.
轻微肝性脑病早期诊断的血清生物学标志物
张钦富，韩焕钦，郑伟强
广东医科大学附属医院感染内科中心，广东湛江
５２４００１摘要：轻微肝性脑病（ＭＨＥ）是指肝硬化患者出现神经心理学／神经生理学异常但认知功能正常的一种状态，在肝硬化患者中常见。早期诊断ＭＨＥ，可提高患者生活质量，减少意外死亡。目前主要通过心理测量肝性脑病评分诊断ＭＨＥ，但其操作繁琐耗时，受年龄与教育水平等影响，临床诊断可靠性欠佳。血清生物标志物作为客观的参考指标，检测操作简便，临床容易推广。Ｓ１００β、３－硝基酪氨酸、动脉血氨等潜在血清生物学标志物的特异度、敏感度及诊断价值各有优劣。现就上述血清生物学标志物进行了综述。
关键词：
肝性脑病；生物标记；诊断中图分类号：Ｒ５７５．２  　文献标志码：
Ａ  　
文章编号：
１００１－５２５６（２０２０）１２－２８１９－０３Ｓｅｒｕｍｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｆｏｒｔｈｅｅａｒｌｙｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｍｉｎｉｍａｌｈｅｐａｔｉｃｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ
ＺＨＡＮＧＱｉｎｆｕ，
ＨＡＮＨｕａｎｑｉｎ，
ＺＨＥＮＧＷｅｉｑｉａｎｇ．（ＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅｓＣｅｎｔｅｒ，ＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＧｕａｎｇｄｏｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｚｈａｎ
ｊｉａｎｇ，
Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ５２４００１，
Ｃｈｉｎａ
）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：
Ｍｉｎｉｍａｌｈｅｐａｔｉｃｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ（ＭＨＥ）
ｒｅｆｅｒｓｔｏａｓｔａｔｅｏｆｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌｏｒｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌａｂｎｏｒｍａｌｉｔｙａｎｄｎｏｒｍａｌｃｏｇｎｉ
ｔｉｖｅｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓ，
ｗｈｉｃｈｉｓｃｏｍｍｏｎｌｙｓｅｅｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓ．ＥａｒｌｙｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＭＨＥｃａｎｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｑｕａｌｉｔｙｏｆｌｉｆｅｏｆｐａｔｉｅｎｔｓａｎｄｒｅｄｕｃｅａｃｃｉｄｅｎｔａｌｄｅａｔｈｓ．Ａｔｐｒｅｓｅｎｔ，
ＰｓｙｃｈｏｍｅｔｒｉｃＨｅｐａｔｉｃＥｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙＳｃｏｒｅｉｓｍａｉｎｌｙｕｓｅｄｆｏｒｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆＭＨＥ，ｂｕｔｉｔｓｏｐｅｒａｔｉｏｎｉｓｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄａｎｄｔｉｍｅ－ｃｏｎｓｕｍｉｎｇａｎｄｉｓａｆｆｅｃｔｅｄｂｙａｇｅａｎｄｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌｌｅｖｅｌ，ｗｉｔｈｕｎｓａｔｉｓｆａｃｔｏｒｙ
ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓ．Ｓｅｒｕｍｂｉｏｍａｒｋｅ
