ＤＯＩ：１０．１３６０２／ｊ．ｃｎｋｉ．ｊｃｌｓ．２０２１．０４．１７·综述·
肥胖与胰岛素抵抗的关系及其表观遗传学的研究进展
李永清１，逯素梅１，２，马万山１，２（１．山东大学，山东省千佛山医院检验医学科，济南２５００１４；２．山东第一医科大学第一附属医院（山东省千佛山医院）检验医学科，济南２５００１４）
摘要：肥胖作为一种慢性疾病严重影响着人类的生活以及健康，近些年来，伴随肥胖发生的相关疾病例如胰岛素抵抗（ＩＲ）在人中的患病数也在逐年增长，健康问题日益严峻，且不到确定有效的根治方法。肥胖与ＩＲ之间存在特定的联系，２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）也与ＩＲ密不可分。表观遗传是近些年人类研究疾病在基因表达方面的突破点，在人类疾病发生和疾病进展中有重要的作用。该文着眼于表观遗传与肥胖，胰岛素抵抗的发生发展进行综述，把近年关于肥胖，胰岛素抵抗和表观遗传相关的研究进行阐述，了解最新的进展，为以后的研究提供思路。
关键词：表观遗传学；肥胖；胰岛素抵抗；２型糖尿病。
中图分类号：Ｒ４４６    文献标志码：Ａ
  肥胖与胰岛素抵抗（ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＩＲ）密切相关，互为因果。当今世界人类生活方式和生活水平的改变使这两
种慢性病的发生更加常见，困扰着人类健康，也为经济发展带来了很大的影响。为了明确发病机制，为以后的提供明确方向，研究人员做了很多的努力。最近提出的表观遗传学为这两种疾病的提供了思路，值得我们深入探讨。
１　肥胖与胰岛素抵抗
１．１　肥胖与２型糖尿病　肥胖症，虽然自１９８５年就被正式确认为一种疾病，但并没有得到人们的足够重视，因其不像
其他疾病一样能给患者带来直接的痛觉，所以很少有人积极地肥胖。但随着人类生活方式的改变，肥胖患者在人中的发生率呈现上升的趋势。在中国，自２００４年以来，人一般性肥胖的患病率增加了９０％左右，腹型肥胖的患病率增加了５０％以上，成年人的总体肥胖率为１４％，给国人的健康带来了很大的负担［１］。如肥胖一样危害健康的代谢性疾病还有保持增长趋势的糖尿病。据２０１７年版糖尿病防治指南统计，中国人口的糖尿病患病率从１９８０年的０．６７％，升高到２０１３年的１０．４％，上涨了９．７３％［２］。其中，２型糖尿病（ｔｙｐｅ２ｄｉａｄｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｔ２ＤＭ）占总的糖尿病的比例高达９０％以上。
１．２　肥胖与胰岛素抵抗的关系　肥胖在Ｔ２ＤＭ患者ＩＲ的发生过程中起着重要作用。ＩＲ是指胰岛素的分泌水平正常
甚至超过正常水平，但是患者机体对胰岛素作用不敏感，从而使分泌的胰岛素无法调节机体的血糖水平使其达到正常的一种病理状态，是Ｔ２ＤＭ的主要发生机制。ＩＲ通常由肥胖驱动，在２０２０年发布的《糖尿病的实验室诊断专家共识》［３］中，肥胖、超重、腹型肥胖被作为Ｔ２ＤＭ的独立危险因素出现。有研究表示肥胖时细胞因子的分泌会发生改变，这些变化是发生ＩＲ的契机，例如，ＴＮＦ α、ＩＬ ６、瘦素会诱导ＩＲ
［４］，而脂联素（ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ，ＡＤＰＮ）又能刺激胰岛素的敏感性。肥胖时脂肪细胞的增大也会刺激各种细胞因子进入脂肪组织，增加促炎因子的水平，导致全身ＩＲ和动脉粥样硬化。发生肥胖时，在肌肉和肝脏组织中蓄积填充的脂肪颗粒也会抑制细胞对血糖刺激的敏感性，使血糖的吸收减少，游离血糖升高，造成高糖症、ＩＲ以及β细胞在Ｔ２ＤＭ患者体内的凋亡［５］。肥胖对ＩＲ的驱动不只发生在老年人中，超重的儿童发生ＩＲ的比例在不断增加。在持续肥胖的患者中，日后患Ｔ２ＤＭ的风险也较常人增加。
ＩＲ对肥胖也有不可忽视的反作用，ＩＲ使机体脂肪分解抑制作用减少，三酰甘油在体内积累增加，高糖环境使血清
生长因子增加，血脂升高，胰岛素样生长因子（ｉｎｓｕｌｉｎｌｉｋｅ
ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＩＧＦ）、游离脂肪酸、低密度脂蛋白增加，形成动脉粥样硬化的风险
大大增加［６］。ＩＲ使脂肪组织对血清胰岛
素不能做出正确的应答，更多的脂肪酸从脂肪细胞中释放到循环系统，导致了脂肪在肌肉和肝脏中的积累，这些蓄积的脂肪使脂肪细胞扩大并使其对胰岛素更加不敏感，形成恶性循环。ＩＲ与肥胖互成因果，所以必须到有效的方法遏制这种进展。
２　表观遗传学
  表观遗传学（ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ）是新近提出的与以往的经典
基金项目：国家自然科学基金（８１４００８４３）；山东省重点研发计划（２０１７Ｇ００６０２４）；山东省自然科学基金（ＺＲ２０１４ＨＰ０３３）；山东省千佛山医院国家自然科学基金培育基金（ＱＹＰＹ２０２０ＮＳＦＣ１００４）。
