中国痴杲与认知障碍诊治指南(二):阿尔茨海默病诊治指南(全文)
阿尔茨海默病(Alzheimers disease, AD)的诊断近三十年来有了很大 的进展，在诊断方面，新的标准不断推出，极大地提高了诊断的准确性， 但仍以改善症状、阻止痴呆的进一步发展、维持残存的脑功能、减少 并发症为主要原则。
一、AD诊断标准
第一个国际公认的AD诊断标准是1984年发表于Neurology的美国 国立神经病、语言障碍和卒中研究所-阿尔茨海默病及相关疾病协会 (National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer Disease and Related Disorders Association , NINCDS-ADRDA)标准［1］。2000年更新的DSM-IV-R标准也广为使用。 这两个标准都包括3个方面：(1)首先符合痴呆的标准；(2)痴呆的发生和 发展符合AD的特征：隐匿起病、缓慢进行性恶化；(3)需排除其他原因导 致的痴呆。2007 年国际工作组(International Working Group , IWG) 在Lancet Neurology发表了 NINCDS-ADRDA诊断标准的修订版［2］, 即IWG-1诊断标准。新标准打破了既往AD排除性诊断模式,首次将生 物标志物纳入AD诊断，并提出AD是一个连续的过程，强调情景记忆损 害是AD的核心特征。2011年美国国立老化硏究所和阿尔茨海默
病协会 (National Institute on Aging-Alzheimer*s Association , NIA-AA)发布 了 AD诊断标准指南,即NIA-AA诊断标准。NIA-AA诊断标准进一步强 调了 AD疾病过程的连续性病理生理进程在AD出现临床症状前15-20
年就已经开始，并将AD分为3个阶段，即AD临床前阶段［3］、AD源性
轻度认知障碍［4］和AD痴呆阶段⑸。将AD的临床前无症状阶段也纳入了
AD ,这就将AD的诊断时机大大地前移了。
2014年IWG发表了 2007年IWG标准的修订版——IWG-2标准⑹，
首次将AD生物标志物分为诊断标志物和进展标志物。脑脊液P-淀粉样蛋 白(amyloid 0 , A®和tau、淀粉样蛋白正电子发射型计算机断层显像 (positron emission tomography , PET)和 AD 致病基因携带为 AD 的诊 断标志物，而脑结构磁共振成像(magnetic resonance imaging , MRI) 和 2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖(2-deoxy-2-［18F］fluoro-d-glucose , 18F-FDG)PET为AD的进展标志物。此夕卜,IWG-2诊断标准还对非典型 AD和混合性AD的诊断标准做了详细的描述。其中,不典型AD包括后
部变异型AD(后皮质萎缩)、少词变异型AD(logopenic失语)、额部变异 型AD及Down综合征变异型AD。不典型AD诊断标准见表1。
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表1
不典型ad诊断标准和排除标准
以病理检查为全标准的研究发现NINCDS-ADRDA很可能 AD（probable AD）标准的敏感度较高，为83%~98%[7,8,9],特异度为 69%[10]o IWG-1特异度为93% ~ 100% ,但敏感度只有68%[11]O在一 个队列中，NIA-AA标准诊断很可能AD的诊断特异度为95.2% ,敏感度 为65.6%[12]。由此可见，由于纳入了诊断标志物，新一代的AD诊断标 准极大提高了 AD诊断的特异度，但在诊断的敏感度方面与 NINCDS-ADRDA标准相比无明显改善。目前尚缺乏对DSM-IV-R和 IWG-2标准的诊断敏感度和特异度的证据。
