反向激动剂的药理效应特征
张厚利，唐泽耀，杨静娴，林 原
(大连医科大学药理学教研室，辽宁大连 116027)
中国图书分类号:R392 11;R962
文献标识码:A文章编号:1001-1978(2005)11-1285-04
摘要：反向激动剂指一种新分类概念。与阻断激动剂效应的
拮抗剂不同，反向激动剂产生的效应与激动剂相反。本文介
绍了作用于H
2受体,H
3
受体,  阿片受体，肾上腺素能  受
体,5 羟胺受体反向激动剂的作用特征。反向激动剂有良好的临床应用前景。
关键词：反向激动剂，激动剂，拮抗剂
1 反向激动剂的特征
1.1 激动剂、拮抗剂按传统方法分类[1] 传统的受体学说认为：静态受体，即未被激动剂所激活的受体处于非活性状态；受体的活性只能被激动剂所激活。与受体相结合的配体，按照传统的分类方法可
收稿日期:2005-07-18，修回日期:2005-08-08
基金项目：国家自然科学基金资助项目(No30070203)
作者简介：张厚利(1971-)，女，博士生，副教授,T e:l0411 ********,E m ai:l houli m;
林 原(1955-)，男，博士，教授，博士生导师，研究方
向：平滑肌收缩机制研究，通讯作者,Te:l0411
84720652,E m ai:l li ny@d l m edu.edu 分为激动剂(A gonist)，部分激动剂(Partia l agon ist)和拮抗剂(Antagonist)。
1.2 激动剂、拮抗剂按新方法分类[2~4] 反向激动剂(I nverse agonist)的概念是于1985年[2]首次提出的；最早发现的反向激动剂与苯二氮类受体有关。苯二氮类受体配基(Ligand)与受体结合可能产生三种效应：激动剂可减少焦虑(抑制)，拮抗剂不产生生物学效应，反向激动剂可诱发惊厥(兴奋)。
与传统观点形成对照，近年来研究证据表明大多数G 蛋白偶联受体(G pr o te i n coupled receptors)处于一种自发活性状态〔spontaneously(constitutive ly)acti v e state〕，只有极少数例外。反向激动剂可抑制自发活性受体的活性。反向激动剂并不是指当前所生产的某种新型药物，而是一种新的分类概念。许多过去被认为没有内在活性的拮抗剂(见后所述)现在看来它们更应该被分类为是具有相反内在活性的反向激动剂。
const的作用因为G蛋白偶联受体构成了最大的细胞膜蛋白家族，且是细胞内信号转导的组成部分。所以初步了解与反向激动剂相关的G蛋白偶联受体是有重要意义的。
ti on of LFA 1/ICAM 1and VLA 1/VCA M 1as a therapeu tic ap proach t o infl a mmati on and au toi m m une d isease[J].M ed R es Re v ie w s,2002,22:146-67.
[24]Dutta AS,Gor m l ey JJ,Coath M e t al.Potent cycli c pepti de i nh i b itors of VLA 4( 4 1i n tegri n) m ed i ated cell adhesi on.D i scovery of co m pounds li ke cyclo(M e Phe L eu A s p V al D Arg D A rg) (ZD7349)co m pati b le w it h depot f or m ulati on[J].J P e p t S ci, 2000,6:398-412.
E ffect and m odul ati on of I CA M 1and VCA M 1i n the i nfl a mm atory
m echanis m s foll o w i ng cerebral ische m i a
Z HANG L i hu i1,W E I E r qing2
(1.D ep t of P har m acology,M e d ical S chool,H angzhou N or ma l College,H angzhou 310018,China;
2.D ep t of P har m acology,School of M e d ici ne,Zhej i ang Un i vers it y,H angzhou 310031,China)
Abst ract:I nterce llular adhesi o n m o lecules1(I C AM 1)and vascular cell adhesi o n m olecu l e1(VCAM 1) play i m portant r o les i n the infla mm ato r y process of cer ebral ische m ic injury.The expressi o n of I CAM 1and VC AM 1increases follo w i n g cerebral ische m ia;I C AM 1and VCAM 1pro m ote ische m ic infla mm ation through m ed i a ti n g leukocytes adhesion to the endothelial cells and eventually m i g rati o n i n to bra i n tissue;t h e inhibi tion o f the overexpression and effect o f I C AM 1and VCAM 1can reduce cerebral ische m ic injury.