    作者简介：李永清，１９９６年生，女，大学本科，硕士研究生，研究方向为代谢性疾病的发病机制。
    通信作者：马万山，主任技师，博士，Ｅ ｍａｉｌ：ｍｗｓｑｉａｎｙｉ＠１６３．ｃｏｍ。
遗传学观点不同的遗传学说，是指基于非基因序列改变所致的基因水平的变化，包括ＤＮＡ甲基化、
组蛋白修饰、染体重塑和长链非编码ＲＮＡ（ｌｏｎｇｎｏｎ ｃｏｄｉｎｇＲＮＡ，ＬｎｃＲＮＡ）的调控，产生基因组印记、母体效应、基因沉默等效应。表观遗传学的改变可以遗传，并且可以被环境诱导，是环境因素和细胞内遗传物质交互作用的结果，其效应通过调节基因表达，控制生物学表型实现［７］。正是因为表观修饰对于维持生物体内环境和各器官系统功能的重要性，表观遗传的异常会引起疾病，这也成为研究疾病发生、药物，设计方案的着眼点。
２．１　ＤＮＡ甲基化与ＩＲ和肥胖　ＤＮＡ甲基化是ＤＮＡ序列上的特定碱基在ＤＮＡ甲基转移酶（ＤＮＡｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，
ＤＮＭＴ）的作用下，以Ｓ－腺苷甲硫氨酸（ｓ ａｄｅｎｏｓｙｌｍｅｔｈｉｏ
ｎｉｎｅ，ＳＡＭ）作为甲基供体，通过共价键结合的方式获得一个甲基基团的过程，一般是指发生在ＣｐＧ二核苷酸中胞嘧啶
上的第５位碳原子上的过程，最终可以产生５－甲基胞嘧啶（５ ｍｅｔｈｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ，５ ＭＣ）。
Ｄｉｃｋ等［８］进行的全基因组分析研究发现，缺氧诱导因子３Ａ（ｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ３Ａ，ＨＩＦ３Ａ）的甲基化与身体
质量指数（ｂｏｄｙｍａｓｓｉｎｄｅｘ，ＢＭＩ）的增加之间存在特定的关联。ＨＩＦ３Ａ是缺氧诱导因子家族的组成成分，研究表示，
ＨＩＦ３Ａ的靶向破坏可以保护机体，降低肥胖率，减少饮食诱导的肥胖，降低ＩＲ的发生率［９］。Ｄｉｃｋ等［８］研究ＨＩＦ３Ａ甲基
化与肥胖之间的关系显示，ＨＩＦ３Ａ特定位点的甲基化可能不是肥胖的原因，而是肥胖发生的结果。虽未能解释肥胖发生的机制，但是提示了ＨＩＦ家族在肥胖和ＩＲ中的相关作用，为以后研究肥胖提供了思路。另一组与肥胖相关的ＴＥＴ（ｔｅｎ
ｅｌｅｖｅｎｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ）蛋白在ＤＮＡ甲基化诱导脂肪变或者ＩＲ中发挥作用，ＴＥＴ蛋白可以催化５ ＭＣ到５－羟甲基胞嘧啶
（５ ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ，５ ＨＭＣ）的转变过程，是甲基化的关键步骤［１０］。ＴＥＴ蛋白分为３型，包括ＴＥＴ１、ＴＥＴ２和
ＴＥＴ３，其中ＴＥＴ２在肥胖患者和饮食诱导的Ｔ２ＤＭ患者体内均表达降低，ＴＥＴ２以催化依赖性的方式促进了过氧化酶增
殖物激活受体γ（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒｓ ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅ
ｐｔｏｒｓ，
ＰＰＡＲγ）的转录活性，进而引导ＤＮＡ的甲基化，激活脂肪特异性基因的表达［１１］。ＴＥＴ１在β细胞的增殖中的作用也被
研究，ＴＥＴ１可以导致周期蛋白依赖激酶抑制因子１Ｃ（ｃｙ
ｃｌｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ１Ｃ，ＣＤＫＮ１Ｃ）的去甲基化，降低细胞周期抑制剂Ｐ５７的表达量，是β细胞增殖的特点［１２］。
Ｐ５７是一种周期抑制剂，是ＣＤＫＮ１Ｃ基因的蛋白产物，受附近的印记控制区ＫＩＰ２ＤＮＡ甲基化状态的影响，Ｐ５７的表达
减少有助于β细胞的增殖。研究表明，转录阻抑物ＣＣＣＴＣ结合因子（ＣＣＣＴＣｂｉｎｄｉｎｇｆａｃｔｏｒ，ＣＴＣＦ）与ＴＥＴ的相互作用可以增强脂转录增强子的ＤＮＡ甲基化水平，在脂肪形成的过程中，ＣＴＣＦ是高度动态的，ＣＴＣＦ与ＴＥＴ的结合是脂肪形成的关键过程［１３］。
ＰＰＡＲ家族中的ＰＰＡＲγ在脂肪形成和ＩＲ中也有很大的作用。ＰＰＡＲ是脂肪转录的主要因子。ＰＰＡＲγ引导过氧
化物增殖反应元件周围的ＤＮＡ甲基化，ＰＰＡＲγ引导的ＤＮＡ甲基化可以激活脂肪细胞特异性基因的表达［１４］，但是ＰＰＡＲγ需要ＴＥＴ２才能维持选择性靶点上的ＤＮＡ结合，ＴＥＴ介导的ＤＮＡ去甲基化在脂肪形成过程中是必不可少的。肥
