听力学及言语疾病杂志２０１０年第１８卷第１期８７
・综述・糖皮质激素受体的分子生物学特征及其在内耳的研究进展＋
张秀玲１综述佘万东２戴艳红２审校
【中图分类号】Ｒ３３９．１６【文献标识码】Ａ【文章编号】１００６—７２９９（２０１０）０１－－００８７—０３
糖皮质激素（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ，ＧＣ）已广泛应用于自身免疫性内耳病、突发性聋、梅尼埃病等内耳疾病的［１’２］。在细胞水平ＧＣ与其受体结合，激活的受体转移至细胞核内调节基因的表达从而在靶器官发挥生物学效应。组织对ＧＣ的反应主要取决于组织中糖皮质激素受体（ｇｌｕｅｏｅｏｒｔｉｅｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＧＲ）的含量１３］。目前ＧＲ在内耳的作用机制及患者对ＧＣ敏感性不同的原因尚不十分明确，本文对ＧＲ的分子生物学特征以及ＧＲ在内耳作用的研究进展进行综述。
１人糖皮质激素受体（ｈＧＲ）
modulateｈＧＲ广泛分布于全身各组织器官．并且在各类细胞中的分布密度不同。根据ｈＧＲ在细胞上的分布，可分为细胞内受体（ｉＧＲ）和膜受体（ｍＧＲ）［４］。人的ｉＧＲ基因位于５号染体长臂３区１
带（５ｑ３１），由１０个外显子组成。编码７７７个氨基酸［５］。ｍＧＲ很可能是ｉＧＲ的一种被修饰的类型哺］，ｍＧＲ介导的特异性非基因效应是ＧＣ发挥快速非基因组效应的可能机制之一。
２ｈＧＲ蛋白的存在形式和生物学特征
ｈＧＲ包括１０个外显子，外显子１和部分外显子２编码５７端非翻译区序列。外显子２～８编码蛋白的主体序列，外显子９、１０也分别被称为外显子９ａ和９口，分别编码ｈＧＲａ与ｈＧＲ８不同的Ｃ末端和３’端非翻译区序列。ｈＧＲ基因经选择性剪接可生成五种亚型：ＧＲｑ、ＧＲＢ、ＧＲ７、ＧＲｐ（即ＧＲａ）及ＧＲＡ［７］。ｈＧＲ的主要生理存在形式为ｈＧＲａ与ｈＧＲ［３，其中以ｈＧＲａ为主。两种蛋白Ｎ末端的前７２７位氨基酸相同，此区域包括ＤＮＡ结合区和转录激活区；而Ｃ末端序列有所不同，这种不同导致ｈＧＲａ可与皮质醇结合，ｈＧＲＢ因无激素结合区不与皮质醇结合，而可与ＧＣ反应元件（ｇｌｕ—ｅｏｅｏｒｔｉｃｏｉｄｒｅｓｐｏｎｓｅｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＧＲＥｓ）结合但不能直接激活靶基因［８］。ＧＲ亚型依靠激素依赖模式通过模式转换向靶组织传达激素信息，ＧＲｏ是介导ＧＣ效应的主要受体亚型，当两种受体亚型存在于同一细胞时，ＧＲＢ抑制激素依赖性的ＧＲ诱导的基因表达，因此ＧＲｌ３很可能是一种ＧＲ抑制剂‘…。
近来Ｙｕｄｔ将编码ＧＲｅＤＮＡ真核载体导入Ｃｏｓ２１细胞，发现ＧＲａ存在ｈＧＲａ—Ａ（７７７ａａ）和ｈＧＲａ—Ｂ（７５１ａａ）两种
＊江苏省”六大人才效率“项目和南京医学科技发展项目（ＷＫＫ０９０１５）联合资助
