快速了解DMF
DMF是提交给FDA的文件，它可以用来提供有关一种或多种人用药品的制造、加工、包装和贮藏中使用的设施、工艺和物料的详细机密信息。DMF的提交并无法律和FDA的规章要求，提交与否完全由持有人自行决定。DMF中的信息可以用来支持IND、NDA、ANDA、其他DMF、出口申请或以上文件中任何一种文件/申请的修订和补充。
撰写DMF是为了让文件持有人以外的另一方引用这些资料，但是文件内容并不泄露给另一方。当申请人需要引用自己的资料时，应该直接引用包含在自己的IND、NDA、ANDA中的DMF的信息，而不是另外建立一个新的DMF。DMF有5种类型：
Ⅰ生产地点、厂房设施、操作步骤和人员
Ⅱ原料药、原料中间体及生产过程中使用的物料，或制剂
Ⅲ包装材料
Ⅳ辅料、着剂、香料、香精，或生产过程中使用的物料
ⅤFDA认可的参考信息
DMF列表
FDA已归档DMF汇总见附件
DMF状态
列表中所示的DMF状态解释如下：
•“A”=激活状态（Active）。该DMF可用，未被终止。
•“I”=非激活状态（Inactive）。该DMF已被持有者或FDA终止。
•“P”=该DMF待行政审核。
•“N”=未分配编号（Not an assigned number）。可能原因包括：持有者在DMF行政审核期间撤回该DMF或DMF被转移至另一中心审核。
这些状态不表示该DMF是否已进行技术内容审核。      caowk@126 DMF指南见v/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/uc m122886.htm，中文翻译见d.dxy/detail/1485376
第二类DMF 原料药、原料中间体及生产过程中使用的物料，或制剂
最常见的莫过于第二类DMF。该种DMF应限于一个原料药中间体、原料药、制剂或用于制备它们的物料中的一种。具体内容如下：
1. 原料药、原料药中间体及生产过程中使用的物料
包括原料药中间体和生产控制中所有重要步骤。具体可参考以下指导原则：Guideline for Submitting Supporting Documentation inDrug Applications for the Manufacture of Drug Substances.
Guideline for the Format and Content of the Chemistry,Manufacturing, and Controls Section of an Application.
2. 制剂
通常，提交IND、NDA、ANDA或出口申请中应有制剂成品的生产步骤和控制措施。如果这些信息不能以IND、NDA、ANDA或出口申请的形式提交，可采用DMF 的形式提交。具体可参考以下指导原则：
Guideline for the Format and Content of the Chemistry,Manufacturing, and Controls Section of an Application.
Guideline for Submitting Documentation for theManufacture of and Controls for Drug Products
Guideline for SubmittingSamples and Analytical Data for Methods Validation GDUFA及完整性评估（CA：completeness assessment）
当一个第二类DMF被作为API在ANDA中首次引用时，FDA需对其进行CA，只有通过完整性评估的DMF方可被ANDA引用。完整性评估收费法案即GDUFA (Generic Drug User Fee Act)。
一份DMF只需缴纳一次费用。
DMF费最好在ANDA提交前至少3个月进行缴纳，防止ANDA审评受影响。
当ANDA提交至FDA后，OM(office of management)将检查缴费情况，如DMF未交费，OM将通知ANDA 发起人(sponsor), 此时，还有20个自然日的宽限期用于交费。费用缴纳之后，ANDA将按照费用结算日重新排队审评，DMF同时开始排队进行CA。如仍不缴费，FDA将拒收该ANDA。
值得一提的是，FDA并不会在意费用缴纳者，ANDA发起人或DMF持有者缴费均可接受。
当DMF费用缴纳后，CA即被触发，DMF排队等待评估。CA主要指南及依据如下：
Guidancefor Industry Initial Completeness Assessments for Type II API DMFs Under GDUFA
如DMF费用已缴纳且通过CA，该DMF状态将变为“available for reference"。这些DMF也将被列在The available for reference list中，该表每周更新一次。
当ANDA审评完成时，DMF的状态必须是“available for reference"。如不是，该ANDA将以技术原因为由被拒收，且只退回75%的ANDA提交费用。
按GDUFA，一个DMF审评费应为21，340美元。
关于GDUFA及CA更详细的内容见FDA，关于GDUFA, CA, eCTD后续将根据法规详谈。
caowk@126
美国仿制药随笔（一）：ANDA与Orange Book
一、ANDA
1、ANDA（Abbreviated New Drug Application）定义：
21CFR 314.92 对于ANDA是这么定义的：
“Drugproducts that are the same as a listed drug. For determining the suitability ofan abbreviated ne
w drug application, the term "same as" means identicalin active ingredient(s), dosage form, strength, route of administration, andconditions of use, except that conditions of use for which approval cannot begranted because of exclusivity or an existing patent may be omitted.”
