∗基金项目:国家自然科学基金(81773544)ꎻ南方医科大学2018年国家级大学生创新训练计划项目(201812121029)
ә通信作者:周基元ꎬE ̄mail:zhoujiyuan5460@hotmail com
一种基于MOVER法中介效应置信区间的构造方法∗
南方医科大学公共卫生学院生物统计学系(510515)㊀杨梓滢㊀余雯薏㊀张㊀玉㊀周基元
Δ
㊀㊀ʌ提㊀要ɔ㊀目的㊀提出一种基于MOVER法中介效应置信区间的构造方法ꎬ并与Sobel法㊁百分位数bootstrap法㊁偏差校正的百分位数bootstrap法㊁乘积分布法和MonteCarlo法进行比较ꎮ方法㊀借鉴MOVER法的思想ꎬ提出一种新的构造中介效应置信区间的MMA方法ꎮ在不同参数设置下ꎬ通过计算机模拟ꎬ比较MMA法与现有方法的第一类错误率㊁检验效能㊁覆盖率及区间宽度ꎮ同时ꎬ将MMA法与现有方法应用于多发性硬化患者数据ꎬ对这些方法做进一步的比较ꎮ结果㊀MMA法在样本量大于25时均能控制第一类错误率ꎬ偏差校正的百分位数bootstrap法的第一类错误率可能会膨胀ꎻ除了偏差校正的百分位数bootstrap法ꎬMMA法的检验效能明显高于其余方法ꎻ随着样本量的增大ꎬMMA法的覆盖率逐渐趋近0 95ꎻ在部分模拟
背景下ꎬMMA法的区间宽度最窄ꎮ结论㊀MMA法是一种稳健且检验效能有明显提高的中介效应置信区间构造方法ꎮ
ʌ关键词ɔ㊀中介分析㊀MOVER法㊀置信区间
ʌ中图分类号ɔ㊀C81㊀㊀㊀ʌ文献标识码ɔ㊀A㊀㊀㊀㊀DOI㊀10.3969/j.issn.1002-3674.2021.02.010
AMOVER ̄basedMethodtoConstructtheConfidenceIntervalofMediatingEffect
YangZiyingꎬYuWenyiꎬZhangYuꎬetal(DepartmentofBiostatisticsꎬSchoolofPublicHealthꎬSouthernMedicalUniversity(510515)ꎬGuangzhou)
ʌAbstractɔ㊀Objective㊀ToproposeaMOVER ̄basedapproachforconstructingtheconfidenceinterval(CI)ofmediatingeffectandthencomparetheperformanceoftheproposedMMAmethodwithSobelꎬpercentilebo
otstrapꎬbias ̄correctedpercentilebootstrapꎬdistributionofproductandMonteCarlomethods.Methods㊀BorrowingtheideaofMOVERꎬweproposedanovelMMAmethodtoconstructtheCIofmediatingeffect.SimulationwascarriedouttoevaluatethetypeIerrorrateꎬtestpowerꎬcoverageprobabilityandconfidencewidthofMMAandtheexistingmethodsundervarioussimulationsettings.FurtherꎬtheMMAtogetherwiththeexistingmethodswereappliedtoarealexample.Results㊀ComparedwiththeexistingmethodsꎬMMAcangenerallycontrolthetypeIerrorratewellwhenthesamplesizeislargerthan25anditstestpowerishigherthanotherexistingmethodsexceptforthebias ̄correctedpercentilebootstrapmethod.Howeverꎬthebias ̄correctedpercentilebootstrapmethodmayhavetheinflatedtypeIerrorrate.ThecoverageprobabilityofMMAiscloseto0 95asthesamplesizeincreas
esanditsconfidencewidthisthesmallestinsomecases.Conclusion㊀TheproposedMMAmethodisarobustandpowerfulmethod.
