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基于ＳＥＥＲ数据的原发性小肝癌肝切除术后生存率列线图模型的构建及验证
唐豪佑，刘　胜，曾　新，黄孝彬，杨　洋，邓大炜，李建水
川北医学院附属医院肝胆外二科，四川南充
６３７０００摘要：目的　基于ＳＥＥＲ数据和中国数据建立并验证原发性小肝癌肝切除术后总生存率列线图模型。方法　提取２００４年—２０１５年美国国立癌症研究所ＳＥＥＲ数据库所登记的原发性小肝癌接受肝切除术的１８０９例患者资料作为建模组；收集２０１０年—２０１７年在川北医学院附属医院接受肝切除术的小肝癌患者１５８例为验证组。采用单因素Ｃｏｘ风险回归、ｌａｓｓｏ回归、多因素Ｃｏｘ风险回归分析小肝癌患者肝切除术后ＯＳ的影响因素。根据ＯＳ的独立影响因素构建列线图模型，利用一致性指数（Ｃ－ｉｎｄｅｘ）、绘制校
准曲线及ＲＯＣ曲线检验模型的预测能力。利用Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ生存分析和ｌｏｇ－ｒａｎｋ检验分析高、低风险组间的生存差异。结果
　多因素Ｃｏｘ风险回归分析发现性别（ＨＲ＝１．２２，９５％ＣＩ：１．０５～１．４１，Ｐ＝０．０１０）、Ｓｅｅｒ分期（ＨＲ＝１．５１，９５％ＣＩ：１ ２３～１．８５，Ｐ＜
０ ００１；ＨＲ＝１０．３１，９５％ＣＩ：２．５３～４２．０４，Ｐ＝０．００１）、肿瘤直径（ＨＲ＝１．２２，９５％ＣＩ：１．０６～１．３９，Ｐ＝０．００４）
、脉管侵犯或转移（ＨＲ＝１．４３，９５％ＣＩ：１．２４～１．６５，Ｐ＜０．００１）、ＡＦＰ（ＨＲ＝１．３３，９５％ＣＩ：１．１６～１．５４，Ｐ＜０．００１）是小肝癌患者肝切除术后ＯＳ的
独立危险因素。建模组Ｃ指数为０．６２１，其１、２、３年ＲＯＣ曲线下面积分别为０．６６６（９５％ＣＩ：０．６２８～０．７０４），０．６７８（９５％ＣＩ：０ ６４７～
０ ７０８），０．６６３（９５％ＣＩ：０．６３５～０．６９０）；验证组Ｃ指数为０．７１８；其１、２、３年ＲＯＣ曲线下面积分别为０．６９５（９５％ＣＩ：
０ ５９３～０．７９７），０．７８１（９５％ＣＩ：０．７０６～０．８５６），０．７５９（９５％ＣＩ：０．６６９～０．８４８）
。根据列线图模型进行风险分层，Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ生存分析显示：建模组和验证组的低风险组的预后均明显优于高风险组（Ｐ＜０．０１）。结论　建立的原发性小肝癌肝切除术后生存率模型可以用于预测１、２、３年ＯＳ，可以使用于国内临床工作。
关键词：癌，肝细胞；肝切除术；列线图基金项目：四川省科技计划项目（２０１８ＪＹ０４８９）；四川省教育厅科研项目（１８ＺＢ０２１７）；四川省卫健委普及应用项目（２０ＰＪＹＹ２６９５）；川北医学院科研项目（ＣＢＹ１８－Ａ－ＹＢ３７）
ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２２．０１．０１７
收稿日期：２０２１－０６－０９；修回日期：２０２１－０６－２９
通信作者：李建水，
ｌｊｓ２００５ｄｏｃｔｏｒ＠１２６．ｃｏｍ
Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔｏｆａｎｏｍｏｇｒａｍｆｏｒｓｕｒｖｉｖａｌｒａｔｅａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｒｅｓｅｃｔｉｏｎｆｏｒｐｒｉｍａｒｙｓｍａｌｌｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｂａｓｅｄ
ｏｎＳＥＥＲｄａｔａａｎｄｅｘｔｅｒｎａｌｖａｌｉｄａｔｉｏｎ
