2017，53（1）1引言调强放射（Intensity Modulated Radiation The-rapy ，IMRT ）是目前恶性肿瘤的有效手段之一。这种手段可以实现照射角度、射线强度、肿瘤区域上的剂量分布的调节，保证肿瘤控制率（Tumor Control Probability ，TCP ）达到一定的水平，正常组织并发症
概率（Nature Tissue Complication Probability ，NTCP ）在一定的水平以下，并且危及器官（Organ at Risk ，OAR ）获得尽可能低的剂量[1]。提高增益比是放疗研究者们一直追求的目标[2]。由于这种可调强度的适形放疗手基于正则化的混合准则放疗规划模型的改进
郭彩萍1，2，3，舒华忠4，桂志国1，2，张鹏程1，2
GUO Caiping 1，2，3,SHU Huazhong 4,GUI Zhiguo 1,2,ZHANG Pengcheng 1，2
1.中北大学电子测试技术国家重点实验室，太原030051
2.中北大学仪器科学与动态测试教育部重点实验室，太原030051
3.太原工业学院电子工程系，太原030008
4.东南大学影像科学与技术实验室，南京210096
1.National Key Laboratory for Electronic Measurement Technology,North University of China,Taiyuan 030051,China
2.Key Laboratory of Instrument Science &Dynamic Measurement Technology ，North University of China,Taiyuan 030051,China
3.Department of Electronic Engineering,Taiyuan Institute of Technology,Taiyuan 030008,China
4.Laboratory of Image Science and Technology,Southeast University,Nanjing 210096,China
GUO Caiping,SHU Huazhong,GUI Zhiguo,et al.Improvement based on regularization for building hybrid crite-ria model of radiotherapy planning.Computer Engineering and Applications,2017,53（1）：23-28.
Abstract:To solve the problem existing in the physical-biological hybrid criteria model based on the generalized equiva-lent uniform dose linear objective function in conformal intensity-modulated radiation therapy,this paper presents a smooth and convex regularization of max function using regularization theory,and improves the hybrid criteria model based on the generalized equivalent uniform dose.When this improved model is applied in inverse planning optimization process,problems
（searching ability of optimization algorithm is restricted and it is hard time predicting how large a step can be made when using a gradient-based optimization algorithm ）existing in original model are circumvented.Compared to the original model,experiments show that the method using newly proposed model can get better protection to organs at risk while ensuring similar dose coverage for target and the quality of radiotherapy planning is improved.
