触角θ大于90°时，cosθ为负值，水分不能透入到片剂的孔隙中，即片剂不能被水所湿润，所以难以崩解。这就要求药物及辅料具有较小的接触角θ；如果θ较大，例如疏水物阿司匹林接触角θ较大，则需加入适量表面活性剂，改善其润湿性，降低其接触角θ，使cosθ值增大（L值亦随之增大），从而加快片剂的崩解。但是，这里需要注意：表面活性剂会降低表面张力γ，由式（4-5）可知，水的透入距离L将会减少，所以，对于易被水湿润的药物（θ较小），如果加入表面活性剂，不必要地降低了液体的表面张力γ，将不利于水分的透入，因此，不能认为任何片剂加入表面活性剂都能加速其崩解。
  ⑤润滑剂 片剂中常用的疏水性滑润剂也可能严重地影响片剂的湿润性，使接触角θ增大，水分难以透入，造成崩解迟缓。例如，硬脂酸镁的接触角为121°，当它与颗粒混合时，将吸附于颗粒的表面，使片剂的疏水性显著增强，使水分不易透入，崩解变慢，尤其是硬脂酸镁的用量较大时，这种现象更为明显。同样，疏水性润滑剂与颗粒的混合时间较长、混合强度较大时，颗粒表面被疏水性润滑剂覆盖得比较完全，因此片剂的孔隙壁将具有较强的疏水性，使崩解时间明显延长。因此，在生产实践中，应对润滑剂的品种、用量、混合强度、混合时间加以严格的控制，以免造成片剂的崩解迟缓。
  除以上影响因素外，以下几个因素显然也影响片剂的崩解：
  ⑥粘合剂：粘合力越大，片剂崩解时间越长。一般而言，粘合剂的粘度强弱顺序为；动物胶（如明胶）＞树胶（如阿拉伯胶）＞糖浆＞淀粉浆。在具体的生产实践中，必须把片剂的成型与片剂的崩解综合加以考虑，选用适当的粘合剂以及适当的用量。
  ⑦崩解剂：就目前国内现有的崩解剂品种而言，一般认为低取代羟丙基纤维素（L-HPC）和羧甲基淀粉钠（CMS－Na）的崩解效果较好，这与干淀粉作为崩解剂普遍应用的实际状况并不矛盾，因为在崩解度能够符合药典要求的情况下，干淀粉因价廉、易得，仍不失为一种良好的崩解剂。另外，崩解剂的加入方法不同，也会产生不同的崩解效果。
  ⑧片剂贮存条件：片剂经过贮存后，崩解时间往往延长，这主要与环境的温度、湿度有关，亦即：片剂缓缓的吸湿，使崩解剂无法发挥其崩解作用，片剂的崩解因此而变得比较迟缓。
  5． 溶出超限 
  片剂在规定的时间内未能溶解出规定量的药物，即为溶出超限或称为溶出度不合格，这将使片剂难以发挥其应有的疗效，因为片剂口服后，必须经过崩解、溶出、吸收等几个过程，其中任何一个环节发生问题都将影响药物的实际疗效。
  6． 片剂中的药物含量不均匀 
  所有造成片重差异过大的因素，皆可造成片剂中药物含量的不均匀，此外，对于小剂量的药物来说，混合不均匀和可溶性成份的迁移是片剂含量均匀度不合格的两个主要原因。
  （1）混合不均匀  混合不均匀造成片剂含量不均匀的情况有以下几种：①主药量与辅料量相差悬殊时，一般不易混匀，此时应该采用逐级稀释法进行混合或者将小量的药物先溶于适宜的溶剂中再均匀地喷洒到大量的辅料或颗粒中（一般称为溶剂分散法），以确保混合均匀；②主药粒子大小与辅料相差悬殊，极易造成混合不匀，所以应将主药和辅料进行粉碎，使各成份的粒子都比较小并力求一致，以确保混合均匀；③粒子的形态如果比较复杂或表面粗糙，则粒子间的摩擦力较大，一旦混匀后不易再分离，而粒子的表面光滑，则易在混合后的加工过程中相互分离，难以保持其均匀的状态；④当采用溶剂分散法将小剂量药物分散于空白颗粒时，由于大颗粒的孔隙率较高，小颗粒的孔隙率较低，所以吸收的药物溶液量有较大差异。在随后的加工过程中由于振动等原因，大小颗粒分层，小颗粒沉于底部，造成片重差异过大以及含量均匀度不合格。
  （2）可溶性成份在颗粒之间的迁移 这是造成片剂含量不均匀的重要原因之一。为了便于理解，今以颗粒内部的可溶性成份迁移为例，介绍迁移的过程：在干燥前，水分均匀地分布于湿粒中，在干燥过程中。颗粒表面的水分发生气化，使颗粒内外形成了湿度差，因而，颗粒内部的水分将不断地扩散到外表面；水溶性成份在颗粒内部是以溶液的形式存在钓，当内部的水分向外表面扩散时，这种水溶性成份也被转移到颗粒的外表面，这就是所谓的迁移过程。在干燥结束时，水溶性成份就遗留在颗粒的外表面，造成颗粒内外含量不均，外表面可溶性成份含量较高，内部可溶性成份含量较低。当片剂中含有可溶性素时，这种现象表现得最为直观：湿混时虽已将素及其它成份混合均匀，但由于颗粒干燥后，大部分素迁移到颗粒的外表面（内部的颜很淡），压成的片剂表面会形成很多"斑"。为了防止"斑"出现，最根本防办法是选用不溶性素，例如使用淀（即将素吸附于吸附剂上再加到片剂当中）。上述这种颗粒内部的可溶性成份迁移，在通常的干燥方法中是很难避免的，而采用微波加热干燥时，由于颗粒内外受热均匀一致，可使这种迁移减少到最小的程度。
  上述颗粒内部的可溶性成分迁移所造成的主要问题是片面上产生斑或花斑，对片剂的含量均匀度影响不大。但是，如果在颗粒之间发生可溶性成分迁移，将大大影响片剂的含量均匀度；尤其是采用箱式干燥时，这种颗粒之间的可溶性成分迁移现象最为明显：颗粒在盘中铺成薄层，底部颗粒中的水分将向上扩散到上层颗粒的表面进行气化，这就将底层颗粒中的可溶性成份迁移到上层颗粒之中，使上层颗粒中的可溶性成份含量增大。当使用这种上层含药量大、下层含药量小的颗粒压片时，必然造成片剂的含量不均匀。因此当采用箱式干燥时，应经常翻动颗粒，以减少颗粒间的迁移，但这样做仍不能防止颗粒内部的迁移。
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  采用流化（床）干燥法时，由于湿颗粒各自处于流化运动状态，并不相互紧密接触，所以一般不会发生颗粒间的可溶性成份迁移，有利于提高片剂的含量均匀度，但仍有可能出现斑或花斑，因为颗粒内部的迁移仍是不可避免的。另外，采用流化干燥法时还应注意：由于颗粒处于不断的运动状态，颗粒与颗粒之间有较大的摩擦、撞击等作用，会使细粉增加，而颗粒表面往往水溶性成份较高，所以这些被磨下的细粉中的药物（水溶性）成份含量也较高，不能轻易地弃去，也可在投料时就把这种损耗加以考虑，以防止片剂中药物的含量偏低。

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