ʌKeywordsɔ㊀MediationanalysisꎻMOVERꎻConfidenceinterval
㊀㊀中介分析广泛应用于心理学[1-2]㊁流行病学[3-5]
等研究领域ꎬ其目的不仅要研究自变量和因变量之间的直接关系ꎬ还要探索它们之间是否存在中介效应ꎮ目前ꎬ一般是通过估计中介效应的置信区间进行检验[6]ꎬ常用的估计方法有Sobel法[7]㊁百分位数boot ̄strap法[8]㊁偏差校正的百分位数bootstrap法[8]㊁乘积分布法[9]和MonteCarlo法[10]ꎮ其中ꎬ偏差校正的百分位数bootstrap法的检验效能最高ꎬ然而其第一类错误率可能会膨胀ꎻSobel法的区间宽度最窄ꎬ但其在小样本下的第一类错误率偏保守ꎮ因此ꎬ有必要提出一种新的中介效应置信区间的构造方法ꎬ以提高其检验效能ꎬ并缩短其区间宽度[11]ꎮ另一方面ꎬZou等人[12]提出了基于MOVER法(methodofvarianceestimatesrecovery)构造比值置信区间的方法ꎬ该方法是Fieller
法[13]的拓展ꎬ其基本思想是利用比值中分子㊁分母的置信区间来构造比值的置信区间ꎮ当分子㊁分
母服从偏态分布时ꎬ该方法的覆盖率要优于Fieller法ꎬ并且估计的区间宽度更窄ꎻ当分子㊁分母都服从正态分布时则与Fieller法等价ꎮ因此ꎬ本文提出一种基于MOV ̄ER法中介效应置信区间的构造方法(MOVER ̄basedmediationanalysisꎬMMA)ꎬ并与上述五种方法进行模拟比较ꎬ同时将这些方法应用到多发性硬化患者数据[14]ꎬ对这些方法做进一步的比较ꎮ
原理和方法
考虑如下模型:Y=β0+cX+e0
(1)M=β1+aX+e1
(2)Y=β2+cᶄX+bM+e2
(3)
其中X㊁Y与M分别是自变量㊁因变量与中介变
量ꎻβ0㊁β1㊁β2是截距项ꎻc是X对Y的总效应ꎻab是X
对Y的间接效应ꎻcᶄ是扣除M的影响后X对Y的直接
效应ꎻe0㊁e1㊁e2是残差ꎮ检验中介效应有两种方式[11]ꎬ一是检验公式(1)㊁(3)中回归系数的差c-cᶄ
是否为0ꎻ二是检验公式(2)㊁(3)中回归系数的乘积ab是否为0ꎮ由于检验前者的第一类错误率通常会膨胀
[7ꎬ11]
ꎬ因此在中介分析中一般直接对ab进行检验ꎮ
基于Zou等人[12]
提出的MOVER法ꎬ构造ab的
置信区间时ꎬ首先将ab转化为比值的形式(R=
1/b
或R=b1/a)ꎮ例如ꎬ若bʂ0ꎬ则转换为R=a
1/b=θ1θ2ꎮ用
^α
㊁(laꎬua)和^b㊁(lbꎬub)分别表示a㊁b的点估计和置信区间ꎬ其中^a
㊁^b相互独立[15]
ꎮ当a㊁b的置信区间都不
包括0时ꎬ参照Newcombe[16]的研究ꎬθ1㊁θ2的点估计
和置信区间分别为^θ
1=^a㊁(lθ1
ꎬuθ1
)=(laꎬua)和^θ2=1^b㊁(lθ2ꎬuθ2)=1ubꎬ1lbæèçöø
÷ꎮ根据boxmethod[17]ꎬ共有^θ1>0㊁^θ
2>0ꎻ^θ1>0㊁^θ2<0ꎻ^θ1<0㊁^θ2<0ꎻ^θ1<0㊁^θ2>0四种情况下R=
θ1
θ2
的置信区间上㊁下限取值ꎮ然而ꎬ目前文献中仅给出了第一种情况^θ1>0㊁^θ2>0与第四种情况^θ
1<0㊁^θ2>0下的结果[12ꎬ17]ꎮ因此ꎬ我们对其他两种情况下的结果进行了推导ꎮ所有四种情况下的结果
如图1所示ꎬ其中(lθi
ꎬuθi
)㊁(lᶄθi
ꎬuᶄθi
)分别表示θi在^θi>0和^θ
i<0时的置信区间(i=1ꎬ2)ꎻUj㊁Lj分别表示上述四种情况下R的置信区间上㊁下限(j=1ꎬ2ꎬ3ꎬ
4)ꎮ例如ꎬ在第二种情况^θ
1>0㊁^θ2<0下ꎬR<0ꎮ根据boxmethod[17]ꎬR的置信下限为L2=
uθ1
uᶄθ2ꎬ其中要求uθ1
>0且uᶄθ2<0ꎮ为了求第二种情况下R的基于MOV ̄
ER法的置信下限ꎬ将R=θ1
θ2
转换为θ1-Rθ2=0ꎬ并根
据中心极限定理ꎬ(^θ
1-R^θ2)-(θ1-Rθ2)㊀var(^θ1)+var(R^θ2)~N(0ꎬ1)ꎬ
则θ1-Rθ2的置信下限为