ｒｓａｒｅｏｂｊｅｃｔｉｖｅｒｅｆｅｒｅｎｃｅｉｎｄｉｃａｔｏｒｓｗｉｔｈｓｉｍｐｌｅａｎｄｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔａｎｄｃａｎｅａｓｉｌｙｂｅｐｒｏｍｏｔｅｄｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅ．ＰｏｔｅｎｔｉａｌｓｅｒｕｍｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｓｕｃｈａｓＳ１００β，３－ｎｉｔｒｏｔｙｒｏｓｉｎｅ，
ａｎｄａｒｔｅｒｉａｌｂｌｏｏｄａｍｍｏｎｉａｈａｖｅｔｈｅｉｒｏｗｎａｄｖａｎｔａ
ｇｅｓａｎｄｄｉｓａｄｖａｎｔａｇｅｓｉｎｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ，
ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ，
ａｎｄｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｖａｌｕｅ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅａｂｏｖｅ－ｍｅｎｔｉｏｎｅｄｓｅｒｕｍｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：
ｈｅｐａｔｉｃｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ；
ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ；
ｄｉａｇｎｏｓｉｓ
ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２０．１２．０３７
收稿日期：２０２０－０６－０６；修回日期：２０２０－０６－２８基金项目：广东省医学科学技术研究基金项目（Ａ２０１７４５５）作者简介：张钦富（１９９２－），男，主要从事肝病方面的研究通信作者：郑伟强，：ｚｗｑｇｄ＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ；韩焕钦，：ｈｕａｎｑｉｎｈａｎ＠１２６．ｃｏｍ
轻微肝性脑病（ｍｉｎｉｍａｌｈｅｐａｔｉｃｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ，ＭＨＥ）是指肝硬化患者出现神经心理学／神经生理学异常而无定向力障碍、无扑翼样震颤等，但认知功能正常的一种状态［１
］。ＭＨＥ会影响患者日常生活，损害工作、学习及驾驶能力。也容易导致患者意外跌倒，增加死亡的风险。ＭＨＥ严重影响患者的生活质量，并带来巨大的社会和经济负担［２－３
］。我国多中心研究［４
］表明，肝硬化住院患者中约有４０％合并ＭＨＥ。ＭＨＥ是显性肝性脑病的严重危险因素［５
］，肝硬化并发ＭＨＥ的患者死亡风险显著增高［６
］。ＭＨＥ本身不需要住院或急诊，如果能早期诊治，可以为患者潜在地减轻与这种疾病相关的社会经济负担，改善生活质量，及减少意外死亡的发生［７
］。肝性脑病心理学评分（ＰＨＥＳ）是国际上公认的诊断“金标准”。ＰＨＥＳ心理测试包括５种纸笔心理测验：数字连接试验Ａ和Ｂ、数字符号试验、轨迹描绘试验、系列打点试验。目前认为这５个子试验中任何两项有异常，即可诊断ＭＨＥ。但
值得注意的是，患者年龄越大、受教育程度越低，其反应越慢，与心理学
专家合作程度越差，因此
ＰＨＥＳ需要根据年龄和受教育水平进行矫正［８
］。鉴于ＰＨＥＳ诊断的可靠性存在争议，完成该测试需
要１０～２０ｍｉｎ，因此在临床实践中很有必要寻一些客观指
标，比如血清学标志物用于ＭＨＥ的诊断。１　生物标志物
１．１　Ｓ１００β　Ｓ１００β是一种超家族低分子量酸性钙结合蛋白，主要存在于星形胶质细胞中，通过蛋白质的去磷酸化在信号转
导中发挥作用［９
］。该蛋白质主要经肾脏代谢并通过尿液排泄，
在不同的种族体中血清水平一致，无性别差异，且无昼夜节律变化［１０
］。星形胶质细胞是体内稳态调节的关键中枢神经系统，在脑损伤后被激活，通过类似于分泌的机制释放
Ｓ１００β［１１
］。Ｓ１００β在大脑中的浓度比其他组织高得多（８０％～９０％存在于
大脑）。因此，Ｓ１００β可
以用作脑损伤的早期标志物［９
］。Ｄｕａｒｔｅ－Ｒｏｊｏ等