ｌ东南大学ｌ临床医学院（南京２１０００９）；２南京大学医学院附属鼓楼医院耳鼻咽喉科
通讯作者：余万东（Ｅｍａｉｌ：ｓｈｅｗａｎｄｏｎｇ＠１６３．ｃｏｒｎ）ｆ戴艳红（Ｅｍａｉｌ：ｄａｉｙａｎｈｏｎｇ＠１２６．ｃｏｒｎ）不同形式。ｈＧＲａ－－Ｂ转录激活活性约为ｈＧＲａ—Ａ的两倍，同样可抑制激活蛋白一１（ＡＰ—ｉ）／核因子一ＫＢ（ＮＦ—ＫＢ）的活性［１０］。ｈＧＲ７是ｈＧＲ第４５３位插入突变，外显子３和４之间插入一个额外的精氨酸，其转录激活活性仅为ｈＧＲａ的５０％，可能与ＧＣ敏感性和转录激活作用有关［１“，有研究提示ＧＲ７对ＧＣ有着抑制调节作用¨“。ｈＧＲｐ（６７６ａａ）为ｈＧＲｍＲＮＡ剪接发生异常，外显子８被内含子Ｇ置换所致，主要存在于在多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病（ａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ，ＡＩ。Ｌ）等造血系统肿瘤中。由于缺乏外显子８和９，该变异体对ＧＣ无结合活性，但可增强ｈＧＲａ的转录激活活性［１“。
３ＧＲ在ＧＣ抵抗中的作用
３．１ｈＧＲａ／ｈＧＲＢ比例的失衡正常情况下人体大多数细胞中ＧＲａ占主导地位．ＧＲｐｍＲＮＡ水平远低于ＧＲａｍＲＮＡ，仅占总ＧＲｍＲＮＡ的０．１２％～０．１３％，在某些病理状态下ＧＲ８表达增加［１“。既往研究结果提示，在不同种类的细胞中对ＧＣ反应性起关键作用的是ｈＧ
Ｒｌ３与ｈＧＲａ表达的比例，高比例与ＧＣ敏感有关，而低比例与ＧＣ抵抗的发生有关‘１５］。
３．２ｈＧＲ基因突变ｈＧＲ基因中的点突变、非编码序列的改变、染体缺失或其它变化，均可能会损伤ＧＲ作用的分子机制，改变ＧＲ对ＧＣ的敏感性。Ｂｒａｙ等［ｓ１总结了ｈＧＲ染体基因突变与ＧＣ抵抗的联系，发现涉及ＧＲ基因的１５种错义、３种无义密码子、３种移码、１种接合位点、２种选择性接合突变和１６种多态现象。ｈＧＲ基因突变除产生无功能的ＧＲ外，也可导致ＧＲ数最减少。ｈＧＲ基因多态性可导致相关细胞因子（如ＩＬ一４）或各种诱导ＧＣ抵抗的关键分子过度表达。导致抵抗［１“。
３．３ＧＣ对ＧＲ的调节短期小剂量应用ＧＣ可使ＧＲ上调，而长期大剂量应用ＧＣ会引起ＧＲ下调。这一负调节现象已在体外培养细胞和完整动物中被证实［１“。并且被认为是一种保护机制，可以使机体避免长期暴露在ＧＣ中而产生的毒性作用。ＧＣ对ＧＲ的负调节发生在转录、转录后调控和翻译等多个水平。其可能的参与机制有：①ＧＲ基因表达的抑制可能不依赖于启动子而是启动子之外的序列，ＧＲ与ＤＮＡ或ｍＲＮＡ结合，减少ｍＲＮＡ的产生或降低其稳定性及可翻译性ｍ１；②ＧＣ影响ＧＲ的循环；③ＧＣ结合ＧＲ后缩短ＧＲ的半衰期，促使其磷酸化通过蛋白酶途径使其降解‘１”。
研究已证实ＧＣ能够下调ＧＲａ的表达［２…，而ＧＣ对ＯＲ［３调节的报道则不尽相同。刘宇健＝２¨等在多种细胞中发现ＧＣ对ＯＲａ和ＧＲＢ的ｍＲＮＡ的表达均有明显的下调作