l=(^θ
1-R^θ2)-zα/2㊀var(^θ1)+var(R^θ2)(4)
其中zα/2为标准正态分布的上α/2分位数ꎮ当
^θ1>0㊁^θ2<0时ꎬMOVER法的基本思想是利用uθ1
㊁uᶄθ2分别估计公式(4)中的var(^θ
1)㊁var(R^θ2)ꎮ根据中心极限定理ꎬ^θ
1-θ1var(^θ
1)~N(0ꎬ1)ꎬ从而有uθ1=^θ1+zα/2㊀
var(^θ1)ꎬvar(^θ1)=(^θ1-uθ1
)2/z2α/2ꎮ同理可得var(R^θ2)=R2(^θ2-uᶄθ2)2/z2α/2ꎮ代入(4)式得l=(^θ1-R^θ2)-㊀
(^θ1-uθ1)2+R2(^θ2-uᶄθ2
)2=0ꎬ解出R得到第二种情况下R的基于MOVER法的置信下限为
RL2=
^θ
1^θ2-㊀
(^θ1^θ2)2-uθ1uᶄθ2(2^θ1-uθ1
)(2^θ2-uᶄθ2)uᶄθ2
(2^θ2-uᶄθ2
)
ꎻ同理可得第二种情况下R的基于MOVER法的置信上限为
RU2=
^θ1^θ2+
(^θ1^θ2)2-lθ1lᶄθ2(2^θ1-lθ1)(2^θ2-lᶄθ2)
lᶄθ2
(2^θ2-lᶄθ
)ꎮ类似地ꎬ其余情况下R的基于MOVER法的置信区间(RLjꎬRUj)计算公式如下(j=1ꎬ3ꎬ4):
RL1=^θ1^θ2-
(^θ1^θ2)2-lθ1uθ2(2^θ1-lθ1)(2^θ2-uθ2)
uθ2
(2^θ2-uθ2
)
RU1=
^θ
1^θ2-㊀
(^θ1^θ2)2-uθ1lθ2(2^θ1-uθ1)(2^θ2-lθ2
)
lθ2
(2^θ2-lθ2
)
RL3=^θ
1^θ2-㊀
(^θ1^θ2)2-uᶄθ1lᶄθ2(2^θ1-uᶄθ1)(2^θ2-lᶄθ2)
lᶄθ2
(2^θ2-lᶄθ2
)ꎬRU3=^θ1^θ2-㊀
(^θ1^θ2)2-lᶄθ1uᶄθ2(2^θ1-lᶄθ1)(2^θ2-uᶄθ2)
uᶄθ2
(2^θ2-uᶄθ2
)
RL4=^θ
1^θ2-㊀
(^θ1^θ2)2-lᶄθ1lθ2(2^θ1-lᶄθ1)(2^θ2-lθ2)
lθ2
(2^θ
2-lθ2
)ꎬRU4=
^θ
1^θ2-㊀
(^θ1^θ2)2-uᶄθ1uθ2(2^θ1-uᶄθ1)(2^θ2-uθ2)
uθ2
(2^θ
2-uθ2
)图1 四种情况下比值R的置信区间上㊁下限取值
㊀㊀在中介分析中ꎬ由于a㊁b的置信区间可能包括0ꎮ当仅有一个置信区间包括0时ꎬ则将置信区间不包括0的置于分母ꎬ并根据其点估计的正负确定ab置信区间的计算公式ꎮ例如ꎬ当0∉(laꎬua)且0ɪ(lbꎬub)时ꎬ将ab转换为R=
1/a=θ1θ2
ꎮ此时θ1㊁θ2的点估计和置信区间分别为^θ1=^b㊁(lθ1ꎬuθ1)=(lbꎬub)和^θ2=1^a㊁(lθ2ꎬuθ2)=1uaꎬ1laæ
èçöø
÷ꎮ已知lθ1<0㊁uθ1>0ꎬ则当^θ2>0时ꎬR的置信区间为(RL4ꎬRU1)ꎻ当^θ
2<0时ꎬR的置信区间为(RL2ꎬRU3)ꎮ当a㊁b的置信区间都包括0时ꎬ则将a㊁b中任意一个置于分母ꎬ并根据其点估计的正负确定ab置信区间的计算公式ꎮ例如ꎬ将ab转换为R=
b1/a=θ1θ2ꎬ此时θ2的置信区间为-¥ꎬ1laæ
è
çöø÷ɣ1uaꎬ+¥æèçöø
÷ꎮ当^θ2>0时ꎬ选择θ2的置信区间为(lθ2ꎬ
uθ2)=1uaꎬ+¥æèçöø÷ꎬR的置信区间为(RL4ꎬRU1)ꎬ其刚好只与lθ2=1ua有关ꎬ而与uθ2无关ꎮ类似地ꎬ当^θ2<0时ꎬ选择θ2的置信区间为(lθ2ꎬuθ2)=-¥ꎬ1laæ
èçöø÷ꎬR的置信区间为(RL2ꎬRU3)ꎬ其刚好只与uθ2=1
la有关ꎮ综上所
述ꎬ整理得到ab置信区间(LꎬU)的计算公式如下:
L=RL1ꎬ当lθ1>0ꎬ^θ2>0时RL4ꎬ当lθ1
<0ꎬ^θ
2>0时RL2ꎬ当uθ1>0ꎬ^θ2
<0时RL3ꎬ当uθ1
<0ꎬ^θ2<0时ìî
íï
ïïïïïꎬ
U=RU1
ꎬ当uθ1>0ꎬ^θ2>0时RU4ꎬ当uθ1
<0ꎬ^θ
2>0时RU2ꎬ当lθ1>0ꎬ^θ
2<0时RU3ꎬ当lθ1<0ꎬ^θ2<0时ìî