Key words:intensity-modulated radiation therapy;generalized equivalent uniform dose;hybrid criteria;regularization 摘要：针对调强放射中基于等效均匀剂量线性目标函数的物理生物混合准则模型的不足，利用正则化理论构造了最大函数的平滑和凸正则化函数，改进了基于等效均匀剂量线性目标函数的混合准则放疗规划模型，解决了原模型限制优化算法寻优能力和难以确定梯度算法步长的问题。实验证明，该方法可以在保证相似靶区剂量覆盖特性的前提下，更好地保护危及器官，提高了放疗计划质量。
关键词：调强放疗；等效均匀剂量；混合准则；正则化
文献标志码：A 中图分类号：TP391doi ：10.3778/j.issn.1002-8331.1605-0377
基金项目：国家自然科学基金（No.61271312）；山西省回国留学人员科研资助项目（No.2016-091）。
作者简介：郭彩萍（1981—），女，在读博士，讲师，研究领域为图像处理与信息反演、放疗优化；舒华忠（1965—），男，博士，教授，研
究领域为医学图像处理、模式识别，E-mail ：shu.list@seu.edu ；桂志国(1972—)，男，博士，教授，研究领域为信号与信息处理、图像处理和识别；张鹏程（1984—），男，博士，讲师，研究领域为剂量计算、方案优化。
收稿日期：2016-05-27修回日期：2016-07-07文章编号：1002-8331（2017）01-0023-06
Computer Engineering and Applications 计算机工程与应用
23
Computer Engineering and Applications计算机工程与应用2017，53（1）
段改善了过去放疗并发症较高的缺点，已经在一些发达国家的许多类型肿瘤中得到了广泛应用，目前这种技术正在国内推广普及。
如何通过逆向求解得到医生设定目标的放疗规划结果是调强放疗医疗设备的关键技术和主要任务。逆向求解过程被称为逆向优化过程或逆向计划过程，其中求解各照射野的强度分布图是逆向计划过程的关键环节[3]。优化目标函数设置和优化算法选择是逆向计划的主要内容。
目标函数是一个计划优化和评价的重要指标，它既是评价计划的优劣的工具，又是输入射线参数和输出剂量分布的连接纽带，还对优化方法的寻优能力有影响[4]。目前，放疗优化中使用的目标函数多数是基于物理准则（最大剂量、最小剂量、均匀剂量、剂量体积约束），但是物理准则不能精确地描述肿瘤或正常组织对放射剂量的非线性效应，而生物准则（TCP、NTCP、等效均匀剂量（Generalized Equivalent Uniform Dose，gEUD））通过综合地考虑组织性能和潜在的放射生物非线性效应，可以合理地预测肿瘤和正常组织的生物效应[5]，因此，基于生物准则目标函数的生物优化可以进一步提高效果，是IMRT方案优化的发展趋势。由于TCP和NTCP模型参数的不确定性未在放疗系统逆向计划中得到应用，而gEUD因其对危及器官有很好的保护作用等优势，已有学者对基于gEUD的放疗方案优化开展
了研究并且在瓦里安放疗系统中得到临床应用[6]。通过与基于gEUD的生物优化方法比较，Hartmann等[7]和Dirscherl等[8]实验验证了基于gEUD的混合准则优化模型在放疗方案优化的优势。
在逆向计划中，基于gEUD的优化模型大多转化为线性或者二次规划模型。Dirscherl等提出了实际剂量与处方剂量绝对差值的平方的优化模型；对于优化过程中不满足设定剂量的gEUD，Widescott等[9]和Schwarz 等[10]提出了绝对偏差平方的优化模型；Wu等[11]、Mihaili-dis等[12]和Lee等[13]在放疗优化过程中，对不满足处方剂量的实际剂量都采用了绝对偏差的线性优化模型，模型采用max(x,0)的数学表达形式，在这里x代表实际剂量与处方剂量绝对偏差。但是，上述两种基于绝对偏差的非线性和线性优化模型为分段函数优化模型，使用梯度优化算法解这类问题时在可行解空间存在梯度不连续的问题，可能导致丢失更好的解[14]。为了避免最大函数max梯度不连续的问题，Huyer[15]等利用正则化的理论提出了max函数的平滑和凸正则化函数。受文献[7-8]、[11-13]和[15]的启发，本文提出了一种新的基于gEUD的混合准则放疗规划模型，该模型旨在保证肿瘤剂量覆盖特性的同时更好地保护危及器官，提高放疗计划质量。
2方法
2.1剂量计算
用Ahnesjö[16]提出的标准笔形束模型计算优化解剖结构体素中的剂量分布，其表达式如下所示：
D(n)=Wn（1）其中D是待优化结构中体素剂量向量，W是剂量效应矩阵，由软件CERR（Computational Environment for Radiotherapy Research）获得，n是射束强度矩阵，为待优化变量。