ＴＡＮＧＨａｏｙｏｕ，ＬＩＵＳｈｅｎｇ，ＺＥＮＧＸｉｎ，ＨＵＡＮＧＸｉａｏｂｉｎ，
ＹＡＮＧＹａｎｇ，ＤＥＮＧＤａｗｅｉ，ＬＩＪｉａｎｓｈｕｉ．
（ＳｅｃｏｎｄＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙＳｕｒｇｅｒｙ，ＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＮｏｒｔｈＳｉｃｈｕａｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｎａｎｃｈｏｎｇ，Ｓｉｃｈｕａｎ６３７０００，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：
Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏｅｓｔａｂｌｉｓｈａｎｏｍｏｇｒａｍｆｏｒｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌｒａｔｅａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｒｅｓｅｃｔｉｏｎｆｏｒｐｒｉｍａｒｙｓｍａｌｌｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ
ｂａｓｅｄｏｎＳＥＥＲｄａｔａａｎｄｅｘｔｅｒｎａｌｖａｌｉｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎｅｓｅｄａｔａ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｔｈｅｄａｔａｏｆ１８０９ｐａｔｉｅｎｔｓ，
ｒｅｇｉｓｔｅｒｅｄｉｎＮａｔｉｏｎａｌＣａｎｃｅｒＩｎｓｔｉｔｕｔｅＳＥＥＲｄａｔａｂａｓｅｉｎ２００４－２０１５，
ｗｈｏｕｎｄｅｒｗｅｎｔｈｅｐａｔｅｃｔｏｍｙｆｏｒｐｒｉｍａｒｙｓｍａｌｌｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｗｅｒｅｅｘｔｒａｃｔｅｄａｓｍｏｄｅｌｉｎｇｇｒｏｕｐ
，
bootstrap检验方法
ａｎｄ１５８ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｍａｌｌｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｗｈｏｕｎｄｅｒｗｅｎｔｈｅｐａｔｅｃｔｏｍｙｉｎＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＮｏｒｔｈＳｉｃｈｕａｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅｆｒｏｍ２０１０ｔｏ２０１７ｗｅｒｅｃｏｌｌｅｃｔｅｄａｓｖａｌｉｄａｔｉｏｎｇｒｏｕｐ．ＴｈｅｕｎｉｖａｒｉａｔｅＣｏｘｒｉｓｋｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎａｎａｌｙｓｉｓ，ｌａｓｓｏｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎａｎａｌｙｓｉｓ，
ａｎｄｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅＣｏｘｈａｚａｒｄｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎａｎａｌｙｓｉｓｗｅｒｅｕｓｅｄｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇｆａｃｔｏｒｓｆｏｒＯＳａｆｔｅｒｈｅｐａｔｅｃｔｏｍｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｍａｌｌｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ．ＡｎｏｍｏｇｒａｍｗａｓｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄｂａｓｅｄｏｎｔｈｅｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇｆａｃｔｏｒｓｆｏｒＯＳ，ａｎｄｉｎｄｅｘｏｆｃｏｎｃｏｒｄａｎｃｅ（Ｃ－ｉｎｄｅｘ），ｃａｌ
ｉｂｒａｔｉｏｎｃｕｒｖｅｓ，ａｎｄｒｅｃｅｉｖｅｒｏｐｅｒａｔｉｎｇｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ（ＲＯＣ）
ｃｕｒｖｅｗｅｒｅｕｓｅｄｔｏａｎａｌｙｚｅｔｈｅｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅａｂｉｌｉｔｙｏｆ
ｔｈｅｎｏｍｏｇｒａｍ．ＴｈｅＫａｐ
ｌａｎ－Ｍｅｉｅｒｓｕｒｖｉｖａｌａｎａｌｙｓｉｓａｎｄｔｈｅｌｏｇ－ｒａｎｋｔｅｓｔｗｅｒｅｕｓｅｄｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｉｎｓｕｒｖｉｖａｌｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｈｉｇｈ－ａｎｄｌｏｗ－ｒｉｓｋ
ｇｒｏｕｐｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　ＴｈｅｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅＣｏｘｈａｚａｒｄｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎａｎａｌｙｓｉｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｓｅｘ
（ｈａｚａｒｄｒａｔｉｏ［ＨＲ］＝１．２２，９５％ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅｉｎｔｅｒｖａｌ
［ＣＩ］：１．０５－１．４１，Ｐ＝０．０１０），Ｓｅｅｒｓｔａｇｅ（ＨＲ＝１．５１，９５％ＣＩ：１．２３－１．８５，Ｐ＜０．００１；ＨＲ＝１０．３１，９５％ＣＩ：２．５３－４２．０４，
Ｐ＝０．００１）
，ｔｕｍｏｒｄｉａｍｅｔｅｒ（ＨＲ＝１．２２，９５％ＣＩ：１．０６－１．３９，Ｐ＝０．００４），ｖａｓｃｕｌａｒｉｎｖａｓｉｏｎｏｒｍｅｔａｓｔａｓｉｓ（ＨＲ＝１．４３，９５％ＣＩ：１．２４－１．６５，Ｐ＜０．００１），ａｎｄａｌｐｈａ－ｆｅｔｏｐｒｏｔｅｉｎ（Ｈ
Ｒ＝１．３３，９５％ＣＩ：１．１６－１．５４，Ｐ＜０．００１）ｗｅｒｅｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｆｏｒＯＳ
ａｆｔｅｒｈｅｐａｔｅｃｔｏｍｙｆｏｒｓｍａｌｌｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ．ＴｈｅｍｏｄｅｌｉｎｇｇｒｏｕｐｈａｄａＣ－ｉｎｄｅｘｏｆ０．６２１，ａｎｄｉｔｓａｒｅａｕｎｄｅｒｔｈｅＲＯＣｃｕｒｖｅａｔ１，
２，ａｎｄ３ｙｅａｒｓｗａｓ０．６６６（９５％ＣＩ：０．６２８－０．７０４），０．６７８（９５％ＣＩ：０．６４７－０．７０８），ａｎｄ０．６６３（９５％ＣＩ：０．６３５－０．６９０）