í
ïïïïïï将上述构造中介效应置信区间的方法记为MMA法ꎮ
模拟实验
用R语言对新提出的MMA法与现有的Sobel法
(Sobel)㊁百分位数bootstrap法(percentile)㊁偏差校正的百分位数bootstrap法(BC)㊁乘积分布法(dop)和MonteCarlo法(MC)在不同样本量(N)㊁不同中介效应强度(ab)下的第一类错误率㊁检验效能(power)㊁覆盖率和区间宽度(width)进行模拟比较ꎮ首先从标准正态分布随机抽样分别产生样本量为N的变量X㊁e1㊁
e2ꎬ然后根据公式(2)㊁(3)计算得到中介变量M和因变量Yꎮ取N=25ꎬ50ꎬ100ꎬ200ꎬ500ꎬ1000ꎮ参照方杰等人的模拟研究
[6]
ꎬ设置三种中介效应为0的参数组
合:a=0ꎬb=0ꎻa=0.39ꎬb=0ꎻa=0ꎬb=0.59ꎻ设置三种中介效应不为0的参数组合:a=0.14ꎬb=0.14ꎻa=
0.39ꎬb=0.39ꎻa=0.59ꎬb=0.59ꎬ分别对应中介效应强度为小㊁中㊁大的情形ꎮ由于MacKinnon等人的模拟研究
[7]
表明中介分析的模拟结果不受直接效应变
化的影响ꎬ因此设cᶄ=0ꎮ为简化模型ꎬβ1㊁β2也设为
0ꎮ模拟次数设为1000次ꎬ显著性水平设为α=0.05ꎻbootstrap法和MonteCarlo法的重抽样次数分别设为
5000次和1000次ꎮ
六种方法第一类错误率的模拟结果见表1ꎮ由表
1知ꎬ当a=b=0时ꎬMMA法和其余五种方法的第一类错误率都远低于0 05ꎬ且均低于a=0ꎬbʂ0与aʂ
0ꎬb=0情况下的第一类错误率ꎻ当a㊁b中至少有一个不为0时ꎬSobel法偏保守ꎬ偏差校正的百分位数boot ̄strap法和乘积分布法的第一类错误率可能会膨胀ꎬ这与文献[6-7]的研究结果一致ꎮMMA法㊁百分位数bootstrap法和MonteCarlo法在N>25时能很好地控制第一类错误率ꎮ六种方法覆盖率的模拟结果见表
2ꎮ由表2知ꎬ随着样本量和中介效应强度的增大ꎬ六种方法的覆盖率逐渐趋于0 95ꎮ六种方法检验效能和区间宽度的模拟结果见图2ꎮ由图2知ꎬ随着样本量和中介效应强度的增大ꎬ六种方法的检验效能均逐渐增大ꎮ其中偏差校正的百分位数bootstrap法的检验效能最高ꎬMMA法次之ꎮ针对区间宽度方面的表现ꎬ当N=25时ꎬSobel法最优ꎻ当50ɤNɤ200时ꎬ总的来讲ꎬMMA法最优ꎻNȡ500时ꎬMonteCarlo法最优ꎮ此外ꎬ我们还模拟了a㊁b至少有一个为负情况下的结果ꎬ与上述结果类似ꎬ此处不再赘述ꎮ
表1 六种方法第一类错误率的模拟比较
NabMMASobelpercentileBCdopMC25
00.0040.0010.0030.0070.0030.0030.390
0.0320.0020.0210.0520.0190.02100.590.0390.0130.0440.0740.0360.03850
000.0010
0.0060
0.39
00.0560.0160.0550.0940.0480.04900.59
0.0530.0400.0640.0850.0500.055100
000
00.0010.005000.39
00.0560.0210.0590.0990.0530.05900.59
0.0500.0330.0540.0700.0500.048200
000.00400.0030.0080.0030.0040.39
00.0500.0350.0520.0720.0500.06000.59
0.0460.0380.0480.0570.0460.050500
000.00400.0030.0060.0030.0020.39
00.0580.0500.0580.0660.0580.05800.59
0.0560.0530.0590.0570.0570.0621000
000.00200.0010.006000.39
00.0490.0460.0490.0530.0490.05000.59
0.0490.0490.0530.056