胖和ＩＲ与脂联素ＡＤＰＮ关系密切，ＡＤＰＮ在脂肪细胞内选择性表达，可以抑制肥胖引起的免疫反应，增强胰岛素的敏感性，与肥胖和ＩＲ的发病呈负相关。ＡＤＰＮ启动子特定区域的ＤＮＡ高甲基化通过表观遗传控制抑制ＡＤＰＮ的转录，从而导致肥胖。用ＤＮＭＴ抑制剂抑制ＤＮＭＴ１活性，可以刺激ＡＤＰＮ的表达，抑制肥胖导致的炎症反应，改善肥胖引起的ＩＲ和葡萄糖的不耐受，进一步抑制动脉粥样硬化和免疫应答［１５］。ＤＮＭＴ抑制剂阿扎胞苷（ａｚａｃｙｔｉｄｉｎｅ，５ ＡＺＡＣ）可以抑制哺乳动物细胞的ＤＮＡ甲基化，并可以参与脂肪细胞的分化，可以用于胰岛素抵抗的［１６］。渗透调控转录因子（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｅｌｅｍｅｎｔｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ，ＴｏｎＥＢＰ）或者Ｔ细胞活化核因子５（ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒｏｆａｃｔｉｖａｔｅｄＴｃｅｌｌｓ ５，ＮＦＡＴ５）的表达降低对高脂饮食喂养（ｈｉｇｈ ｆａｔｄｉｅｔ，ＨＦＤ）引起的肥胖和ＩＲ有抵抗力，ＴｏｎＥＢＰ单倍体小鼠肥胖发生率降低，
ＴｏｎＥＢＰ通过ＤＮＡ甲基化抑制基因ＡＤＲＢ３的表达，从而促进了脂解［１７］。
２．２　ＬｎｃＲＮＡ与肥胖和胰岛素抵抗　研究表明，ＬｎｃＲＮＡＫＣＮＱ１重叠转录物１（ＫＣＮＱ１ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ１，
ＫＣＮＱ１ＯＴ１）的转录水平与Ｔ２ＤＭ的发展有关。ＫＣＮＱ１ＯＴ１转录水平的降低与抑制性组蛋白的修饰减少以及高风险等
位基因的ＤＮＡ高甲基化相互作用，导致了Ｔ２ＤＭ的发生［１８］。ＬｎｃＲＮＡ生长阻滞特异性转录因子５（ｇｒｏｗｔｈａｒｒｅｓｔ
ｓｐｅｃｉａｌｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ５，ＧＡＳ５）位于人类基因组１号染体上，有研究表明ＧＡＳ５的敲除会使Ｔ２ＤＭ患者的葡萄糖吸收率降
低，使葡萄糖转运体受到抑制，同时抑制胰岛素受体功能，使胰岛素ＡＫＴ信号通路调控降低［１９］。ＩＲ与多囊卵巢综合征（ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃｏｖａｒｉａｎｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＰＣＯＳ）的关系密切，ＰＣＯＳ主要表现为ＩＲ，与非ＰＣＯＳ组或者非ＩＲ组相比，ＬｎｃＲＮＡＧＡＳ５在ＰＣＯＳ患者体内表达降低，提示ＧＡＳ５在胰岛素抵抗中的保护作用［２０］。ＬｎｃＲＮＡ母系表达基因３（ｍａｔｅｒａｌｌｙｅｘｐｒｅｓｓｅｄ
ｇｅｎｅ３，ＭＥＧ３）在Ｔ２ＤＭ中表达明显减少，ＭＥＧ３的启动子高甲基化导致ＤＬＫ１ ＭＥＧ３的位点表达数量减少，导致了β细
胞的凋亡［２１］。此外，ＬｎｃＲＮＡＤＭＲＴ２、ＬｎｃＲＮＡＴＰ５３Ｉ１３在肥胖患者体内表达降低［２２］。
２．３　微小ＲＮＡ（ｍｉｃｒｏＲＮＡ，ｍｉＲＮＡ）与肥胖和ＩＲ　在
ｍｉＲＮＡ与代谢有关的研究中提到ｍｉＲ ７、ｍｉＲ ３７５与ＩＲ的关系，ｍｉｒ ３７５过表达会增加胰岛素分泌，而降低则会导致高血
糖、肝糖异生增加以及Ｔ２ＤＭ发生；ｍｉＲ ７在Ｔ２ＤＭ中表达增加［２３］。ＩＧＦ１是结构上与胰岛素类似的多肽蛋白物质，功能包括降血糖、降血脂、促生长、创伤修复和促进细胞分化。
ｍｉＲ １２６的抑制会直接作用于ＩＧＦ１，调控血糖的变化以及肥胖的发生［２４］。另外，一项有关双酚Ａ（ｂｉｓｐｈｅｎｏｌＡ，ＢＰＡ）的
研究［５］表明，ＢＰＡ暴露会引起肥胖、糖尿病、脂肪肝。ＢＰＡ的环境暴露会使ｍｉＲ ３３８发生改变，ｍｉＲ ３３８通过靶向胰十二指肠同源框因子 １（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃａｎｄｄｕｏｄｅｎａｌｈｏｍｅｏｂｏｘ１，
ＰＤＸ １），控制ＢＰＡ触发的胰岛素分泌功能从代偿到失代偿。ｍｉＲ３３８表达增加，ＰＤＸ１基因表达减少，ＧＣＫ启动子高
甲基化，导致ＩＲ。同时，ＢＰＡ的暴露导致脂质生成作用发生
改变，暴露之后损害了ｍｉＲ １９２正常功能，与能量代谢、脂肪生成相关的基因固醇调节元件结合转录因子１（ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ
ｓｔｅｒｏｌｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｅｌｅｍｅｎｔｂｉｎｄｉｎｇｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ１，ＳＲＥＢＦ１）表达增加。
２．４　组蛋白修饰与肥胖和ＩＲ　人类染体ＤＮＡ在基因遗传中的作用被广泛认可，组蛋白与ＤＮＡ结合共同构成核小
体。Ａｌｌｆｒｅｒｙ等［２５］发现组蛋白通过翻译后乙酰化和甲基化来修饰，这与基因表达有关。因此，组蛋白修饰被列入表观遗传的范畴。经过修饰，相关基因可以实现表达增强或者表达减弱的作用，为我们认识人体的生理与病理情况提供了更广泛的参考。组蛋白的修饰与人类疾病关系密切相关，参与了癌症、免疫病、炎性疾病的进展。