2.2基于gEUD的混合优化模型
gEUD是Niemieko[17]结合Kutcher和Burman的研究成果提出的，目的是建立非均匀照射的可靠标量。
gEUD(D)=æ
è
ç
ö
ø
÷
1
N∑i=1N D a i
1a
（2）
其中N代表某优化组织体素的数量，a是描述组织剂
量效应的参数因子，D
i
是第i个体素的剂量。由文献[18]可知，当a≥1时，gEUD是凸函数，可以采用基于梯度的优化算法。通常使用较大的a来惩罚危及器官的高剂量分布。
受文献[7-8]的启发，提出了基于gEUD的物理生物混合准则放疗优化模型，采用基于gEUD的目标函数约束危及器官，基于平均剂量的物理准则约束靶区。
靶区采用平均剂量物理准则约束，它们本身是凸准则。平均剂量准则描述靶区剂量分布的均匀性。基于平均剂量的子目标函数如式（3）所示，其中D mean是处方剂量。
f mean(D)=1N∑i=1N(D i-D mean)2（3）
采用子目标函数加权和的方法构建基于等效均匀剂量的混合准则优化模型如式（4）所示：
min n≥0∑σ∈Cωσf(gEUD(D)-gEUDσ0
gEUD
σ0
)+
∑ϑ∈Tωϑ1Nϑ∑j∈vϑ(D j-Dϑmean)2（4）其中C代表危及器官集合，ωσ是危机器官σ的权重系数；f是绝对偏差
gEUD(D)-gEUD0
gEUD0
的函数；T代表靶区
集合，ωϑ是靶区ϑ的权重系数，N
ϑ
是靶区ϑ中的体素个
数，v
ϑ
代表靶区ϑ中的体素集合，D
j
代表靶区ϑ第j个体素的剂量；gEUD0、D mean是处方剂量，gEUD是实际剂量。
2.3基于gEUD线性模型的不足
文献[11-13]提出基于gEUD目标函数的数学表示为：
f(
gEUD(D)-gEUD0
gEUD0)=max(
gEUD(D)-gEUD0
gEUD0
,0)（5）为了不失一般性，考虑优化过程中使用函数max(x,0)的不足。一方面，在优化过程中，当变量x大于等于0（实际剂量高于处方剂量）时半离差函数max才赋予线性模型约束的器官惩罚，反之惩罚为0。优化算法的寻优动力是尽可能降低使用线性模型约束器官的剂量到处方剂量，所以即使存在更优的解（保证其他设定优化目标的前提下，线性模型约束的器官能获得更低的剂量），基于max函数的优化模型也不会去寻，从而限制了优化算法的寻优能力。另一方面，函数max(x,0)在x=0点
24
2017，53（1）函数值等于0而且导数不连续。也就是说，优化过程中当实际剂量等于处方剂量时，公式（5）函数值等于0且导
数不连续，使用放疗系统常用的梯度优化算法时很难确定步长，而且此时优化算法的寻优动力只是寻尽可能满足其他优化目标的解而不考虑公式（5）约束的目标。2.4本文提出的改进模型
使用凸正则化可以将函数max 转化成平滑且在自变量各点梯度非零的函数。这将很好地解决上述提到
的max(x,0)函数的两方面不足。对于函数max ，Huyer 等提出了一种等价的平滑且凸正则化函数ln-sum-exp
函数，其表达式为：lse ε(x 1,x 2,…,x n )=εln(
∑i =1n
exp(x i /ε))（6）其中ε>0是衡量正则化精确度的参数，并且满足：lim ε→0εln(∑i =1n
exp(x i /ε))=max(x 1,x 2,…,x n
)
（7）分析式（6）、（7）可知，当n =2时且有一个输入等于0时，
max(x,0)的正则化函数可表示为：max(x,0)≈ls e ε(x,0)
（8）为了使优化过程简单，ε在本文中采取固定值，令ε=1。max(x,0)函数和其正则化函数ln-sum-exp （ε=1）的关系如图1所示。由图可见，正则化函数不仅对高于或低于处方剂量的剂量赋予不同程度的惩罚，而且处处连续可导，解决了上述提到的线性模型（5）的不足。受Huyer 等工作和公式（5）和（8）的启发，在基于gEUD 的线性模型（5）中引入正则化的思想。x =gEUD (D )-gEUD
gEUD 0代入式（8）得到新提出的基于gEUD 的混合准则优化模型如式（9）所示，记为新模型。min n ≥0∑σ∈C ωσln(1+e gEUD (D )-gEUD σ0gEUD σ0
)+∑ϑ∈T ωϑ1N ϑ∑j ∈v ϑ(D j -D ϑmean )2（9）下面通过Craft 等[19]设计的图2所示测试模板TG119来对基于ln-sum-exp 的混合模型（9）与基于max 函数的混合模型（10）进行比较，模型（10）记为旧模型。min n ≥0∑σ∈C ωσmax(gEUD (D )-gEUD σ
0gEUD σ0
,0)+∑ϑ∈T ωϑ1
N ϑ∑j ∈v ϑ(D j -D ϑmean )2（10）
该测试模板只考虑一个凹规划靶区PTV （Planning Target Volume ），一个被靶区部分包围的圆形OAR ，五个
