第２０卷第１１期航空航天医药２００９年１１月
・专题讲座・
微重力旋转细胞培养的研究及应用进展
孔德胜，胡龙虎
（哈尔滨医科大学附属第一医院血液科，黑龙江哈尔滨１５０００１）
关键词旋转细胞培养系统；应用；进展
中图分类号：船５４文献标识码：Ａ文章编号：１００５－９３３４（２００９）１１－０００１—０３
１９９０年，Ｋｌｅｉｓ等人首先研制了一种生物反应器，随后美国国家航空与宇宙航行局（ｎａｔｉｏｎａｌａｅｒｏｎａｕｔｉｃｓａｎｄｓｐａｏｅ
ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ。ＮＡＳＡ）对此进行改进研制了圆柱形旋转壁式生物反应器（ｒｏｔａｔｉｎｇｗａｌｌｖｅｓ∞ｌｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ，ＲＷＶＢ）并应用到组织培养领域。ＲＷＶＢ
是由２个同心圆柱体构成的旋转装置，将细胞与培养液置入内、外圆柱体之间。整个装置绕纵轴旋转，根据细胞的种类、性质、数鼍、培养物的大小调节容器的旋转速度，使培养物长时间保持悬浮状态。它是一种完全充满液体的生物反应器，以水平方向为轴作旋转运动。这种培养环境形成湍流较少，低剪切力，物质传递效率高，供氧丰富。国内外大量的实验结果表明，采用ＲＷＶＢ可以模拟产生微重力条件下的生物效应，可以作为模拟微重力生物效应的有效手段¨’“。其模拟微重力理论建立在无重力影响以及和失重相似的假说的基础上，三维旋转模拟微蕈力通过持续在三维空间改变重力矢量，使细胞没有足够时间对这种变化作出反应，这也叫做重力矢量叠加技术＂Ｊ。此时，培养物在水平轴上建立了近似均质液体的悬浮轨道，重力向量持续随机分布，使培养物维持在连续的自由落体状态，作用于细胞的表观重力降到大约１０。２ｇＬ４’“，在试验里模拟了类似太空的微重力环境。
作者简介：胡龙虎，哈尔滨医科大学附属一院血液科副主任，主任医师，教授，博士，硕士导师。社会兼职：
中国老年肿瘤学会委员。黑龙江老年肿瘤学会常
委，黑龙江血液专业委员会副主任委员，黑龙江
医师学会血液分会秘书。从事临床医疗、教学和
科研２２年，对贫血、紫癜、自血病、淋巴瘤和骨髓
瘤等的诊断及具有丰富临床经验。曾获卫
生部科技进步三等奖、省政府科技进步二等、三
等奖及省卫生厅、省教育厅科技进步奖一、二等
奖及省卫生厅医疗新技术应用成果一、二、三等
奖多项；曾主持省九五攻关课题；省自然基金及
省卫生厅、教育厅基金多项；主编、副主编及参编
专著六部；发表论文３０余篇；培养硕士研究生８
名。
孔德胜，男，１９８ｌ—０９一１２出生，２００９—０６于哈
医大获硕士学位，现为哈尔滨医科大学附属四院
血液科医师。ｌ旋转细胞培养系统的特点
旋转细胞培养系统（Ｒｏｔａｒｙｃｅｌｌｃｕｌｔｕｒｅｓｙｓｔｅｍ）ＲＣＣＳ可以模拟太空中的微重力环境，在ＲＣＣＳ模拟的微重力环境中，细胞克服重力影响易于聚集，能获得比在普通重力环境中更高的细胞培养密度旧Ｊ。同样多的培养液在ＲＣＣＳ中能支持更多的细胞，培养液的利用效率更高。培养密度的增加可节约试验成本、减少操作强度，便于大量规模细胞培养。模拟微重力环境也可以使细胞克服重力影响更容易贴附在微载体表面ｏ¨。细胞在模拟微莺力环境中有一定程度的三维空间自由，有利于细胞一细胞、细胞一基质之间按组织学特性相互接触，有利于细胞的增殖和分化ＨＪ，其原因可能是微重力直接影响基因表达或者间接促进细胞的自分泌／旁分泌作用一Ｊ。细胞生长的最佳时期延长，更有利于细胞增殖。
除了能模拟微重力环，ＲＣＣＳ还有以下优点：（１）液体与固体微粒的同步移动使其受到的剪切力很小，作用于单个微粒（细Ｊ缈微载体）的流体剪切力＜０．０５Ｐａ【ｌｏ．“Ｊ．ＲＣＣＳ的内层和外层圆柱体以同样角速度围绕水平轴旋转，速度呈梯度（放射状）递减，可以减少层流及其相关的剪切力，使细胞共区域化，并聚集成球形体，由于受到最小流体剪切力和湍流，因而适于细胞分化，并维持３Ｄ构型。（２）培养液通过旋转逐渐混合，使内部环境均匀、物质传递能力强。（３）共轴氧合器提供了充分氧合，高效物质交换能力为高密度细胞培养提供良好的培养环境，共轴氧合器提供充分氧合作用的同时，与外壁以相同的低速（ＩＯ～６０ｒ／ｒａｉｎ）旋转，使剪切力最小。因此，这种低剪切力、高效物质交换的条件为多种细胞和组织块的生长和代谢提供良好的培养环境。