通过解偶联蛋白１（ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ１，ＵＣＰ１）介导非颤抖性产热来调节能量稳态的棕脂肪组织（ｂｒｏｗｎａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅ，ＢＡＴ），被认为是对抗肥胖及其相关疾病的靶点。ＢＡＴ的生成可以被脂肪分化过程中增加的异柠檬酸脱氢酶１（ｉｓｏｃｉｔｒａｔｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ，ＩＤＨ１）介导的α－酮戊二酸（α ｋｅ
ｔｏｇｌｕｔａｒａｔｅ，α ＫＧ）的积累所抑制，使ＢＡＴ的形成减少。进一步研究发现，组蛋白３上的第２７位赖氨酸（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｏｆ
ｌｙｓｉｎｅ２７ｏｎｈｉｓｔｏｎｅ３，Ｈ３Ｋ２７）的甲基化和乙酰化通过调节ＵＣＰ１的表达来调控ＢＡＴ的生成，同时，抑制ＢＡＴ生成的ＩＤＨ１ αＫＧ轴也通过抑制组蛋白３上的第４位赖氨酸（ｔｒｉｍｅ
ｔｈｙｌａｔｉｏｎｏｆｌｙｓｉｎｅ４ｏｎｈｉｓｔｏｎｅ３，Ｈ３Ｋ４）和组蛋白３上的第６位赖氨酸（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｏｆｌｙｓｉｎｅ６ｏｎｈｉｓｔｏｎｅ３，Ｈ３Ｋ６）的甲
基化从而使ＢＡＴ的数量减少，导致肥胖以及ＩＲ的发生；表明ＩＤＨ１调控脂肪生成与代谢的作用是通过组蛋白修饰的方式来进行［２６］。
赖氨酸特异性去甲基酶１（ｈｉｓｔｏｎｅｌｙｓｉｎｅｓｐｅｃｉｆｉｃｄｅｍｅｔｈ
ｙｌａｓｅ，ＬＳＤ１）是一种组蛋白去甲基化酶，可以与激活棕脂肪相关基因表达从而减少体内脂肪堆积的转录调节因子含
ＰＲ结构域的因子１６（ＰＲｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ１６，ＰＲＤＭ１６）相结合，从
而调节ＢＡＴ的代谢。ＬＳＤ１和ＰＲＤＭ１６表达降低会
导致Ｈ３Ｋ４甲基化增强，可能在脂肪分解代谢中起着重要作用。ＰＰＡＲγ和增强子结合蛋白（ＣＣＡＡＴ／ｅｎｈａｎｃｅｒ ｂｉｎｄｉｎｇ
ｐｒｏｔｅｉｎα，Ｃ／ＥＢＰα）协同控制脂肪细胞的分化，且二者在脂肪形成过程中会受到组蛋白甲基化调控因子ＰＴＩＰ蛋白
（Ｐａｘ２ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎｄｏｍａｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ）的影响，ＰＴＩＰ减少会使ＰＰＡＲγ和Ｃ／ＥＢＰα表达数量减少，影响Ｈ３Ｋ４的甲基化和ＲＮＡ聚合酶Ⅱ在ＰＰＡＲγ和Ｃ／ＥＢＰα启动子上的富集，脂肪细胞的生成产生了缺陷，脂肪生成减少。另一个与Ｈ３Ｋ９相关的研究表明，Ｈ３Ｋ９启动子的甲基化是由组蛋白赖氨酸甲基转移酶（ｅｕｃｈｒｏｍａｔｉｃｈｉｓｔｏｎｅｌｙｓｉｎｅｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓ
ｆｅｒａｓｅ１，ＥＨＭＴ１）通过ＰＲＤＭ１６的甲基化来实现，这一过程是米脂肪形成所必需的［２７］。ＰＲＤＭ１６的甲基化由ＴＥＴ介
导，ＥＨＭＴ１缺失会使脂肪组织介导的产热作用减少，ＩＲ、肥胖、肝脂肪变性几率增加。一项对小檗碱在脂肪组织的募集和激活作用中的研究称，小檗碱可以通过ＡＭＰＫ α ＫＧ ＰＲＤＭ１６轴促进脂肪组织的热发生，从而减少脂肪的储积。
Ｈ３Ｋ４等部位的组蛋白修饰在一些高表达的胰岛特异性基因编码位点如ＩＮＳ上表达下降，表明了组蛋白修饰的作用［２８］。奥氮平引发肥胖的一项研究中发现，Ｈ３Ｋ９三甲基化、Ｈ３Ｋ９二甲基化是在ＥＨＭＴ２的作用下调控脂肪形成的［２９］。Ｈ３Ｋ９的组蛋白去甲基化酶（Ｊｕｍｏｎｊｉｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉ
ｎｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ，ＪＭＪＤ１Ａ）调节β肾上腺素能诱导的全身代谢和体重控制，ＪＭＪＤ１Ａ被蛋白激酶ａ磷酸化，是激活ＢＡＴβ１肾
上腺素能受体基因（β１ ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＡＤＲＢ１）和包括
ＵＣＰ１在内的靶点的关键。在小鼠试验中还发现经过体能锻炼的小鼠的组蛋白１９（Ｈ１９）甲基化水平升高，与糖尿病
的发生存在负相关。胰岛素高表达的ＨｅｐＧ２细胞中Ｈ３Ｋ４表现出高甲基化和组蛋白４（Ｈ４）高乙酰化［３０］。这些研究都提出了组蛋白修饰在肥胖和糖尿病发病过程中的影响，可能对后续的研究提供研究的思路。
也有研究发现，组蛋白赖氨酸残基的乳酸衍生的乳酸化作用也是组蛋白修饰的一种，作为一种表观遗传现象，它在癌症的进展、血管的生成、炎症以及免疫病的形成方面起着关键的作用。但是作为一种
较新的组蛋白修饰的内容，乳酸化在ＩＲ、肥胖中的作用还没有相关的研究，但是为组蛋白乳酸化在肥胖和糖尿病中的作用研究提供了很好的思路，在未来有望在这方面获得突破。