0.1410.052实例分析
在一项探索多发性硬化患者的抑郁程度是否在躯体痛影响疲劳过程中起中介作用的研究[18]里ꎬ共有
108名患者ꎮ其中每位患者的抑郁程度㊁躯体痛程度以及疲劳程度分别通过Beckdepressionincentory ̄II量表㊁short ̄formhealthsurvey量表㊁疲劳影响量表进行测量ꎬ数据来自Dray网站[14]ꎮ线性回归分析结果显
示:公式(2)中^a
=-0.4035ꎬ公式(3)中^b=0.3320ꎬ中介效应估计值ab︿
=-0.1340ꎮ用上述六种方法检验抑郁程度是否具有中介效应ꎬ种子数设定为254365ꎬ
结果如表3所示ꎮ六种方法估计的置信区间都不包括
0ꎬ说明其假设检验结果一致ꎻMMA法估计的置信区间最窄ꎬ说明MMA法估计的精密度最高ꎮ
表2㊀六种方法覆盖率(%)的模拟比较
NabMMASobelpercentileBCdopMC250.140.1491.998.99
9.598.199.899.70.390.3992.790.493.893.494.694.30.590.5993.692.193.795.194.694.1500.140.1488.895.698.494.699.098.90.390.3992.791.493.494.393.193.10.590.5993.193.093.594.393.593.31000.140.1489.890.896.492.497.797.60.390.3993.492.593.794.694.094.30.590.5993.793.693.293.594.094.22000.140.1494.492.095.394.695.795.00.390.3995.094.995.095.495.195.00.590.5995.195.094.795.295.395.0500
0.140.1492.991.193.494.993.893.20.390.3993.693.093.494.294.093.40.590.5993.893.893.493.993.793.210000.14
0.1494.893.595.295.695.194.90.390.3995.195.195.195.295.194.80.59
0.59
95.1
95.2
95.1
95.1
96.7
94.9
表3㊀六种方法在实例分析中的中介效应置信区间及区间宽度
方法置信区间区间宽度MMA[-0.2323ꎬ-0.0538]0.1785Sobel[-0.2240ꎬ-0.0439]0.1801percentile[-0.2557ꎬ-0.0498]0.2059BC[-0.2703ꎬ-0.0557]0.2146dop[-0.2353ꎬ-0.0538]0.1815MC
[-0.2383ꎬ-0.0553]
0.
1830
图2㊀六种方法检验效能和区间宽度的模拟比较
讨㊀㊀论
本文提出了一种基于MOVER法中介效应置信区间的MMA构造方法ꎮ模拟结果显示:现有偏差校正的百分位数bootstrap法的检验效能最高ꎬMMA法次之ꎮ然而ꎬ注意到偏差校正的百分位数bootstrap法的第一类错误率可能会膨胀ꎬ其检验效能的结果不一定
可靠ꎮ另一方面ꎬ实例分析结果提示:MMA法的中介效应置信区间的宽度最窄ꎮ因此ꎬMMA法是一种稳健㊁检验效能较高的中介效应置信区间构造方法ꎮ此外ꎬ本研究仍然存在一些不足ꎮ由于新提出的M
MA法将中介效应ab转换为比值的形式进行估计ꎬ所以当a㊁b的置信区间都以0为端点㊁不能取倒数时ꎬ无法求解分母的置信区间ꎬ因此MMA法不再适用ꎮ然而ꎬ当a㊁b的置信区间中至少有一个区间不以0为端点时ꎬ即使a㊁b的置信区间均以0为内点ꎬMMA法仍然适用ꎮ另一方面ꎬ该方法只考虑了单个中介变量以及因变量仅为计量资料的情况ꎬ提示该方法需要向多个中介变量或因变量为计数资料等方向进行拓展ꎬ我们将在今后的研究中予以改进ꎮ
参㊀考㊀文㊀献
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