K ey words:brai n ische m ia;i n terce ll u l a r adhesion m olecules 1;vascular ce ll adhesi o n m o lecu le 1
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目前认为G 蛋白偶联受体至少存在两种构型。即活性状态的受体R*和非活性态的受体R。依据对R*和R结合的选择性不同，配体可分为激动剂，部分激动剂，拮抗剂，部分反向激动剂和反向激动剂。
1.3 激动剂、拮抗剂及反向激动剂 以下的论述是基于G 蛋白偶联受体是具有活性与非活性两种构型提出的；然而，这并不意味着所有的配体 受体的相互作用都能用此学说解释。
1.3.1 激动剂 激动剂对R*比对R具有更高的亲和力，即选择性与R*结合，使平衡转向受体的激活状态以产生效应。激动剂大多数以LR*结合形式存在，如内源性神经递质是激动剂  去甲肾上腺素，乙酰胆碱等。
LR→
← LR*    (L表示激动剂)
1.3.2 拮抗剂 中性拮抗剂对活性受体R*和非活性受体R具有相同的亲和力，并与R*和R的结合保持动态平衡。中性拮抗剂可将信号减至基础水平，但不能使信号降低至基础水平以下。中性激动剂自身的净效应是零，但可用于拮抗激动剂所产生效应。
LR LR*    (L表示中性拮抗剂) 1.3.3 反向激动剂 反向激动剂选择性与非活性受体R结合，产生与内源性激动剂相反的效应。与中性拮抗剂不同，反向激动剂可降低信号至基础水平以下。反向激动剂可用于拮抗激动剂的作用也可用于抑制自发性受体活性，而中性拮抗剂不能抑制。
LR← →LR*    (L表示中性拮抗剂)
1.3.4 部分激动剂和部分反向激动剂 部分激动剂比激动剂对R*的亲和力低，但对R亲和力较激动剂的高。部分反向激动剂(Partia l i n verse agonist)比反向激动剂对R亲和力低，但对R*亲和力高于反向激动剂。
1.4 反向激动剂与激动剂的比较
F i g1表明：自左至右：激动剂，部分激动剂，中性拮抗剂，部分反向激动剂和反向激动剂对R*的亲和力依次从最高到最低，而对R的亲和力从低到高。自右至左：反向激动剂，部分反向激动剂，中性拮抗剂，部分激动剂及激动剂对R的亲和力从高到低，对R*的亲和力从低到高。
由Fig2可见，横坐标为药物浓度。纵坐标0以上为正效应;0为不产生效应;0以下为负效应。例如，如果正效应为肌肉收缩，负效应则应为肌肉舒张。在静态系统中，即非自发活性受体系统(实线部分)，只能观察到激动剂，部分激动剂，中性拮抗剂的效应。对于自发活性受体系统(实线加上虚线部分)包含了激动剂，部分激动剂，中性拮抗剂，部
分反向激动剂和反向激动剂的效应。
F i g1 The rel a tive a ffi nities of agonist,partial agonist,neutral an tagonist,partial i nverse agonist,and i nvers e agonist to R*and
R
F ig2 Res ponse concentra tion curve of agonist,pa rti a l agonist, neutral antagonist,partial i nverse a
gonist,and i nvers e agonist
反向激动作用是依赖于药物本身和药物所作用的系统的。在静态系统中反向激动剂不起作用，因为受体不存在自发活性，如配体门控离子通道受体(Ligand gated i o n channel receptor)。与在静态系统中相同，中性拮抗剂在蛋白偶联受体系统中(实线和点线)的净效应也是零。然而,G 蛋白偶联受体系统中，反向激动剂和部分反向激动剂可降低效应至基础水平以下，产生与激动剂相反的效应。