，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅ
ｌｙ；ｔｈｅｖａｌｉｄａｔｉｏｎｇｒｏｕｐｈａｄａＣ－ｉｎｄｅｘｏｆ０．７１８，ａｎｄｉｔｓａｒｅａｕｎｄｅｒｔｈｅＲＯＣｃｕｒｖｅａｔ１，２，ａｎｄ３ｙｅａｒｓｗａｓ０．６９５（９５％ＣＩ：０．５９３－０ ７９７），０．７８１（９５％ＣＩ：０．７０６－０．８５６），ａｎｄ０．７５９（９５％ＣＩ：０．６６９－０．８４８），ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｒｉｓｋｓｔｒａｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｗａｓｐｅｒｆｏｒｍｅｄｂａｓｅｄｏｎｔｈｅｎｏｍｏｇｒａｍ，ａｎｄｔｈｅＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒｓｕｒｖｉｖａｌａｎａｌｙｓｉｓｓｈｏｗｅ
ｄｔｈａｔｆｏｒｂｏｔｈｔｈｅｍｏｄｅｌｉｎｇｇｒｏｕｐａｎｄｔｈｅｖａｌｉｄａｔｉｏｎｇｒｏｕｐ，ｔｈｅｌｏｗ－ｒｉｓｋｇｒｏｕｐｈａｄａｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｂｅｔｔｅｒｐｒｏｇｎｏｓｉｓｔｈａｎｔｈｅｈｉｇｈ－ｒｉｓｋｇｒｏｕｐ（Ｐ＜０．０１）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｔｈｅｍｏｄｅｌｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄｆｏｒｓｕｒｖｉｖａｌｒａｔｅａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｒｅｓｅｃｔｉｏｎｆｏｒｐｒｉｍａｒｙｓｍａｌｌｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃａｎｐｒｅｄｉｃｔｔｈｅ１－，２－，ａｎｄ３－ｙｅａｒＯＳｒａｔｅｓａｎｄｃａｎｔｈｕｓｂｅｕｓｅｄｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅｉｎＣｈｉｎａ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｃａｒｃｉｎｏｍａ，Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ；Ｈｅｐａｔｅｃｔｏｍｙ；Ｎｏｍｏｇｒａｍｓ
Ｒｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：ＳｉｃｈｕａｎＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＰｒｏｇｒａｍＰｒｏｊｅｃｔ（２０１８ＪＹ０４８９）；ＳｉｃｈｕａｎＥｄｕｃａｔｉｏｎＤｅｐａｒｔｍｅｎｔＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｊｅｃｔ（１８ＺＢ０２１７）；ＳｉｃｈｕａｎＨｅａｌｔｈＣａｒｅＣｏｍｍｉｓｓｉｏｎＰｏｐｕｌａｒＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎＰｒｏｊｅｃｔ（２０ＰＪＹＹ２６９５）；ＮｏｒｔｈＳｉｃｈｕａｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅＳｃｉｅｎ
ｔｉｆｉｃＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｊｅｃｔ（ＣＢＹ１８－Ａ－ＹＢ３７）