等间隔分布的共面照射方向，靶区设定平均剂量为1Gy ，
OAR 的gEUD 0等于0.4Gy 。新旧模型中，PTV 、OAR 的
权重系数分别取（2，0.1）。采用梯度法L-BFGS 求解基
于ln-sum-exp 新模型和基于max 旧模型的DVH （Dose Volume Histogram ）优化结果，分别如图3中实线和点线
所示，并用0.1和旧模型标注。显然，在保证PTV 相似覆盖特性的前提下，采用新模型能更好的保护危及器官。
为了测试不同权重系数组合对优化结果的影响，保持PTV 的权重不变，分别减小、增大OAR 的权重到0.05和0.15，优化结果图3所示，分别用0.05和0.15标注。观察图3可知，OAR 的剂量随权重的增加而降低。同时，由于OAR 权重的增加导致PTV 在总优化函数（10）中的重要性相对降低，因此降低了靶区的覆盖特性。
为了验证新模型的有效性，文中实验权重系数是在
确保PTV 剂量覆盖尽可能相似的情况下设置的。
2.5实验设定
选用具有代表性的肿瘤病例（一例前列腺癌和一例
头颈癌临床实验数据）进一步测试了新模型的有效性。前列腺癌病例的优化模型中考虑一个PTV 和两个危及器官（直肠和膀胱），采用共面五射野（36°、100°、180°、260°
和324°）照射；头颈癌病例中考虑三个PTV （PTV70Gy 、
PTV63Gy 和PTV56Gy ）和四个危及器官（脊髓、脑干、
PTV
OAR
图2一张TG119的横向切片
100
806040
20
体
积/
%0.20.40.60.8  1.0  1.2  1.4剂量/Gy
Core(0.1)OuterTarget(0.1)
Core(旧模型)
OuterTarget （旧模型）
Core(0.05)OuterTarget(0.05)
Core(0.15)
OuterTarget(0.15)
0图3TG119的剂量体积曲线
郭彩萍，舒华忠，桂志国，等：基于正则化的混合准则放疗规划模型的改进25
Computer Engineering and Applications计算机工程与应用2017，53（1）
左侧腮腺和右侧腮腺），采用共面等间隔七射野照射。基于QIB（Quadrant Infinite Beam algorithm）计算剂量效应矩阵W。新旧模型中，各病例PTV和危及器官的归一化权重系数设置如表1所示，其他参数设置见表2和表3，参考文献[11，20-21]设置gEUD目标函数参数。在MATLAB软件平台下进行所有实验。
3结果与分析
3.1测试病例上的实验结果与分析
在两个典型测试病例上，对基于max函数的模型与基于正则化的ln-sum-exp模型的优化结果进行了对比实验。图4显示了两种方法得到的前列腺癌病例的靶区，以及各危及器官的DVH曲线比较结果。图5（a）、（b）分别为头颈癌病例使用两种优化方法得到的靶区、危及器官的DVH曲线。为了对模型进行定量、客观的评价，文中统计了两种病例的一些临床关注特性，如表4、表5所示。表中D（5%）表示DVH曲线中5%体积对应的剂量；V（60Gy）表示DVH曲线上60Gy对应的体积；均匀指数HI（Homogeneity Index）[22]为衡量靶区均匀性的指数，定义：
HI=
D(5%)
D(95%)
（11）
观察和分析实验结果表明，在达到相似的靶区覆盖特性的情况下，采用基于凸正则化提出的新模型能够更好的保护危及器官。与危及器官采用max函数的线性旧模型（10）相比，前列腺癌测试病例的直肠V（50Gy）、V（65Gy），膀胱V（65Gy），V（75Gy）分别降低了18.39%、7.74%，6.45%和3.95%；头颈癌病例中脊髓的最
病例前列腺癌
头颈癌
器官
PTV
直肠
膀胱
PTV70Gy
PTV63Gy
PTV56Gy
脊髓
脑干
左侧腮腺
右侧腮腺
旧函数
0.93
0.02
0.05
0.19
0.36
0.13
0.01
0.01
0.20
0.09
新函数
0.91
0.03
0.06
0.21
0.35
0.15
0.01
0.02
0.17
0.09
表1两种病例中各器官权重系数
病例前列腺癌
头颈癌
器官
直肠
膀胱
脊髓
脑干
左侧腮腺
右侧腮腺
gEUD0/Gy
60
60
35
40
30
20
a
8.0
8.0
7.4
4.6
5.0
5.0
表2两种病例基于gEUD目标函数参数
病例前列腺
头颈癌
器官
PTV
直肠
膀胱
PTV70Gy
PTV63Gy
PTV56Gy
脊髓
脑干
左侧腮腺
右侧腮腺
剂量
D mean=78Gy
D max<80Gy
D max<80Gy
D mean=70Gy
D mean=63Gy
D mean=56Gy
D max<45Gy
D max<50Gy
D mean<35Gy
D mean<35Gy
表3靶区剂量设定与危及器官约束体
积
/
%
100
80
60
40
20