（４）零顶空间，在普通转瓶培养时由于容器没有完全充满，空气在顶部产生湍流，在培养液中形成的气泡成为额外的剪切力和湍流的来源。（５）贴壁依赖性细胞可在载体上生长。（６）在静态培养体系中细胞的生长增殖受到限制，细胞往往局限在支架的底部，而载体的内部没有足够数量的细胞¨“。这可能由于重力的原因，静止培养体系内气体、营养成分和代谢废物的扩散不均匀，容易产生载体内代谢废物聚积，局部ｐＨ值改变，阻碍了细胞获取充足的养分而导致生长迟缓甚至停滞¨引。而动态培养可以促进氧气和营养物质向载体内部输送，排出更多的代谢废物，保持载体内部良好的微环境，促进细胞的生长和功能的发挥，产生均匀的细胞分布。
另一方面。ＲＣＣＳ也存在一些不足，其提供的模拟微重万方数据
２ＶｏＬ２０Ｎｏ．１１ＡｅｒｏｓｐａｃｅＭｅｄｉｃｉｎｅＮｏｖ２００９
力环境在旋转培养过程中还存在碰撞、剪切力等因素的影响；由于设计原理的限制，ＲＣＣＳ的旋转半径不可能很大，影响了其培养规模；ＲＣＣＳ的价格昂贵，使用较繁琐。新一代的循环灌注式ＲＣｃｓ虽然部分解决这些问题，但仍值得深入研究。
总之，微重力环境及微载体技术的应用较以往的平皿培养法使ｈＭＳＣｓ的指数生长期提高２倍，细胞增殖速度提高近２倍，培养密度增加１５．８倍，实现了种子细胞的快速扩增，便于大量细胞培养。微重力环境及微载体技术对ｈＭＳＣｓ的分化潜能、生物安全性、组织构建和成熟等因素的影响值得继续开展深入研究。
２旋转细胞培养系统的应用
２．１促进细胞三维增殖与分化由于在旋转过程中正常的蘑力向量被持续改变而随机化，细胞处于一种模拟自由落体状态，一定程度上近似于太空飞行时的微重力环境，从而可以减小培养液对细胞产生的机械剪切力，有利于细胞正常生长。利用ＲＣＣＳ模拟微重力培养环境，可以减少ｊ矗棒液对细胞产生的机械剪切力。增加细胞营养的补充。加速代谢产物的排出，从而改善离体细胞的培养条件，使在普通培养条件下只能呈二维贴壁生长的哺乳动物细胞表现出三维增殖与细胞分化，这类分化的细胞团可进一步形成有功能的组织块¨“。
Ｂｏｔｃｈｗｅｙ等¨纠在旋转生物反应器中培养成骨细胞。与静止细胞培养相比较，发现前者可以增
加碱性磷酸酶的表达并促进基质矿化。Ｑｉｕ等¨叫以可降解的中空生物陶瓷微球作为支架，在ＲＣＣＳ中培养成骨细胞的前体细胞，获得了ｉ维骨组织，并且可用于骨组织的移植。ｓａｓｔｒｙ等Ⅲ１在培养淋巴细胞时发现，ＲＣＣＳ提供的培养条件改变了淋巴细胞表面的分子定向，使细胞增殖速度及细胞功能产生了变化。Ｓｌｅｎｔｚ等¨副研究了旋转培养对肌细胞的增殖与分化的影响，表明在ＲＣＣＳ中肌细胞的增殖速度、细胞总蛋白含量及增殖细胞的核抗原表达均明显增加。Ｑｉｕ等¨９。将鼠骨髓基质细胞在生物反应器内微载体上培养后通过组织化学、免疫荧光和共聚焦显微镜等观察发现，碱性磷酸酶、ｌ型胶原和骨桥蛋白等均为阳性，符合成骨细胞诱导培养结果。张钰鹏等闭。利用ＲＣＣＳ培养肝细胞的结果表明模拟微重力培养中肝细胞２４ｈ内贴附微载体并出现三维结构，２４～７２ｈ发展为独特的肝细胞２微载体聚球体。电镜下可见细胞膜的３种不同形态，其分布与功能相一致。模拟微重力培养方法能使肝细胞形成分化的三维类组织结构。刘霞等旧¨的研究表明在ＲＣＣＳ中培养的复合体内的细胞具有心肌细胞的特殊超微结构，免疫组化显示其中的横纹肌肌动蛋白染旱强阳性。与静止培养的复合体细胞相比，细胞代谢更加旺盛。采用组织丁程技术可以在ＲＣＣＳ中培育出组织工程化心肌组织。随着组织丁程化心肌组织结构与功能的进一步完善和提高，组织工程化心肌组织将逐步成为心脏疾病药物的首选体外筛选模型，并可望在不久的将来用于临床移植，以修复受损心肌组织，进而改善患者心脏功能。