  肝细胞癌（ＨＣＣ）是世界上最常见的消化系统恶性肿瘤之一，每年约８５万新发患者［１］。同时，ＨＣＣ也是世界
上导致癌症相关死亡的第二大恶性肿瘤［２］。小肝癌（单个肿瘤≤５ｃｍ，多个但不超过３个肿瘤且最大直径≤３ｃｍ）［３－４］的主要是手术切除、肝移植、射频消融等方法，但相较于其他肝癌而言，小肝癌具有手术切除率高、分化较好等特点［５－６］。尽管已有研究［７］认为，孤立性小肝癌患者更应该接受肝移植，但是肝移植手术费用及供肝短缺的影响，所以临床上首选手术切除来小肝癌。虽然目前已有相关肝癌术后生存率列线图模型的研究［８］，同时也有利用美国在线数据库建立小肝癌生存率模型的研究［４］，但是并未单独分析肝切除术后的生存率模型，同时肝癌的发病率及预后种族差异较大［９］，所以是否适用于中国本土尚值得商榷。而且将复杂的回归方程可视化的列线图，可以使模型结果更具有可读性、简洁性，方便临床医生对患者进行更快速的评估［１０］。本研究旨在利用美国在线癌症数据库的大样本数据结合中国本土数据建立小肝癌患者肝切除术后１、２、３年生存率的列线图模型，给临床工作者提供简洁的辅助工具。
１　资料与方法
１．１　研究对象　使用国际肿瘤学编码第三版（ＩＣＤ－０－
３）中形态学编码（８１７０／３－８０７５／３）提取２００４年—２０１５年美国国立癌症研究
所ＳＥＥＲ数据库所登记的ＨＣＣ患者
６９１３５例。筛选纳入标准：（１）原发性肝脏肿瘤；（２）符合小肝癌（单个肿瘤≤５ｃｍ，多个但不超过３个肿瘤且最
大直径≤３ｃｍ）；（３）临床资料完整者。排除标准：（１）非原发性肿瘤；（２）非ＨＣＣ；（３）相关甲胎蛋白（ＡＦＰ）、肿瘤大小、肿瘤个数等临床信息不完整者；（４）总生存时间、生存结局不完善者。最终共纳入例患者１８０９例患者作为建模组。
选取２０１０年—２０１７年在川北医学院附属医院接受肝切除术的小肝癌患者进行回顾性研究。纳入标准：肿瘤直径≤５ｃｍ；术后活检证实为ＨＣＣ；首次接受肝脏切除手术；随访资料、随访结局、临床完整者。排除标准：再次切除；术前已行射频消融、经肝动脉化疗栓塞（ＴＡＣＥ）、化疗、放疗等处理；其他组织学类型的肿瘤；肿瘤分化、转移等信息不完整。最终，１５８例患者被纳入本研究作为外部验证组。
１．２　相关定义　Ｓｅｅｒ分期：Ｌ期为肿瘤局限于其原发器官，没有播散证据；Ｒ期为肿瘤已经扩散原发器官蔓延到
邻近淋巴结或组织器官；Ｄ期为肿瘤已经蔓延到其原发器官远处的组织、淋巴结、器官。总体生存期（ｏｖｅｒａｌｌｓｕｒ
ｖｉｖａｌ，ＯＳ）：术后至死亡或随访结束，无论何种原因导致的死亡。
１．３　随访　建模组最后随访时间为２０１９年１１月。验证组患者出院后，对患者进行随访，直至２０１９年１２月或
死亡。随访内容包括血液检查（血细胞、肝功能、ＡＦＰ水平）和影像学检查（内脏超声检查、计算机断层扫描或磁共振成像）。
１．４　伦理学审查　本研究方案经川北医学院附属医院伦理委员会的批准，批号：２０２０ＥＲ（Ａ）０６９。
１．５　统计学方法　采用ＳＰＳＳ２５．０软件对所收集的数据进行综合统计学分析，采用Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ计算建模组及
验证组累积生存率，采用单因素Ｃｏｘ风险回归分析小肝癌患者肝切除术后ＯＳ的影响因素，将有统计学意义的指标纳入ｌａｓｓｏ回归及交叉验证法中进一步筛选，避免一定程度过度拟合，将再次筛选出的指标纳入多因素Ｃｏｘ回归分析确定小肝癌切除术后ＯＳ的独立危险因素。将有统计学意义的多因素Ｃｏｘ回归风险模型的指标利用
Ｒ３．６．３中ｒｍｓ、ｇｌｍｎｅｔ、ｓｕｒｖｉｖａｌ、ｔｉｍｅＲＯＣ等构建列线图模型，再
计算一致性指数（Ｃ指数）、绘制校准曲线（采用
１０００次Ｂｏｏｔｓｔｒａｐ自动抽样法）及ＲＯＣ曲线检验模型的可靠性。利用Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ生存分析和ｌｏｇ－ｒａｎｋ检验分