【推荐】
临床AD诊断可依据1984年NINCDS-ADRDA或2011版NIA-AA 提出的AD诊断标准进行诊断。（专家共识）
有条件进行AD分子影像检查和脑脊液检测时，可依据2011版 NIA-AA或2014版IWG-2诊断标准进行AD诊断。（专家共识）
应提高对不典型AD的诊断意识。（专家共识）
二、*D的
（一）胆碱酯酶抑制剂
胆碱酯酶抑制剂（cholinesterase inhibitors , ChE⑸增加突触间隙乙 酰胆碱含量，是现今轻中度AD的一线药物，主要包括多奈哌齐、卡 巴拉汀、加兰他敏和石杉碱甲。多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏轻中 度AD在改善认知功能、总体印象和日常生活能力的疗效确切 ［口 14,15,16,17］（均为I级证据）。现有多项硏究显示多奈哌齐、卡巴拉汀 对中重度AD也有效果。硏究证实ChEIs尽早使用效果更好，对轻度 和中度AD患者进行多中心硏究，发现轻度AD效果优于中度 AD［18］（口级证据）。有硏究证实在AD中使用ChEIs1 ~ 5年内， 可延缓AD认知障碍衰退的进程，患者的认知功能和总体功能下降程度减 慢，优于安慰剂对照组［19］（ I级证据），且延缓进程的作用与疗程呈正比 ［20,21,221（ I级证据）。最近一项中国的多中心随机双盲安慰剂对照试验发 现，多奈哌齐对重度AD有效［23］。
ChEIs除可改善AD患者认知功能、整体功能和日常功能外，对精神症 状也有改善作用［24,25］。多项随机、安慰剂对照试验证实，多奈哌齐、卡 巴拉汀对轻中度、中重度AD的早期精神行为异常有效［26,27］（1级 证据）。一项临床观察24周的多中心、随机、双盲对照研究，提示卡巴拉 汀改善中重度AD精神症状效果较多奈哌齐好，而多奈哌齐耐受性较卡巴 拉汀好［28］。vim最全使用指南一项荟萃分析证实多奈哌齐不良反应较卡巴拉汀少［29］。
大多数患者对ChEIs具有较好耐受性，部分可出现腹泻、恶心、呕吐 食欲下降和眩晕等不良反应。多奈哌齐的不良反应以腹泻最常见。卡巴拉 汀最常见不良反应为呕吐,最少见不良反应为眩晕。加兰他敏最常见不良 反应为食欲下降，最少见不良反应为眩晕［30］（ I级证据）。
ChEIs存在明确的量效关系，剂量増高疗效増加，但容易出现不 良反应。基于10个临床试验进行荟萃分析发现，对于轻中度AD患者, 10 mg/d多奈哌齐组对ADAS-Cog的改善要显著优于5 mg/d 组。另一项基于国际219个临床中心进行的多中心随机、双盲对照硏究提 示，多奈哌齐23 mg/d组可改善较重的AD患者整体认知状况，尤其对 语言和视空间功能改善明显，中出现的恶心、呕吐、眩晕等相关不良 事件23 mg组略高于10 mg组，分
别为73.7%和63.7%［31］（ I级证据）。 卡巴拉汀诱皮贴剂和多奈哌齐口崩片改变了给药途径，増加了 AD患者服 药依从性，在不同程度上降低药物不良反应［32,33］。由21个国家100个 研究中心参与的IDEAL临床硏究显示,10 cm2的卡巴拉汀透皮贴剂（又 名：利斯的明）与12 mg的胶囊基本等效，胃肠反应较小（分别为7.2%和 23.1%）［34］O IDEAL-caregiver硏究显示＞70%以上的照料者倾向于使用 贴剂［35］。轻中度和重度AD作为卡巴拉汀透皮贴剂的适应证已获得 FDA批准。卡巴拉汀贴剂疗效也存在剂量依赖性，15 cm2贴剂AD 患者48周，患者工具性日常生活能力改善效果优于10 cm2剂量组，同 时也有很好的耐受性［36］（n级证据）。另一项硏究显示在重度AD患者的 中15 cm2卡巴拉汀贴剂对认知功能改善效果优于5 cm2［37］（H级证 据）。

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