NDM1泛耐药肠杆科细菌
感染诊疗指南(试行版)
NDM1New Delhi Metalloβlactamase 1,Ⅰ型新德里金属β-内酰胺酶)泛耐药肠杆科细菌(以下简称DNM1细菌)是新近报道的泛耐药细菌,由于其广泛耐药性导致感染十分困难。为指导临床正确认识与诊疗这类细菌感染,特制定本指南。
一、病原与流行情况
    细菌能产生水解β-内酰胺类抗菌药物的β-内酰胺酶,是细菌对β-内酰胺类抗菌药物耐药的主要机制。临床分离细菌大多能产生β-内酰胺酶,已经确定的β-内酰胺酶有数百种;各种酶分子结构和对β-内酰胺类水解能力存在较大差异,一般根据分子结构分为ABCD四大类,其中B类酶在其活性部位结合有锌离子,因此又称为金属β-内酰胺酶。其水解底物包括青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类等,表现为产酶细菌对这些药物广泛耐药。金属β-内酰胺酶首先在铜绿假单胞菌、不动杆菌中发现。近年来,在肠杆科细菌,如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等中也有发现。迄今为止已经确定的金属β-内酰胺酶除NDM1外,还包括IMPVIMGIMSIMSPM等型别。
    最早报道的产NDM1细菌为肺炎克雷伯菌,于2008年在一位印度裔瑞典尿路感染患者中发现,对所有β-内酰胺类抗菌药物耐药,对环丙沙星也不敏感,仅对粘菌素敏感,深入研究发现这株细菌携带一种新型金属β-内酰胺酶,并根据患者可能感染地点命名这种酶为NDM1,其后还在这名患者粪便中分离到产NDM1的大肠埃希菌。
    根据上述研究结果,英国、印度等国研究人员在印度、巴基斯坦、英国等开展了较大范围的流行病学调查,产NDM1肠杆科细菌占所检测细菌的1.2%13%,主要菌种为大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌,其他细菌还有阴沟肠杆菌、变形杆菌、弗劳地枸橼酸菌、产酸克雷伯菌、摩根摩根菌、普罗威登菌等;这些细菌主要引起尿路、血流、伤口、肺部和导管相关感染等。在美国、加拿大、日本、韩国、澳大利亚、比利时以及我国香港地区等都已经有病例报道。
    NDM1细菌的传播方式尚无研究报道,但根据患者感染状况以及细菌本身特点,可能主要通过密切接触,如污染的手和物品等方式感染。
二、临床特点
其他多重耐药菌感染相似,以下患者属于产NDM1细菌感染的易感人:疾病危重、入住重症监护室、长期使用抗菌药物、插管、机械通气等。
NDM1细菌感染患者临床表现与敏感菌感染没有差别。主要感染类型包括泌尿道感染、伤口感染、医院获得性肺炎、呼吸机相关性肺炎、血流感染、导管相关感染等。感染患者抗菌无效,特别是碳青霉烯类无效,需要考虑产NDM1细菌感染的可能,及时采集临床样本进行细菌检测。
三、实验室诊断
NDM1细菌的实验室诊断包括筛查、表型确认和基因确证三个步骤。
(一)表型筛查
在细菌药物敏感性测定中,以美洛培南或亚胺培南纸片法(KB法)或最低抑菌浓度(MIC)测定法对肠杆菌科细菌产酶情况进行初步筛查,如果达到以下标准,需要进行性表型确认。厄他培南特异性较低,不推荐用于筛查试验。
1. KB法:美洛培南(10μg纸片)或亚胺培南(10μg纸片)抑菌圈直径≤22mm
2. MIC测定法:美洛培南MIC2mg/L时;或亚胺培南对大肠埃希菌、克雷伯菌属、沙门菌属和肠杆菌属MIC2mg/L
(二)表型确认
双纸片协同实验:采用亚胺培南(10μg)、EDTA1500μg)两种纸片进行KB法,两纸片距离1015mm,在含EDTA纸片方向处,亚胺培南扩大,即可判定产金属酶。
采用亚胺培南(美洛培南)/EDTA复合纸片,进行KB法药敏试验,复合纸片比单药纸片的抑菌圈直径增大值≥5mm;亚胺培南(美洛培南)/EDTA复合E试条协同实验测定MIC,单药与复合制剂的MIC比值≥8时,即可判定产金属酶。
(三)基因确证
采用NDM1的基因特异引物进行PCR扩增及产物测序,确定菌株是否携带balNDM-1基因。
  各医院对阳性结果须加以复核,同时将菌株送有条件的参考实验室进一步检测确证。
四、
  目前有关NDM1细菌感染的临床研究较少。产NDM1细菌几乎对所有β-内酰胺类抗菌药物耐药,同时由于细菌具有其他耐药机制,对氨基糖苷类、喹诺酮类等也耐药,对多粘菌素和替加环素具有较高体外敏感性。
(一) 原则。
1. 依据临床微生物检测结果,合理选择抗菌药物。
2. 临床微生物室应扩大抗菌药物敏感性测定范围,包括范围更广的非β-内酰胺类抗菌药物(如氨基糖苷类、喹诺酮类、替加环素、米诺环素、磷霉素、多粘菌素等),为临床用药提供参考。
3. 去处感染危险因素,尽量减少对患者的侵袭性操作,及时拨出导管,脓肿引流等。
4. 积极原发病。
5. 根据临床特征进行中医辨证。
(二)抗菌药物。
1. 替加环素(tigecycline):四环素类衍生物,超广谱抗菌药物,对产NDM1细菌MIC90值为28mg/L,敏感率56%67%。临床研究单用或联合用药产碳青霉烯酶细菌感染有一定疗效。
2.  多粘菌素(polymyxins):属多肽类抗菌药物,包括多粘菌B和粘菌素两种。粘菌素对产NDM1细菌MIC90232mg/L,敏感率89%100%。小样本研究提示单用效果差,需要和其他药物联合用药。口服不吸收,需要静脉注射给药,肾毒性明显。
3. 碳青霉烯类:产NDM1细菌对碳青霉烯类耐药,但体外MIC值差异较大,个别研究发现,对MIC值低(<4mg/L)的感染有一定疗效,需要和其他药物联合使用。
4.  氨基糖苷类:不同药物间呈部分交叉耐药,我国临床分离的产金属β-内酰胺酶肠杆科细菌对阿米卡星、异帕米星具有一定敏感性。对轻、中度感染可以单用,重度感染需要与其他药物联合应用。用药期间注意药物耳肾毒性。
5.  氟喹诺酮类:肠杆科细菌对氟喹诺酮类耐药突出,需要根据药物敏感性测定结果选择药物。
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6.  磷霉素:体外研究表明对部分耐药菌有效,但缺乏临床研究数据。
(三)方案。
1. 轻、中度感染:敏感药物单用即可,如氨基糖苷类、喹诺酮类、磷霉素等,也可以联合用药,如氨基糖苷类联合环丙沙星、环丙沙星联合磷霉素等。无效患者可以选用替加环素、多粘菌素。

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