万方数据
ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｕｄｉｏｌｏｇｙａｎｄＳｐｅｅｃｈＰａｔｈｏｌｏｇｙ２０１０．Ｖｏｌ１８．Ｎｏ．１
用，且具有剂量依赖性和时间依赖性特点。而郁博心２１等的研究结果显示：ＧＣ能够上调ＨａＣａＴ细胞ＧＲ８的表达，且呈作用时间和剂量依赖性效应。
３．４细胞因子对ＧＲ的调节某些促炎细胞因子（ＩＬ一１口与ＴＮＦ～ａ等）可通过活化转录因子，包括ＡＰ一１、ＮＦ—ＫＢ和信号传导子及转录激活因子等，上调ＧＲ表达水平，因此炎症性疾病患者的ＧＲ水平可能高于正常对照者［２“。Ｔｏｒ—ｒｅｇｏ等心４１发现ＩＬ一２和１Ｌ一４可以抑制ＧＲ的核转运使ＧＣ敏感性减低，而单独用ＩＬ一２或ＩＬ一４则不会出现这种现象；并且ＩＮＦ一７在改变１Ｌ一２和ＩＬ一４对ＧＲ核转运的抑制以及维持ＧＣ敏感性方面起着重要作用。近年来。有学者进一步研究了细胞因子对于ＧＲ亚型表达的调节作用。用ＩＬ－－２和ＩＬ－－４［２引刺激肺成纤维细胞可导致ＧＲｔ３表达增多和ＧＣ抵抗；ＴＮＦ—ａ、ＩＬ一１还能不成比例地升高ＧＲｔ３和ＧＲａ的水平，使Ｇ邸发挥显性负相关作用［２“。由于ＧＲ＿Ｂ蛋白的半衰期是ＧＲａ蛋白的２倍，因此ＧＲＢ相对于ＧＲｎ不成比例的堆积，也是导致ＧＣ抵抗的原因之一。但Ｔｏｒｒｅｇｏ［２４１等用ＩＬ一２和ＩＬ一４联合刺激ＰＢＭＣ后检测ＧＲｌ３其表达并没有增多，作者认为不同实验结果的出现与实验方法的不同有关。
４内耳ＧＲ的研究
４．１ＧＲ在内耳的分布ＧＲ在内耳的神经性和非神经性组织中均有分布，且具有分布不均衡的特点。Ｒａｒｅｙ等［２７］用ＥＬＩＳＡ的方法检测人内耳组织，发现ＧＲ广泛分布于内耳，在耳蜗的密度大于前庭。在耳蜗，其密度由高到低为螺旋韧带、Ｃｏｒｔｉ器、血管纹。在前庭感觉上皮区域，壶腹嵴和椭圆囊斑有较高密度。球囊斑密度较低；非感觉上皮区域，半规管密度高，壶腹暗细胞和椭圆囊后壁密度低。Ｓｈｉｍａｚａｋｉ等口钉运用免疫组化技术检测豚鼠内耳ＧＲ的表达，发现ＧＲ在螺旋韧带的Ⅲ型纤维细胞中表达最多，耳蜗的毛细胞和前庭的感觉细胞的ＧＲ较少，Ｃｏｒｔｉ器的支持细胞和前庭感觉上皮下层分布较多，螺旋神经节、前庭神经节和内淋巴囊也有较多ＧＲ分布，与上述结果类似。
４．２声创伤后内耳ＧＲ的改变Ｔｅｒｕｎｕｍａ等［２们在声损伤对豚鼠耳蜗ＧＲｍＲＮＡ影响的研究中发现：声创伤时耳蜗蜗轴和中间部的ＧＲｍＲＮＡ水平无明显改变。而螺旋韧带和血管纹处ＧＲｍＲＮＡ明显减少，而且不同强度的声刺激对ＧＲｍＲＮＡ的影响程度不同。正常情况下螺旋韧带处的螺旋隆凸ＧＲｍＲＮＡ高表达，给予１２０ｄＢＳＰＬ声刺激即刻、２小时或１３０ｄＢＳＰＩ。声刺激２小时，６小时时ＧＲｍＲＮＡ明显减少。ＧＲｍＲＮＡ的减少通常会引起ＧＲ表达的下调，但在给予１１０ｄＢＳＰＬ声刺激时ＧＲｍＲＮＡ的减少对ＧＲ的水平却没有影响。Ｔａｈｅｒａ等口们发现，声创伤使内源性ＧＣ增加、螺旋神经节ＧＲ转录减少和ＮＦ一＊Ｂ活性增加，并且螺