2 反向激动剂的效应与临床应用的可能性
2.1 反向激动剂对组织胺(H)[H ista m ine(H)]受体的作用
2.1.1 H2受体反向激动剂[5] 在中国仓鼠卵巢细胞表达的野生型H2不同密度的受体实验显示明显的激动剂非依赖性组胺H2受体活性。传统H2受体拮抗剂西咪替丁(c i m etidne)和雷尼替丁(ran iti d i n e)，在有自发性、激动剂非依赖性H2受体活性的细胞株的研究中，可观察到上调H2受体、起到了反向激动剂的作用。然而，即使长期应用中性H2受
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体拮抗剂布立马胺(buri m a m ide)，也不能诱导H2受体上调。
2.1.2 H3受体反向激动剂[6,7] H3受体是神经节前自主受体(presynaptic autoreceptor)，不仅调节组胺能神经元的组胺合成与释放，也参与调节其他神经递质，如抑制乙酰胆碱、谷氨酸、去甲肾上腺素、5 羟胺的释放。
最新证据表明:H3受体在人SK N M C细胞中具有高度自发性活性。在人SK N M C细胞中，表达G(i)偶联的H3受体可显著抑制弗司扣林(Forsko li n)介导的c AMP的产生。应用H3受体激动剂可进一步抑制c AMP产生。然而,H3受体反向激动剂可促进c AM P生成。
研究表明：大脑H3受体显示高度自发活性，并控制内源性组织胺释放。该结果提示：应首选具有高度内在活性的反向激动剂作为多种精神失调性疾病的 思维认知的促进剂 。
2.2 作用于  阿片受体的反向激动剂[8] 最近研究表明:  阿片受体的反向激动剂，如纳美芬(na l m efene)可减低细胞反应；以及  阿片样受体竞争性拮抗剂，如纳洛酮(na l o xone)理论上可阻止细胞反应，抑制用预处理的细胞  阿片样受体基础信号传导。然而,6  纳曲酮(6  naltrexo l)，一种中性拮抗剂，在同样的实验条件下，并不抑制  阿片样受体基础信号传导。这个结果表明：纳洛酮并不是中性拮抗剂，因为它有部分反向激动剂活性。在急、慢性诱导依赖性鼠模型中,6  纳曲酮，而不是纳洛酮可显著降低鼠模型的撤药跳跃(w ith dr w al j u m ping)。该研究提示中性阿片拮抗剂在麻醉品成瘾性方面可能取得好的效果。
2.3 作用于肾上腺素能  受体的反向激动剂[4,9] 近些年在所出版的教科书中依然认为仅有 1受体调节心脏收缩功能[10]。但是目前研究表明：许多哺乳动物包括人类, 1受体和 2受体同时存在于心肌细胞。
1受体选择性地与兴奋性的G(s)蛋白相互作用、激活腺苷酸环化酶、催化c AMP形成。 2受体它不仅与兴奋性G(s)蛋白偶联，而且与百日咳毒素敏感的抑制性G(i)蛋白偶联。激动性 2受体与G(i)蛋白偶联所产生的效应在很大程度上与G(s)偶联所产生的效应作相反，即降低c AM P形成。
基于不同机制，激活心肌 1受体和 2受体所产生的效应不一样。不同之处的证据之一是 2受体具有自发活性，而 1受体没有。有研究显示了心肌 1受体和 2受体的差别：使用 1、 2受体基因均敲除的鼠心肌细胞，在不同心肌细胞培养中通过重组腺病毒转染分别表达的人 1、 2受体，创建具有不同受体密度的纯 1及 2体系。实验结果表明：在配基不存在条件下，最大密度的 2受体表达导致c AM P基础水平呈线性增加。实验组c AM P及收缩程度两项指标的增加分别是对照组的428%及233%。
2