即：仿制药需要在原料药、剂型、规格、给药途径和使用条件（除非因专利问题无法做到使用条件相同）等方面与已上市药品相同。
不仅如此，仿制药还需要跟原研药在质量、作用和适应症（intended use）上与原研药一致, 故又被称为通用名药或非专利药。他们在FDA的申请被称为“Abbreviated New Drug Application”，是因为所仿制的原研药生产商已经做了动物和人体的相关实验并证明了药物的安全性和有效性，因此仿制药申请不需要重复这些实验，只需要科学地证明仿制的药品与原研是生物等效的即可。
开发仿制药的目的是最终达到临床上的可替代性，即Therapeutically Equivalent（等效）。仿制药因免去了前期大量的临床前和临床相关实验以及商业广告投入，因此仿制药的价格往往比原研药要低很多，既可以减轻患者的经济负担，又可以降低政府的医疗成本，正所谓“物美价廉”。
2、仿制药的基本要求：
仿制药的基本要求是要实现仿制药与原研药的等效（Therapeutical Equivalence）, 而仿制药要实现与原研药的性等效，不仅需要与原研药药学等效，还需要与原研药能够生物等效。
（1）药学等效（Pharmaceutically Equivalence）：
主要包括：
a. 活性成分必须与原研药相同。
b. 剂型与原研药相同。(若原研药是片剂，那么仿制药也必须是片剂，不能做出胶囊或其他剂型。FDA甚至还要求仿制药的外形与外观，与原研药要保持近似但又不能够完全雷同。参阅：仿制药仿得太像也是错：阿斯利康PK瑞迪)
c. 规格与原研药相同（如原研药是30mg，那么仿制药品也必须是30mg）。
d. 服用方式相同，例如原研药是口服，那么仿制药也必须是口服。
e. 使用条件需要相同。
f. 仿制药的强度、纯度、质量等方面与原研药相同。
g. 仿制药的生产条件需要原研药相同。
对于一般口服制剂来说，FDA不要求仿制药的辅料（一些特定的关键辅料除外）与原研药一样，但是
对于注射剂来说，仿制药的辅料（缓冲液、防腐剂、抗氧化剂除外）是需要与原研药保持一致的。
（2）生物等效(BE，Bioequivalence)：
是指仿制药和原研药到达人体的时间和速度是相当的。通常证明生物等效的一个常见的方法是测定仿制药到达健康人体（24-36名）血液所需的时间和血液浓度，如果仿制药能够在同样的时间内将同样量的活性成分传输到人体的血液中，则视为二者等效（关于BE后续会详细介绍，在此不再赘述）。
二、橙皮书(Orange Book)
1、橙皮书简介
做ANDA申报之前，橙皮书是首先必须要了解的。
橙皮书列出了FDA根据联邦食品、药品和化妆品法案（FD&CAct）基于安全和有效性原则批准上市的药物，又叫Approved Drug Products withTherapeutic Equivalence Evaluations，第一版的印刷版本于1980年10月出版，因第一版的颜是橙的，从那之后，就被称作是橙皮书。关于橙皮书的由来，还有一个小小的趣事。感兴趣者可参阅药闻药事之前的文章：FDA 橙皮书与万圣节的趣事。
2、橙皮书的使用
橙皮书中列出了哪些药物可以作为原研药或参比制剂供仿制药企业仿制，同时橙皮书还提供
了药物市场状态、专利等详细信息。
在检索时，可以通过药物的活性成分、商品名、申请号、申请公司等方式在FDA网页上查产品的信息。以阿司匹林为例，见下图
第1列：市场状态（Marketing Status），注明该产品是处方药（RX）、非处方药（OTC）或是停产状态（Discontinued）。
第2列：产品的活性成分（Active Ingredient）。
第3列：商品名（Proprietary Name）。
第4列：申请号（Application No.）。FDA赋予的每一个产品申请的申请号码，后面再递交与该产品的相关申请或变更文件时，需要注明该申请号码。
第5列：剂型（DosageForm）。
第6列：给药途径（Route）
第7列：规格（Strength）。
第8列：等效性代码（TE Code）。
3、橙皮书等效性代码（TE Code）
等效性代码（TE Code），是为便于使用者能够快速了解FDA是否对已批准的产品进行了生物等效性评估，与其他的药学等效产品（第一字母）是否生物等效，以及提供FDA评估的额外信息（第二个字母）。分为两类，一类是A类药物，一类为B类药物：
（1）A类药物：FDA认为与其他的药学等效产品是等效的（英文原文：A drug product that FDA considers to be therapeutically equivalentto other pharmaceutically equivalent products），这又分为两种情况：
第一种情况是：没有已知的或者潜在的生物等效性问题。
根据药物剂型不同，通常分为：
AA——以传统剂型不会出现生物等效性问题
submittingAN——雾化吸入性溶液和粉末
AO——注射性油剂)
AP——注射水溶液或静脉非注射水溶液
AT——局部用药物
另一种情况是：有实际的或潜在的生物等效性问题，但是这些问题已经通过体内或体外支持性的生物等效性数据证实，问题已解决。（英文原文：Actual or potential bioequivalence problems have been resolved withadequate in vivo and/or in vitro evidence supporting bioequivalence.）。
AB——这类药物通常被指定为AB，这类药物是橙皮书中最为常见的。
（2）B类药物：
是FDA认为尚无充足的等效性证据来解决该药物与其他药学等效药物的生物等效问题。这些问题不是由活性成分引起，一般是由剂型引起的。因此相对于其他药学等效的药物，这类药物未被认为是等效的药物。这些产品根据各自的特点被指定为BC,

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