1020304050607080
剂量/Gy
膀胱（新模型）
直肠（新模型）
PTV（新模型）
直肠（旧模型）
PTV（旧模型）
膀胱（旧模型）
图4前列腺癌测试病例的DVH曲线
体
积
/
%
100
80
60
40
20
10203040506070
80
PTV70Gy（旧模型）
PTV63Gy（旧模型）
PTV56Gy（旧模型）
PTV70Gy（新模型）
PTV63Gy（新模型）
PTV56Gy（新模型）
剂量/Gy
（a）靶区
（b）危及器官
体
积
/
%
100
80
60
40
20
1020304050
6070
剂量/Gy
脊髓（旧模型）
脑干（旧模型）
左侧腮腺（旧模型）
右侧腮腺（旧模型）
脊髓（新模型）
脑干（新模型）
左侧腮腺（新模型）
右侧腮腺（新模型）0
图5头颈癌测试病例的DVH曲线
26
2017，53（1）大剂量和平均剂量分别降低了10.48%和5.12，脑干的最大剂量和平均剂量分别降低了15.54%和42.27%，左、右侧腮腺的平均剂量分别降低了0.97%和3.13%。最大剂量在串行器官脊髓和脑干的降低有助于它们并发症的降低。同理，并行器官腮腺承受平均剂量的降低有助于它们并发症的降低。3.2正则化参数ε的影响在上述研究中，为了简便起见，正则化参数ε设置为1。下面利用前列腺测试病例，分析正则化参数ε对结果的影响。图6（a ）为前列腺病例采用旧模型、新模型ε=1和新模型ε=0.5的优化结果比较，图（b ）为图（a ）的细节部分展示；图6（c ）为前列腺病例采用新模型ε=0.5，
ε=1，ε=1.5的优化结果比较，图（d ）为图（c ）的细节部
分。由图（a ）、（b ）可见，与基于max 旧模型相比，当参数ε=0.1较小时，两者优化结果靠近，这与Huyer 等提出的直肠
（旧模型）
膀胱（旧模型）
PTV （旧模型）直肠ε=1
膀胱ε=1
PTV ε=1直肠ε=0.1
膀胱ε=0.1
PTV ε=0.1体积/%1008060
40201020304050607080剂量/Gy 0（a ）实线：ε=1；
点线：ε=0.1；点划线；旧模型直肠（旧模型）
膀胱（旧模型）
直肠ε=1
膀胱ε=1
直肠ε=0.1膀胱ε=0.1
30354045505560
剂量/Gy
体积
/
%
80
604020（b ）图（a ）的细节部分体积/%10080
6040201020304050607080剂量
/Gy 直肠ε=1
膀胱ε=1PTV ε=1直肠ε=0.5膀胱ε=0.5
PTV ε=0.5直肠ε=1.5膀胱ε=1.5PTV ε=1.5（c ）实线：ε=1；点线：ε=0.5；点划线：ε=1.580
60
40
2020253035404550
剂量/Gy
直肠ε=1
膀胱ε=1直肠ε=0.5膀胱ε=0.5直肠ε=1.5膀胱ε=1.5体积
/
%
（d ）图（c ）的细节部分
图6ε对优化结果的影响器官PTV 直肠膀胱临床特性D (5%)D (95%)D mean (Gy)HI V (50Gy)V (60Gy)V (65Gy)V (70Gy)V (75Gy)D mean (Gy)V (65Gy)V (70Gy)V (75Gy)D mean (Gy)旧函数77.7776.3777.101.0233.93%25.13%21.58%17.67%12.95%42.1032.34%29.55%24.33%46.60新函数7
7.8076.3677.101.0227.69%22.47%19.91%17.25%12.73%38.1431.19%28.48%23.37%44.89表4前列腺癌病例的临床相关特性统计器官PTV70Gy PTV63Gy PTV56Gy 脑干脊髓右侧腮腺左侧腮腺临床特性D (5%)D (95%)D mean (Gy)HI D (5%)D (95%)D mean (Gy)
HI D (5%)D (95%)D mean (Gy)HI D
max (Gy)D mean (Gy)D max (Gy)D mean (Gy)
V (30Gy)D mean (Gy)
V (30Gy)D mean (Gy)旧函数73.1869.5770.651.0567.2162.8863.751.0759.9556.8056.791.0549.8816.6342.0825.7743.12%31.8555.16%
34.83新函数
73.0269.58
70.631.0567.4462.28
63.64
1.08
59.7756.7756.771.05
42.13
9.6037.68
24.45正则化解决过拟合
35.35%
31.54
53.90%
33.74
表5头颈癌病例的临床相关特性统计郭彩萍，舒华忠，桂志国，等：基于正则化的混合准则放疗规划模型的改进
27

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