析高、低风险组间的生存差异（根据所建立的列线图总分的ＲＯＣ曲线得出的最佳截取值分为高风险组及低风险组）。Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义。
２　结果
２．１　建模组和验证组的一般资料及建模组单因素及多因素Ｃｏｘ回归分析　建模组中位随访时间为４９个月，死
亡９２４例，１、２、３年累积生存率分别为８７．７％、７９．０％、７０．４％；验证组中位随访时间为２９个月，死亡６５例，１、２、３年累积生存率分别为８７．１％、６８．５％、６０．３％。建模组和验证组的一般资料见表１。单因素Ｃｏｘ回归分析排除年龄、Ｎ分期、肿瘤个数（Ｐ＞０．０５），对剩余的７个变量进行ｌａｓｓｏ回归分析及交叉验证，避免一定程度的过度拟合（图１），未发现进一步排除因素，多因素Ｃｏｘ风险回归分析发现性别、Ｓｅｅｒ分期、肿瘤直径、脉管侵犯或转移、ＡＦＰ是小肝癌患者肝切除术后ＯＳ的独立危险因素（Ｐ值均＜０．０５）（表２）。
表１　建模组和验证组一般资料
指标建模组（ｎ＝１８０９）验证组（ｎ＝１５８）年龄［例（％）］
　＜６０岁６９５（３８．４）１１４（７２．２）
　≥６０岁１１１４（６１．６）４４（２７．８）
性别［例（％）］
　女５２７（２９．１）２６（１６．５）
　男１２８２（７０．９）１３２（８３．５）分化程度［例（％）］
　高３６８（２０．３）９（５．７）
　中９９１（５４．８）８９（５６．３）
　低／未４５０（２４．９）６０（３８．０）
Ｓｅｅｒ分期［例（％）］
　Ｌ１６１３（８９．２）１３９（８８．０）　Ｒ１７９（９．９）１８（１１．４）
　Ｄ１７（０．９）１（０．６）
Ｎ分期［例（％）］
　Ｎ０１７９９（９９．４）１５２（９６．２）　Ｎ１１０（０．６）６（３．８）
Ｍ分期［例（％）］
　Ｍ０１７９４（９９．２）１５７（９９．４）
　Ｍ１１５（０．８）１（０．６）
肿瘤直径［例（％）］
　＜３ｃｍ７２４（４０．０）４６（２９．１）
　≥３ｃｍ１０８５（６０．０）１１２（７０．９）脉管侵犯或转移［例（％）］
　无１１８５（６５．５）１１５（７２．８）　有６２４（３４．５）４３（２７．２）
ＡＦＰ［例（％）］
　阴性６９８（３８．６）７５（４７．５）
　阳性１１１１（６１．４）８３（５２．５）
肿瘤个数［例（％）］
　单发１３６９（７５．７）１３９（８８．０）　多发４４０（２４．３）１９（１２．０）
  注：ＡＦＰ＜２０ｎｇ／ｍｌ为阴性。
２．２　小肝癌患者肝切除术后ＯＳ列线图的建立及验证　将上述多因素Ｃｏｘ分析有意义的指标纳入Ｒ软件中建
立
注：ａ，ｌａｓｓｏ回归路径图；ｂ，交叉验证图。
图１　ｌａｓｓｏ回归分析及交叉验证
小肝癌患者肝切除术后ＯＳ列线图（图２），用来预测小肝癌患者１、２、３年的ＯＳ模型，建模组Ｃ指数为０．６２１，验证组Ｃ指数为０．７１８；说明该模型有一定的准确度，校准曲线（图３）进行外部验证表明模型预测１、２、３年的ＯＳ与实际的ＯＳ有较好的一致性。建模组１、２、３年ＲＯＣ曲线下面积分别为０．６６６（９５％ＣＩ：０．６２８～０．７０４）、０．６７８（９５％ＣＩ：０．６４７～０．７０８）、０．６６３（９５％ＣＩ：０．６３５～０ ６９０）。验证组的１、２、３年ＲＯＣ曲线下面积分别为０ ６９５（９５％ＣＩ：
０ ５９３～０．７９７）、０．７８１（９５％ＣＩ：０．７０６～０ ８５６）、０．７５９（９５％ＣＩ：０．６６９～０．８４８）（图４ａ、ｂ）。根据列线图模型计
算小肝癌肝切除术后ＯＳ的总分，并利用ＲＯＣ曲线得出总分的最大约登指数对应的最佳截取值为４５分，以≥４５分为高风险组，＜４５分为低风险组，Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ生存分析显示：建模组和验证组的低风险组的预后均明显优于高风险组（Ｐ＜０．０１）（图４ｃ、ｄ）。