３　结语
  肥胖与ＩＲ并不是完全独立发病的两种疾病，二者密切相关，发病时互为危险因素。从目前的手段来看，尚不
能完全根治肥胖或ＩＲ。表观遗传学为人类认识疾病、了解疾病的发生发展以及、预防提供了思路。在未来的研究中，把表观遗传学与肥胖、ＩＲ和糖尿病结合起来，揭示其内在机制，对未来人类攻克这一难关有极大的指导意义。
４　参考文献
［１］ＺｈａｎｇＸ，ＺｈａｎｇＭ，ＺｈａｏＺ，ｅｔａｌ．Ｇｅｏｇｒａｐｈｉｃｖａｒｉａｔｉｏｎｉｎｐｒｅｖａ ｌｅｎｃｅｏｆａｄｕｌｔｏｂｅｓｉｔｙｉｎＣｈｉｎａ：ｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍｔｈｅ２０１３ ２０１４ｎａｔｉｏｎａｌｃｈｒｏｎｉｃｄｉｓｅａｓｅａｎｄｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ［Ｊ］．ＡｎｎＩｎｔｅｒｎＭｅｄ，
２０２０，１７２（４）：２９１ ２９３．
［２］ＣｈｉｎｅｓｅＤｉａｂｅｔｅｓＳｏｃｉｅｔｙ．中国２型糖尿病防治指南（２０１７年版）［Ｊ］．中国实用内科杂志，２０１８，３８（４）：２９２ ３４４．［３］姜傥．糖尿病的实验室诊断管理专家共识［Ｊ］．临床检验杂志，
２０２０，３８（７）：４８１ ４８７．
［４］ＡｍｉｎＭＮ，ＨｕｓｓａｉｎＭＳ，ＳａｒｗａｒＭＳ，ｅｔａｌ．Ｈｏｗｔｈｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅ ｔｗｅｅｎｏｂｅｓｉｔｙａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｍａｙｌｅａｄｔｏｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄ
ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＤｉａｂｅｔｅｓＭｅｔａｂＳｙｎｄｒ，２０１９，１３（２）：１２１３ １２２４．［５］ＲａｈｍａｎｉＳ，ＰｏｕｒＫｈａｌｉｌｉＮ，ＫｈａｎＦ，ｅｔａｌ．ＢｉｓｐｈｅｎｏｌＡ：Ｗｈａｔｌｉｅｓ
ｂｅｎｅａｔｈｉｔｓｉｎｄｕｃｅｄｄｉａｂｅｔｅｓａｎｄｔｈｅｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．
ＬｉｆｅＳｃｉ，２０１８，２１４：１３６ １４４．
［６］ＭｏｒáｎＩ，ＡｋｅｒｍａｎＩ，ｖａｎｄｅＢｕｎｔＭ，ｅｔａｌ．Ｈｕｍａｎβｃｅｌｌ
ｔｒａｎｓｃｒｉｐ ｔｏｍｅａｎａｌｙｓｉｓｕｎｃｏｖｅｒｓｌｎｃＲＮＡｓｔｈａｔａｒｅｔｉｓｓｕｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ，ｄｙｎａｍｉｃａｌｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｄ，ａｎｄａｂｎｏｒｍａｌｌｙｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ
Ｍｅｔａｂ，２０１２，１６（４）：４３５ ４４８．
［７］ＨａｒｖｅｙＺＨ，ＣｈｅｎＹＷ，ＪａｒｏｓｚＤＦ．Ｐｒｏｔｅｉｎ ｂａｓｅｄｉｎｈｅｒｉｔａｎｃｅ：ｅｐｉｇｅ ｎｅｔｉｃｓｂｅｙｏｎｄｔｈｅｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ［Ｊ］．ＭｏｌＣｅｌｌ，２０１８，６９（２）：１９５
２０２．
［８］ＤｉｃｋＫＪ，ＮｅｌｓｏｎＣＰ，ＴｓａｐｒｏｕｎｉＬ，ｅｔａｌ．ＤＮＡｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎａｎｄｂｏｄｙ ｍａｓｓｉｎｄｅｘ：ａｇｅｎｏｍｅ ｗｉｄｅａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２０１４，３８３
（９９３３）：１９９０ １９９８．
［９］ＪｉａｎｇＣＴ，ＱｕＡＪ，ＭａｔｓｕｂａｒａＴ，ｅｔａｌ．Ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎｏｆｈｙｐｏｘｉａ ｉｎｄｕｃ ｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ１ｉｎａｄｉｐｏｃｙｔｅｓｉｍｐｒｏｖｅｓｉ
ｎｓｕｌｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙａｎｄｄｅｃｒｅａｓｅｓａｄｉｐｏｓｉｔｙｉｎｈｉｇｈ ｆａｔｄｉｅｔ ｆｅｄｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０１１，６０（１０）：
２４８４ ２４９５．
trime［１０］ＴｉａｎＱ，ＺｈａｏＪ，ＹａｎｇＱ，ｅｔａｌ．Ｄｉｅｔａｒｙａｌｐｈａ ｋｅｔｏｇｌｕｔａｒａｔｅｐｒｏ