［１２
］进行了一项横断面研究，根据年龄及受教育程度调整后的ＰＨＥＳ测试，将肝硬化患者划分为无肝性脑病组、ＭＨＥ组和肝性脑病组。与健康志愿者Ｓ１００β血清浓度（０．０４～０．０７ｎｇ／ｍｌ）比较，肝硬化患者的Ｓ１００β血清浓度（０．０６～０．１４ｎｇ／ｍｌ）显著升高，当肝硬化并发ＭＨＥ时血清Ｓ１００β进一
步升高（
０．１３～０．２３ｎｇ／ｍｌ）。受试者工作特征（ＲＯＣ）曲线分９
１８２张钦富，等．轻微肝性脑病早期诊断的血清生物学标志物
析得出Ｓ１００β诊断ＭＨＥ的最佳临界值为＞０．１３ｎｇ／ｍｌ，灵敏度８３．３％，特异度６３．６％。此外，血清Ｓ１００β浓度与ＰＨＥＳ呈正相关，ＰＨＥＳ分数越低，表明肝性脑病的程度较高，提示Ｓ１００β在肝性脑病评估中的可能作用。
血清Ｓ１００β诊断ＭＨＥ灵敏度高，但特异度差。并且Ｓ１００β与多种神经精神疾病相关，例如脑外伤、抑郁症、脑血管意外等［１３－１５］。因此血清Ｓ１００β用于诊断ＭＨＥ有局限性，在排除其他神经精神疾病后，可考虑用作肝硬化患者筛查ＭＨＥ的生物指标。
１．２　３－硝基酪氨酸（３－ｎｉｔｒｏｔｙｒｏｓｉｎｅ，３－ＮＴ）　氧化应激反应升高是Ｍ
ＨＥ最重要的发病机制之一［１６］。３－ＮＴ是氧化应激反
应的主要产物［１７］。过氧化物和一氧化氮反应生成过氧亚硝酸盐，过氧亚硝酸盐再与酪氨酸反应形成３－ＮＴ。研究［１８－１９］表明，ＭＨＥ的肝硬化患者３－ＮＴ水平显著高于无ＭＨＥ患者，可能与患者氧化应激增加有关。
Ｍｏｎｔｏｌｉｕ等［１８］采用调整后的ＰＨＥＳ诊断酒精性肝硬化患者
ＭＨＥ，发现ＭＨＥ患者外周血中３－ＮＴ水平明显升高。ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析结果显示，３－ＮＴ诊断ＭＨＥ的最佳临界值为１４ｎＭ，
特异度为９３％，敏感度为８９％，阳性和阴性预测值均为９１％。
３－ＮＴ在诊断ＭＨＥ方面具有很高的敏感度和特异度，阳性预测值和阴性预测值也不差，验证了３－ＮＴ诊断ＭＨＥ的有效性。
Ａｔｔｉａ等［２０］将３－ＮＴ与双核Ｐｔ－２－吡嗪羧酸（ＰＣＡ）－联吡啶（ＢＰＹ）配合物形成离子对。根据不同浓度的３－ＮＴ，其形
成离子对的发光强度也不同的原理，准确测定了肝硬化患者血清３－ＮＴ的浓度。这种方法提高了早期诊断ＭＨＥ的血清生物标志物３－ＮＴ的敏感度（９３．７５％）和特异度（９６．４５％）。
我国最近的一项针对乙型肝炎肝硬化患者的研究［１９］，在控制受试者性别、年龄、受教育年限、饮酒、吸烟等变量的影响后，采用ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析得出，３－ＮＴ诊断ＭＨＥ敏感度和特异度较高（均高于９０％），验证了３－ＮＴ对ＭＨＥ具有良好的诊断价值。
国内外研究均显示３－ＮＴ对ＭＨＥ具有极高的诊断价值，提高３－ＮＴ诊断效能的方法也被陆续开发。但现有的研究存在样本纳入量较小、纳入体单一的局限性。相信在不久的将来，３－ＮＴ诊断价值得到进一步验证后，其用于ＭＨＥ的诊断有望在临床推广。
１．３　动脉血氨　Ｊａｉｎ等［２１］研究表明，相对于静脉血氨，肝性脑病与动脉血氨更紧密相关。静脉血中氨的单一测定与神经症
状的相关性很差。Ｄｉｔｉｓｈｅｉｍ等［２２］研究表明，对于神经学检查正常的肝硬化患者，口服谷氨酰胺负荷后，床旁测定毛细血管血氨（采用这种测量方法相当于测量动脉血氨），在毛细血管血氨（相当于动脉血氨）临界值为２６０μｍｏｌ／Ｌ时，诊断ＭＨＥ的敏感度为７９％，特异度是５０％，诊断效果优于毛细血管基础氨水平。静脉血氨升高水平与肝性脑病病情的严重程度不完全一致。单纯的静脉血氨测定与ＭＨＥ无明显相关性。静脉血氨诊断ＭＨＥ敏感度高，特异度差。因此，静脉血氨对早期ＭＨＥ患者的识别价值有限。
１．４　自分泌运动因子（ａｕｔｏｔａｘｉｎ，ＡＴＸ）　ＡＴＸ也称为外核苷酸焦磷酸酶／磷酸
二酯酶２，主要存在血浆和脑脊液中，是一种分泌的溶血磷脂酶Ｄ，可通过水解溶血磷脂酰胆碱产生溶血磷脂酸。当溶血磷脂酸含量失调时，可以引发多种中枢神经系统疾病［２３］。
一项动物实验研究［２４］显示血清ＡＴＸ活性上调，会导致血脑屏障通透性增强和脑水肿。日本的一项多中心回顾性研究［２５］显示，ＡＴＸ是诊断肝硬化肝性脑病有用的生物标志物，在男性患者中诊断效能更高。我国李丹等［２６］的研究显示，高
ＡＴＸ水平是肝硬化肝性脑病发病的危险因素，且与肝性脑病患者严重程度密切相关。ＡＴＸ对ＭＨＥ的诊断价值，国内外尚未