表２　建模组ＯＳ的单因素及多因素Ｃｏｘ分析结果
变量
单因素分析
ＨＲ９５％ＣＩ
Ｐ
值
多因素分析
ＨＲ
９５％ＣＩ
Ｐ
值
年龄
　＜６０岁　≥６０
岁
１．１３０．９９～１．３００．０６６
性别
　女　男１．１９１．０３～１．３８０．０２２１．２２１．０５～１．４１０．０１０
分化程度　高　中０．８２０．７０～０．９７０．０１８　低／未０．７６０．６３～０．９２０．００５
Ｓｅｅｒ分期
　Ｌ　Ｒ１．９７
１．６３～２．３８＜０．００１１．５１１．２３～１．８５＜０．００１　Ｄ３．９８２．３９～６．６５＜０．００１１０．３１２．５３～４２．０４０．００１
Ｎ分期　Ｎ０　Ｎ１１．４３０．６８～３．０２０．３４２
Ｍ分期
　Ｍ０　Ｍ１
３．３５１．９３～５．８０＜０．００１
肿瘤直径
　＜３ｃｍ　≥３ｃｍ
１．２５１．０９～１．４２０．００１１．２２１．０６～１．３９０．００４
脉管侵犯或转移　无　有１．６８１．４８～１．９２＜０．００１１．４３１．２４～１．６５＜０．００１
ＡＦＰ　阴性　阳性１．４０１．２２～１．６０＜０．００１１．３３１．１６～１．５４＜０．００１
肿瘤个数　单发　多发
１．０１０．８７～１．１８０．８６６
图２　小肝癌患者肝切除术后ＯＳ列
线图预测模型３　
讨论
随着现代医疗技术的迅猛发展，各种检查设备的更新迭代及人们健康意识的增强，使小肝癌更容易被检出，可以使患者得到很有效的救治，尽管小肝癌的最佳方式一直存在争议，但现代医疗优秀的外科技术、良好的
围手术期管理仍然使手术小肝癌成为主要手段
［１１
］。目前尚无大样本数据模型来预测小肝癌肝切除术后生存率模型，所以本研究利用大数据及中国数据外部验证建立直观、明了、简洁用于预测小肝癌生存率模型，以利于临床诊疗中对患者的评估。流行病学统计发现，全球２０２０年男性肝癌患者的发
病率及死亡率是女性患者的２倍以上［１２
］，我国肝癌的性别分布也符合上述特征
［１３
］，陈康等［１４
］也发现女性肝癌肝切除术后生存率优于男性，本研究也分析发现，男性是小肝癌肝切除术后影响生存率的独立危险因素。ＡＦＰ自
注：ａ、ｂ、ｃ为建模组；ｄ、ｅ、ｆ为验证组。
图３　建模组和验证组预测小肝癌患者肝切除术后１、２、３生存率的校准曲线
注：ａ、ｂ分别为建模组和验证组模型预测１、２、３年ＯＳ的ＲＯＣ曲线；ｃ、ｄ分别为建模组和验证组模型的高风险组及低风险组生存分析。图４　模型预测１、２、３年ＯＳ的ＲＯＣ曲线及高风险组和低风险
组生存分析６０多年前被发现以来，至今仍然是最广泛被接受及使用的肝癌血清学标志物［１５－１６］。Ｇｒａｈａｍ等［１７］研究发现在
小肝癌中，ＡＦＰ阳性组的３年生存率明显低于ＡＦＰ阴性组的３年生存率，本研究也发现ＡＦＰ阳性是小肝癌肝切除术后影响生存率的独立危险因素；有研究［１８－１９］表明ＡＦＰ可以促进肿瘤细胞增殖，还可以刺激部分肝癌细胞系的细胞运动和侵袭性生长，相关小鼠模型中也证明了ＡＦＰ可以促进肿瘤的转移。Ｓｅｅｒ分期是ＳＥＥＲ数据库特有的简易分期方式，是按肿瘤的扩散距离进行分期，很好的结合肿瘤临床特征，且兼具简洁性等特点，李传红等［４］通过提取ＳＥＥＲ数据库中小肝癌数据构建小肝癌生存率的列线图模型，证实了Ｓｅｅｒ分期是影响小肝癌生存的独立影响因素，但是该研究并未使用中国本地数据进行外部验证，该研究模型是否使用于国内尚存争议，同时该研究没有单独分析小肝癌肝切除术后的生存率，存在一定的局限性。肿瘤的侵犯转移属于肿瘤基本特征，并且脉管侵犯或者转移一直被认为影响肝癌术后的重要影响因素［２０－２２］。现有研究［２３］证实，≥３ｃｍ的小肝癌血

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