ｍｏｔｅｓｂｅｉｇｅａｄｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｐｒｅｖｅｎｔｓｏｂｅｓｉｔｙｉｎｍｉｄｄｌｅ ａｇｅｄｍｉｃｅ［Ｊ］．ＡｇｉｎｇＣｅｌｌ，２０２０，１９（１）：ｅ１３０５９．
［１１］ＢｉａｎＦＹ，ＭａＸ，ＶｉｌｌｉｖａｌａｍＳＤ，ｅｔａｌ．ＴＥＴ２ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓＰＰＡＲγａｇ ｏｎｉｓｔ ｍｅｄｉａｔｅｄｇｅｎｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄｉｎｓｕｌｉｎｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎｉｎａｄｉｐｏ
ｃｙｔｅｓ［Ｊ］．Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２０１８，８９：３９ ４７．
［１２］ＯｕＫ，ＹｕＭ，ＭｏｓｓＮＧ，ｅｔａｌ．ＴａｒｇｅｔｅｄｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎａｔｔｈｅＣＤ ＫＮ１Ｃ／ｐ５７ｌｏｃｕｓｉｎｄｕｃｅｓｈｕｍａｎβｃｅｌｌｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＩｎ
ｖｅｓｔ，２０１９，１２９（１）：２０９ ２１４．
［１３］Ｄｕｂｏｉｓ ＣｈｅｖａｌｉｅｒＪ，ＯｇｅｒＦ，ＤｅｈｏｎｄｔＨ，ｅｔａｌ．ＡｄｙｎａｍｉｃＣＴＣＦｃｈｒｏｍａｔｉｎｂｉｎｄｉｎｇｌａｎｄｓｃａｐｅｐｒｏｍｏｔｅｓＤＮＡｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎａｎｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆａｄｉｐｏｃｙｔｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｎｕｃｌｅｉｃ
ＡｃｉｄｓＲｅｓ，２０１４，４２（１７）：１０９４３ １０９５９．
［１４］ＦｕｊｉｋｉＫ，ＳｈｉｎｏｄａＡ，ＫａｎｏＦ，ｅｔａｌ．ＰＰＡＲγ ｉｎｄｕｃｅｄＰＡＲｙｌａｔｉｏｎｐｒｏｍｏｔｅｓｌｏｃａｌＤＮＡｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｂｙｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆ５ ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈ
ｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ［Ｊ］．ＮａｔＣｏｍｍｕｎ，２０１３，４：２２６２．
［１５］ＫｉｍＡＹ，ＰａｒｋＹＪ，ＰａｎＸＢ，ｅｔａｌ．Ｏｂｅｓｉｔｙ ｉｎｄｕｃｅｄＤＮＡｈｙｐｅｒｍ ｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎｇｅｎｅｍｅｄｉａｔｅｓｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ［Ｊ］．
ＮａｔＣｏｍｍｕｎ，２０１５，６：７５８５．
［１６］ＨａｒｒｉｓｏｎＪＪ，ＡｎｉｓｏｗｉｃｚＡ，ＧａｄｉＩＫ，ｅｔａｌ．Ａｚａｃｙｔｉｄｉｎｅ ｉｎｄｕｃｅｄｔｕ ｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓｏｆＣＨＥＦ／１８ｃｅｌｌｓ：ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄＤＮＡｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎａｎｄ
ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｃｈａｎｇｅｓ［Ｊ］．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，１９８３，８０（２１）：６６０６ ６６１０．
［１７］ＬｅｅＨＨ，ＡｎＳＭ，ＹｅＢＪ，ｅｔａｌ．ＴｏｎＥＢＰ／ＮＦＡＴ５ｐｒｏｍｏｔｅｓｏｂｅｓｉｔｙａｎｄｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｂｙｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｗｈｉｔｅａｄｉｐｏｓｅ
ｔｉｓｓｕｅｂｅｉｇｉｎｇ［Ｊ］．ＮａｔＣｏｍｍｕｎ，２０１９，１０（１）：３５３６．