受体反向激动剂I C I118,551(10-7m o l  L-1)可特异性逆转这些效应。与此相反, 1受体过度表达，甚至在很高密度情况下，既不能提高c AM P基础水平，也不能促进心肌细胞的收缩。同时, 1受体反向激动剂CGP20712A(10-6m o l L-1)，对心肌细胞基础性收缩没有明显效应。
对于具有高自发活性 受体, 2受体激动剂的激动作用变得更加明显。反向激动剂可用于阻断激动剂的作用也可用于抑制自发性 受体活性。对于预防机体由于内源性激动剂作用于自发活性 受体而诱发危险性方面，反向激动剂比中性拮抗剂更有效。不同于中性 受体激动剂，如果应用反向激动剂控制高血压，则反向激动剂将诱导直接降低血压，而不是阻滞引起血压升高的内源性机制。此外，反向激动剂比中性拮抗剂具有更显著上调脱敏的  受体介导的信号传导的作用。
2.4 作用于5 羟胺(5 HT)受体的反向激动剂[11~13]
2.4.1 5 HT受体反向激动剂与抗精神失常作用 反向激动剂功效是依赖于其作用的受体体系。例如经典抗精神病药氯丙嗪(ch l o rpro m azine)是一种多巴胺受体拮抗剂，但同时也是一种作用于5 HT(2c)受体的有效的反向激动剂。另外一个例子：非经典抗精神病药氯氮平(clozapi n e)是一种多巴胺受体拮抗剂，但它也是自发活性的5 HT(2c)受体、5 HT6受体的反向激动剂。
2.4.2 5 HT(1B)受体反向激动剂与抗抑郁作用 一些抗抑郁剂，例如西酞普兰(citalopra m)通过抑制5 HT再摄取而增加其浓度。最近实验证据表明:5 HT(1B)自主受体反向激动剂正成为新型抗抑郁药。
5 HT(1B)自主受体参与调控来自5 H T能神经元的两端及胞体区域的细胞外5 HT水平。SB 236057 A是一种选择性5 HT(1B)受体反向激动剂，并且利用与[(35)S]GTP rS结合，显示反向激动作用；实验数据表明:SB 236057 A增加豚鼠齿状脑回细胞外的5 HT水平，且利用这种功效可迅速产生抗抑郁作用。
2.4.3 5 HT(1B)受体反向激动剂与记忆功能 SB 224289是一种5 H T(1B)受体反向激动剂。实验证明
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显示:SB  224289能提高学习扎实程度，能翻转分别由5 HT (1B)激动剂、乙酰胆碱能和谷氨酸能拮抗剂
诱发的学习缺陷症。5 HT (1B)受体反向激动剂可用于学习、记忆功能异常的。
3 展望
[14]
目前，许多具有反向激动作用的药物已进入应用，研究还将进一步揭示今天所应用药物是否具有反向激动作用。尽管目前仍不清楚是否存在内源性反向激动剂，但人们正在发现/创造选择性反向激动剂，此将有益于未来临床应用。参考文献:
[1] Gu rdalH.Inverse agon i s m at beta  adrenergic receptors :t herap eu
tic i m p lications[J].ExpertR evie w of An tic an c er Th e rapy ,2002,2:261-9.
[2] Codd i ng P W,M u i r AK .M olecu l ar struct u re of Ro15 1788and a
m odel for t he b i nd i ng of benzod iazep i ne receptor li gands .S truct u r  a l i dentification of comm on f eatures i n antagon i sts[J].M ol P har  macol ,1985,28:178-84.
[3] de L i gt RAF ,IJ zer m an AP ,Ijzer m an AP .
