产NDM－1泛耐药肠杆科细菌
感染诊疗指南（试行版）
产NDM－1（New Delhi Metallo－β－lactamase 1，Ⅰ型新德里金属β－内酰胺酶）泛耐药肠杆科细菌（以下简称DNM－1细菌）是新近报道的泛耐药细菌，由于其广泛耐药性导致感染十分困难。为指导临床正确认识与诊疗这类细菌感染，特制定本指南。
一、病原与流行情况
    细菌能产生水解β－内酰胺类抗菌药物的β－内酰胺酶，是细菌对β－内酰胺类抗菌药物耐药的主要机制。临床分离细菌大多能产生β－内酰胺酶，已经确定的β－内酰胺酶有数百种；各种酶分子结构和对β－内酰胺类水解能力存在较大差异，一般根据分子结构分为A、B、C、D四大类，其中B类酶在其活性部位结合有锌离子，因此又称为金属β－内酰胺酶。其水解底物包括青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类等，表现为产酶细菌对这些药物广泛耐药。金属β－内酰胺酶首先在铜绿假单胞菌、不动杆菌中发现。近年来，在肠杆科细菌，如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等中也有发现。迄今为止已经确定的金属β－内酰胺酶除NDM－1外，还包括IMP、VIM、GIM、SIM、SPM等型别。
    最早报道的产NDM－1细菌为肺炎克雷伯菌，于2008年在一位印度裔瑞典尿路感染患者中发现，对所有β－内酰胺类抗菌药物耐药，对环丙沙星也不敏感，仅对粘菌素敏感，深入研究发现这株细菌携带一种新型金属β－内酰胺酶，并根据患者可能感染地点命名这种酶为NDM－1，其后还在这名患者粪便中分离到产NDM－1的大肠埃希菌。
    根据上述研究结果，英国、印度等国研究人员在印度、巴基斯坦、英国等开展了较大范围的流行病学调查，产NDM－1肠杆科细菌占所检测细菌的1.2%－13%，主要菌种为大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，其他细菌还有阴沟肠杆菌、变形杆菌、弗劳地枸橼酸菌、产酸克雷伯菌、摩根摩根菌、普罗威登菌等；这些细菌主要引起尿路、血流、伤口、肺部和导管相关感染等。在美国、加拿大、日本、韩国、澳大利亚、比利时以及我国香港地区等都已经有病例报道。
    产NDM－1细菌的传播方式尚无研究报道，但根据患者感染状况以及细菌本身特点，可能主要通过密切接触，如污染的手和物品等方式感染。
二、临床特点
其他多重耐药菌感染相似，以下患者属于产NDM－1细菌感染的易感人：疾病危重、入住重症监护室、长期使用抗菌药物、插管、机械通气等。
产NDM－1细菌感染患者临床表现与敏感菌感染没有差别。主要感染类型包括泌尿道感染、伤口感染、医院获得性肺炎、呼吸机相关性肺炎、血流感染、导管相关感染等。感染患者抗菌无效，特别是碳青霉烯类无效，需要考虑产NDM－1细菌感染的可能，及时采集临床样本进行细菌检测。
三、实验室诊断
产NDM－1细菌的实验室诊断包括筛查、表型确认和基因确证三个步骤。
（一）表型筛查。
在细菌药物敏感性测定中，以美洛培南或亚胺培南纸片法（K－B法）或最低抑菌浓度（MIC）测定法对肠杆菌科细菌产酶情况进行初步筛查，如果达到以下标准，需要进行性表型确认。厄他培南特异性较低，不推荐用于筛查试验。
1. K－B法：美洛培南（10μg纸片）或亚胺培南（10μg纸片）抑菌圈直径≤22mm。
2. MIC测定法：美洛培南MIC≥2mg/L时；或亚胺培南对大肠埃希菌、克雷伯菌属、沙门菌属和肠杆菌属MIC≥2mg/L。
（二）表型确认
双纸片协同实验：采用亚胺培南（10μg）、EDTA（1500μg）两种纸片进行K－B法，两纸片距离10－15mm，在含EDTA纸片方向处，亚胺培南扩大，即可判定产金属酶。
采用亚胺培南（美洛培南）/EDTA复合纸片，进行K－B法药敏试验，复合纸片比单药纸片的抑菌圈直径增大值≥5mm；亚胺培南（美洛培南）/EDTA复合E试条协同实验测定MIC，单药与复合制剂的MIC比值≥8时，即可判定产金属酶。
（三）基因确证
采用NDM－1的基因特异引物进行PCR扩增及产物测序，确定菌株是否携带balNDM-1基因。
  各医院对阳性结果须加以复核，同时将菌株送有条件的参考实验室进一步检测确证。
四、
  目前有关产NDM－1细菌感染的临床研究较少。产NDM－1细菌几乎对所有β－内酰胺类抗菌药物耐药，同时由于细菌具有其他耐药机制，对氨基糖苷类、喹诺酮类等也耐药，对多粘菌素和替加环素具有较高体外敏感性。
（一） 原则。
1. 依据临床微生物检测结果，合理选择抗菌药物。
2. 临床微生物室应扩大抗菌药物敏感性测定范围，包括范围更广的非β－内酰胺类抗菌药物（如氨基糖苷类、喹诺酮类、替加环素、米诺环素、磷霉素、多粘菌素等），为临床用药提供参考。
3. 去处感染危险因素，尽量减少对患者的侵袭性操作，及时拨出导管，脓肿引流等。
4. 积极原发病。
5. 根据临床特征进行中医辨证。
（二）抗菌药物。
1. 替加环素（tigecycline）：四环素类衍生物，超广谱抗菌药物，对产NDM－1细菌MIC90值为2－8mg/L，敏感率56%－67%。临床研究单用或联合用药产碳青霉烯酶细菌感染有一定疗效。
2.  多粘菌素（polymyxins）：属多肽类抗菌药物，包括多粘菌B和粘菌素两种。粘菌素对产NDM－1细菌MIC90值2－32mg/L，敏感率89%－100%。小样本研究提示单用效果差，需要和其他药物联合用药。口服不吸收，需要静脉注射给药，肾毒性明显。
3. 碳青霉烯类：产NDM－1细菌对碳青霉烯类耐药，但体外MIC值差异较大，个别研究发现，对MIC值低（<4mg/L）的感染有一定疗效，需要和其他药物联合使用。
4.  氨基糖苷类：不同药物间呈部分交叉耐药，我国临床分离的产金属β－内酰胺酶肠杆科细菌对阿米卡星、异帕米星具有一定敏感性。对轻、中度感染可以单用，重度感染需要与其他药物联合应用。用药期间注意药物耳肾毒性。
5.  氟喹诺酮类：肠杆科细菌对氟喹诺酮类耐药突出，需要根据药物敏感性测定结果选择药物。
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6.  磷霉素：体外研究表明对部分耐药菌有效，但缺乏临床研究数据。
（三）方案。
1. 轻、中度感染：敏感药物单用即可，如氨基糖苷类、喹诺酮类、磷霉素等，也可以联合用药，如氨基糖苷类联合环丙沙星、环丙沙星联合磷霉素等。无效患者可以选用替加环素、多粘菌素。

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