［１８］ＴｒａｖｅｒｓＭＥ，ＭａｃＫａｙＤＪ，ＤｅｋｋｅｒＮｉｔｅｒｔＭ，ｅｔａｌ．Ｉｎｓｉｇｈｔｓｉｎｔｏｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｆｏｒｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙａｔｔｈｅＫＣ ＮＱ１ｌｏｃｕｓｆｒｏｍｔｅｍｐｏｒａｌｃｈａｎｇｅｓｉｎｉｍｐｒｉｎｔｉｎｇｓｔａｔｕｓｉｎｈｕｍａｎｉｓ
ｌｅｔｓ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０１３，６２（３）：９８７ ９９２．
［１９］ＳｈｉＹ，ＰａｔｅｌＮＡ，ＣａｉＪＦ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆａｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃγ ＡＡｐｅｐｔｉｄｅｂｉｎｄｉｎｇｔｏｌｎｃＲＮＡＧＡＳ５ａｎｄｉｔｓｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｉｎＴｙｐｅ２
ｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］．ＦｕｔｕｒｅＭｅｄＣｈｅｍ，２０１９，１１（１７）：２２３３ ２２３５．［２０］ＬｉｎＨＹ，ＸｉｎｇＷＪ，ＬｉＹ，ｅｔａｌ．Ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｓｅｒｕｍｌｏｎｇｎｏｎ
ｃｏｄｉｎｇＲＮＡＧＡＳ５ｍａｙｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｔｏｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎＰＣＯＳｐａ
ｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＧｙｎｅｃｏｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２０１８，３４（９）：７８４ ７８８．［２１］ＫａｍｅｓｗａｒａｎＶ，ＧｏｌｓｏｎＭＬ，Ｒａｍｏｓ ＲｏｄｒíｇｕｅｚＭ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｄｙｓ
ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＤＬＫ１ ＭＥＧ３ｌｏｃｕｓｉｎｉｓｌｅｔｓｆｒｏｍｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｉｓｍｉｍｉｃｋｅｄｂｙｔａｒｇｅｔｅｄｅｐｉｍｕｔａｔｉｏｎｏｆｉｔｓｐｒｏｍｏｔｅｒｗｉｔｈ
ＴＡＬＥ ＤＮＭＴｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０１８，６７（９）：１８０７ １８１５．［２２］ＬｉｕＹ，ＦｅｒｇｕｓｏｎＪＦ，ＸｕｅＣ，ｅｔａｌ．Ｔｉｓｓｕｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃＲＮＡ Ｓｅｑｉｎｈｕ
ｍａｎｅｖｏｋｅｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓｂｌｏｏｄａｎｄａｄｉｐｏｓｅＬｉｎｃＲＮＡｓｉｇｎａｔｕｒｅｓｏｆｃａｒｄｉｏｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｅａｓｅｓ［Ｊ］．ＡｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒＴｈｒｏｍｂ
ＶａｓｃＢｉｏｌ，２０１４，３４（４）：９０２ ９１２．
［２３］Ｌóｐｅｚ ＢｅａｓＪ，Ｃａｐｉｌｌａ ＧｏｎｚáｌｅｚＶ，ＡｇｕｉｌｅｒａＹ，ｅｔａｌ．ｍｉＲ ７ｍｏｄｕ ｌａｔｅｓｈＥＳＣｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｉｎｔｏｉｎｓｕｌｉｎ ｐｒｏｄｕｃｉｎｇｂｅｔａ ｌｉｋｅｃｅｌｌｓａｎｄｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｃｅｌｌｍａｔｕｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＭｏｌＴｈｅｒＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓ，２０１８，
１２：４６３ ４７７．
［２４］ＡｉＤ，ＹｕＦ．ＬｎｃＲＮＡＤＮＭ３ＯＳｐｒｏｍｏｔｅｓｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｓａｐｏｐｔｏｓｉｓｔｈｒｏｕｇｈｍｏｄｕｌａｔｉｎｇＩＧＦ１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｂｙｓｐｏｎｇｉｎｇＭｉＲ １２６