I nverse agon is m at G
p rotei n  coup led receptors :(pat ho)phys i ological rel evance and i m  p lications for d rug d i scovery[J].B r J Phar m acol ,2000,130(1):1-12.
[4] Zhou YY ,Yang D M,X i ao RP .Spon t aneou s acti vati on of  2 bu t
not  1 ad renocep t ors exp ress ed i n card i ac myocyt es fro m  1, 2Doub l e Knockou tM ice[J ].M olec u l ar P har m acology ,2000,58:887-94.
[5] Sm itM J ,Leu rs R,T i m m er m an H.Inverse agon is m of h i s t a m i ne
H 2an tagon i st accounts f or up regu lati on of spon t an eous l y acti ve h is  ta m i ne H 2recep t ors[J].P roc Na tlA c ad Sci ,1996,93:6802-7.[6] W i eland K,B ongers G ,Leu rs R.Consti tuti ve acti v i ty ofh ista m ine
(H 3)recep t ors stab l y expressed i n SK  N  M C cells :d i splay of ag  on is m and i nverse agon i s m by H 3antagon i s ts [J ].J Phar m acol Exp Ther ,2001,299:908-14.
[7] S chw artz J C,M ori sset S,A rrang J M .Therapeu tic i m pli cati on s of
consti tuti ve acti vit y of receptors :t h e exa m ple of the h ista m i n eH 3receptor[J].J N e u ra lTran s m Suppl ,2003,64:1-16.
[8] W ang D,RaehalKM,Sad eeW.Invers e agon ists and n eutra l an
tagon ists atm u op i oi d receptor (MOR):possi b le role of b asal re  ceptor si gnali ng i n narcoti c dependence[J].J N e uroche m ,2001,77:1590-600.
[9] X i ao RP ,C heng H,Lakatta EG .Recent advances i n card iac  2
ad renergic s i gna l transducti on [J ].C irc R es ,1999,85:1092-100.
[10]H ardm an J G .Good m an,G il m an  s phar m aco l og i cal bas is of thera
peu tics[M ].New York:M c G ra w  H il,l 2001
[11]Rob erts C,W atson J ,M i dd l e m i ss DN.SB  236057 A:A sel ecti ve
5 HT (1B )receptor i nverse agon ist[J].CNS Drug R ev ,2001,7:433-44.
[12]M en eses A.Cou l d t he 5 HT 1B receptor i nverse agon is m aff ect
l earn i ng consoli d ati on [J]?N e u rosci B i obehav R ev ,2001,25:193-201.
[13]Rau s er L ,Savage J E,Roth BL .Inverse agon ist acti ons of typ i cal
and at yp i cal anti psychoti c d r ugs at the hu m an 5 hydroxytrypta m ine 2C recep t or[J].J P har m acol Exp Th e r ,2001,299:83-9.[14]Puroh i t A ,H erri ck  Davi s K ,Te i tl erM.Creation ,express i on,and
characteri zati on of a con stit u ti vely active mu t ant of t he hu m an sero  ton i n 5 HT 6receptor[J].Synapse ,2003,47:218-24.
Characteristics of i nverse agonist action
Z HANG H ou  l,i TANG Ze  yao ,YANG Jing  x ian ,LI N Yuan
(D ep t of Phar m aco logy,D ali an M e d ical Uni versity,D alian  116027,Ch i na)
Abst ract :Inverse agonist is a ne w type of c lassifica  ti o n .D ifferen t for m antagon ist tha t b locks t h e effect of agon is,t inverse agon ist produces opposite e ffect to that of agon is.t The characteristics o f inverse agonists acti n g on d ifferen t receptors incl u di n g H 2,H 3, op i o id ,ad
renerg ic  ,and 5 H T (1B)receptors are discussed i n
this paper .Recent i n vestigation suggested that i n verse agonist has potential clinical app li c ation .
K ey words :i n verse agon is;t agonis;t antagon ist
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