２．２微重力对Ｋ５６２细胞增殖和分化的影响旋转培养模拟微重力环境能抑制Ｅｐｏ诱导的ｌ（５
６２细胞的增殖和分化；而模拟微重力环境使细胞骨架解聚可能使定位于细胞表面的蛋白（如ＧＰＡ、ＣＤＴｌ以及Ｅｐｏ受体等）在运输到细胞表面的过程发生障碍，从而降低对Ｅｐｏ的反应能力惮ｊ。２．３微重力对肺Ｔ淋巴细胞激活功能的影响模拟微重力条件下，Ｔ淋巴细胞的激活受到抑制；ＰＫＣ的活性降低，表达ＮＦ—ＫＢ细胞数减少，表面表达ＣＤ２５的细胞数降低，Ｔ淋巴细胞分泌的ＩＬ一２降低；同样条件下，ＰＭＡ对Ｔ淋巴细胞的上述指标有部分恢复作用。模拟微重力下Ｔ淋巴细胞的激活受到抑制，这可能是宇宙飞行过程中，航天员免疫系统功能尤其是细胞免疫功能降低的主要原因之一【∞ｊｏ
２．４微蓖力对神经细胞形态及其生长的影响模拟微重力影响神经细胞的轴突长度及神经细胞的超微结构，同时引起了细胞培养上清液中某螳成分的变化，成分变化了的上清可以继续引起神经细胞轴突长度的变化。ＲＣＣＳ由于旋转过程中正常的重力向量持续随机化，使细胞处于一种模拟自由落体状态，在一定程度上类似于微重力环境，因此称之为模拟微重力。在透射电镜下可见模拟微蓖力条件下培养的神经元代谢比较旺盛，细胞处于活化状态，而在正常重力条件下培养的神经元代谢活动水平较低。模拟微重力对于神经细胞的影响是不可逆的。经过模拟微重力培养细胞的培养上清液中就含有促进神经细胞轴突延长或者说是促进神经细胞活化的物质，也可以说是模拟微重力条件使得神经细胞发生了某种变化，从而引起了神经细胞培养上清液中的某些成分发生了变化，并且可以对其他的神经细胞造成影响ⅢＪ。
２．５癌细胞转移体外模型的构建季晓昕等Ⅲ１应用微重力旋转培养系统构建胰腺癌肝转移的体外模型结果表明，肝脏组织与胰腺癌细胞株混合培养第１ｄＡ．肝组织块周围和管腔内即有胰腺癌细胞粘附并聚集；第３ｄ可见肝组织块中有散在癌细胞浸润；第７ｄ可见微小转移灶形成；混合培养第１０ｄ胰腺癌肝转移灶、肝细胞形态和肝小叶结构可保持完好，并可见癌组织块形成。使用ＲＣＣＳ模拟微重力环境，构建胰腺癌肝转移体外模型，可以用于胰腺癌肝转移过程和机制的研究，为研究胰腺癌细胞和肝组织间的相互关系提供新的方法。周晋等ｍ１应用ＲＣＣＳ成功地模拟了亚砷酸诱导分化的急性早幼粒细胞白血病细胞浸润人肺组织的情况。为进一步研究类维甲酸综合征的发生机制提供了技术平台。
综上所述，模拟微重力培养是～种全新的组织、细胞培养技术，在近ｌＯ年取得了快速发展。它可以模拟微重力环境，具有充分的氧和营养物质的交换、三维立体结构、低剪切力和独特的流体力学特征等优点。这种悬浮培养技术为多种细胞和组织块的生长和代谢提供良好的培养环境，可以进行高密度的组织培养，并保持所培养细胞的组织分化特异性。
ＲＣＣＳ形成的３一Ｄ结构产生大量细胞粘附分子、间质胶原，以及其他基底膜蛋白和其整合素受体。然而，尚不清楚这些３一Ｄ结构一旦离开微重力环境，其功能是否会长期保持，或在移植整合到宿主组织中后仍保持不变，可满足血管生成，尽管模拟微重力可以用于大量生产组织替代物，但这种方法的有效性尚需检验。同样，ＲＣＣＳ产生的３一Ｄ肿瘤细胞类器官还需通过科学和临床实践证明。
这
万方数据
第２０卷第１１期航空航天医药２００９年１１月３
一领域尚在初期，以微重力为基础形成的器官将很快在组１３织工程学这一广泛领域到自己的位置。
深入研究癌细胞转移机制对恶性肿瘤具有深远
的临床意义。而体外培养模型的建立是研究的必要手段。
以往有关癌细胞转移的研究长期依赖动物模型，体外模型１４研究较少。通过模拟微重力培养方法建立癌细胞转移体
外模型，用于癌细胞转移过程和机制的研究，具有独特的
优点和良好的前景。１５
参考文献
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万方数据

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