ｉｎＣＨＯＮ ００１ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＤｉａｇｎＰａｔｈｏｌ，２０１９，１４（１）：１０６．［２５］ＡｌｌｆｒｅｙＶＧ，ＦａｕｌｋｎｅｒＲ，ＭｉｒｓｋｙＡＥ．Ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎａｎｄｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ
ｏｆｈｉｓｔｏｎｅｓａｎｄｔｈｅｉｒｐｏｓｓｉｂｌｅｒｏｌｅｉｎｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＲＮＡｓｙｎｔｈｅｓｉｓ［Ｊ］．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，１９６４，５１：７８６ ７９４．
［２６］ＫｉｍＷＫ，ＨａｎＢＳ．ＳＵＮ ５８７ＩＤＨ１ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｌｐｈａ ＫＧｒｅｇｕｌａｔｅｓｂｒｏｗｎｆａｔｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｂｙｍｏｄｕｌａｔｉｎｇｈｉｓｔｏｎｅｍｅｔｈｙｌ
ａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＥｎｄｏｃｒＳｏｃ，２０２０，４（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ＿１）：ＳＵＮ ５８７．［２７］ＯｈｎｏＨ，ＳｈｉｎｏｄａＫ，ＯｈｙａｍａＫ，ｅｔａｌ．ＥＨＭＴ１ｃｏｎｔｒｏｌｓｂｒｏｗｎａｄｉ
ｐｏｓｅｃｅｌｌｆａｔｅａｎｄｔｈｅｒｍｏｇｅｎｅｓｉｓｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅＰＲＤＭ１６ｃｏｍｐｌｅｘ［Ｊ］．
Ｎａｔｕｒｅ，２０１３，５０４（７４７８）：１６３ １６７．
［２８］ＤａｙｅｈＴ，ＬｉｎｇＣ．Ｄｏｅｓｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｉｓｌｅｔｓｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｔｏｉｍｐａｉｒｅｄｉｎｓｕｌｉｎｓｅｃｒｅｔｉｏｎａｎｄｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ？［Ｊ］．
ＢｉｏｃｈｅｍＣｅｌｌＢｉｏｌ，２０１５，９３（５）：５１１ ５２１．
［２９］ＳｕＹ，ＬｉｕＸ，ＬｉａｎＪ，ｅｔａｌ．ＥｐｉｇｅｎｅｔｉｃｈｉｓｔｏｎｅｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｓｏｆＰＰＡＲγａｎｄｒｅｌａｔｅｄｐａｔｈｗａｙｓｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｔｏｏｌａｎｚａｐｉｎｅ ｉｎｄｕｃｅｄｍｅｔ
ａｂｏｌｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒｓ［Ｊ］．ＰｈａｒｍａｃｏｌＲｅｓ，２０２０，１５５：１０４７０３．［３０］ＤｕＸ，ＣａｉＣ，ＹａｏＪ，ｅｔａｌ．ＨｉｓｔｏｎｅｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｉｎＦＡＳＮｍｏｄｕｌａ
ｔｅｄｂｙｓｔｅｒｏｌｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｅｌｅｍｅｎｔ ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ１ｃａｎｄｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｅｌｅｍｅｎｔｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｕｎｄｅｒｉｎｓｕｌｉｎｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎａｒｅｒｅ
ｌａｔｅｄｔｏＮＡＦＬＤ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ，２０１７，４８３（１）：４０９ ４１７．
（收稿日期：２０２１ ０２ ０５）
（本文编辑：王海燕）

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