旋韧带处ＧＲｍＲＮＡ的减少很可能是由于升高的ＧＣ介导了ＧＲ的负调节。另外，Ｔａｈｅｒａ等在实验中未发现毛细胞的丢失而出现了树突水肿或螺旋神经节的变化，提示代谢紊乱是声刺激造成损伤的主要原因。而ＧＲ表达水平的改变影响着内耳的代谢系统，ＧＲ与ＧＣ结合后能够影响前庭膜、半规管上皮Ｎａ＋、Ｋ＋通道．进而影响内耳淋巴液的Ｎａ＋、Ｋ＋浓度，细胞的渗透压以及内淋巴的水平衡‘３１．３２］。
４．３ＧＲ在低强度应激介导的内耳保护中的作用预先给
研究对象低强度的急性应激包括束缚应激（ｒｅｓｔｒａｉｎｔｓｔｒｅｓｓ，
ＲＳ）、热激、噪声习服（ｓｏｕｎｄｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ）［２。］等，可以对后续
的高强度的声刺激引起的损伤起到保护作用。这些低强度
的急性应激能够刺激ＨＰＡ（下丘脑一重体一肾上腺）轴释放
ＧＣ进而在声创伤中起到保护作用［３…。ＲＳ介导的保护性反
应是通过激活ＧＲ并且抑制损伤诱导的ＮＦ一出下调而起
作用的。联合应用ＧＣ抑制剂美替拉酮（ｍｅｔｙｒａｐｏｎｅ，
ＭＥＴ）和ＧＲ拮抗剂ＲＵ４８６能够使ＲＳ的保护作用消失，进
一步证明了ＲＳ诱导的ＧＲ激活是由升高的ＧＣ启动的。
Ｔａｈｅｒａ等阳列在研究噪声习服对听觉系统的保护作用时发现：噪声习服能够降低听觉刺激的水平并且能减少声创伤造
成的继发损伤，在小鼠．噪声习服通过激活ＨＰＡ轴改变ＧＲ
在室旁核和螺旋神经节的表达来减少声创伤造成的继发损伤。其可能的保护机制是：①阻止声创伤诱导的ＧＲ降解；
②通过螺旋神经节的受体共活化物（ｓｔｅｒｉｏｄ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ
Ｃｏ—
ａｃｔｉｖａｔｏｒ－－１，ＳＣＲ一１）启动ＧＲ的活性［３３］。
４．４影响内耳ＧＲ表达的其它因素除上述影响内耳ＧＲ
表达的因素外，内耳ＧＲ的量还随年龄的变化而变化。Ｚｏｕ
等［３４］通过应用多克隆抗体检测出生后大鼠耳蜗ＧＲ表达的
情况发现，ＧＲ在内耳的表达有组织特异性和年龄特异性，
ＧＲ在螺旋韧带的表达在出生后７天开始，在１４天到２１天
表达量明显增加，２１天以后达到成年水平，而螺旋缘、螺旋
神经节、Ｃｏｒｔｉ器、耳蜗神经等处的ＧＲ表达则没有明显的年
龄依赖性。
本文综述了ｈＧＲ的生物学特征、影响ＧＲ表达的因素
及ＧＲ在应激和声损伤导致内耳损伤中的作用，ＧＲ表达异
常与ＧＣ抵抗密切相关。部分突聋患者对ＧＣ不敏感，ＧＲ
及其亚型在内耳表达的研究有助于预测内耳疾病患者的ＧＣ
敏感性，防止ＧＣ的无效使用并及时采取其他措施。
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（２００９—０５—２５收稿）
（本文编辑周涛）
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