有针对性的研究报道，但现有的研究支持ＡＴＸ可能参与了肝性脑病的发生发展，且与肝性脑病严重程度紧密相关，因此ＡＴＸ可能是一种潜在的ＭＨＥ诊断标志物，未来关于ＡＴＸ在ＭＨＥ的诊断价值有待进一步探索。
１．５　其他　肝性脑病的发生发展主要与高氨血症与炎症介质相互作用有关［２７］。有研究［２８－３０］表明，ＩＬ－６、ＩＬ－１８与阿尔兹
海默病患者轻度认知障碍有关。ＭＨＥ患者ＩＬ－６、ＩＬ－１８水平明显升高［３０－３１］。由于ＩＬ－６、ＩＬ－１８在发生内外伤、外科手术、应激反应、感染、脑死亡、肿瘤产生以及其他情
况的急性炎症反应过程中会快速生成，因此ＩＬ－６、ＩＬ－１８水平受慢性肝病、自身免疫性疾病的影响较大，故其用于预测肝硬化并发ＭＨＥ的价值甚微。
２　结语
综上所述，Ｓ１００β与大脑损伤高度相关，可考虑用作ＭＨＥ筛查生物指标；３－ＮＴ诊断价值极高，未来在更多、更大的队列中继续验证其诊断效用后，有望在临床上广泛应用；血氨诊断
ＭＨＥ敏感度高，特异度差，诊断有限，但动脉血氨的诊断价值值得进一步探讨。用于早期诊断肝硬化并发ＭＨＥ的理想生物标
志物，检测要简单易行，可以广泛推广，具有高敏感度、特异度。目前大部分血清生物标志物的诊断价值仍处于于研究阶段，多种血清标志物联合诊断ＭＨＥ的研究鲜有报道，有效的血清生物标志物值得探讨和在临床中验证。
作者贡献声明：郑伟强负责综述内容设计；张钦富负责收集、分析资料，撰写综述；韩焕钦负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。
：
［１］ＣｈｉｎｅｓｓＳｏｃｉｅｔｙｏｆＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ，ＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｔｈｅｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｉｃ
ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙｉｎｃｉｒｒｈｏｓｉｓ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，２０１８，３４
（１０）：２０７６－２０８９．（ｉｎＣｈｉｎｅｓｅ）
中华医学会肝病学分会．肝硬化肝性脑病诊疗指南［Ｊ］．临床肝
胆病杂志，２０１８，３４（１０）：２０７６－２０８９．
［２］ＲＩＤＯＬＡＬ，ＮＡＲＤＥＬＬＩＳ，ＧＩＯＩＡＳ，ｅｔａｌ．Ｑｕａｌｉｔｙｏｆｌｉｆｅｉｎｐａ ｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｉｎｉｍａｌｈｅｐａｔｉｃｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．ＷｏｒｌｄＪＧａｓ
ｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１８，２４（４８）：５４４６－５４５３．
［３］ＬＡＵＲＩＤＳＥＮＭＭ，ＴＨＡＣＫＥＲＬＲ，ＷＨＩＴＥＭＢ，ｅｔａｌ．Ｉｎｐａｔｉ
ｅｎｔｓｗｉｔｈｃｉｒｒｈｏｓｉｓ，ｄｒｉｖｉｎｇｓｉｍｕｌａｔｏｒｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈ
ｒｅａｌ－ｌｉｆｅｄｒｉｖｉｎｇ［Ｊ］．ＣｌｉｎＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌ，２０１６，１４
（５）：７４７－７５２．
０２８２临床肝胆病杂志第３６卷第１２期２０２０年１２月　ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３６Ｎｏ．１２，Ｄｅｃ．２０２０
［４］ＧＵＯＪＳ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍｉｎｉｍａｌｈｅｐａｔ ｉｃｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．ＣｈｉｎＪＨｅｐａｔｏｌ，２０１４，２２（２）：９２－９３．（ｉｎＣｈｉｎｅｓｅ）
郭津生．重视轻微型肝性脑病的流行病学及诊断与［Ｊ］．中华肝脏病杂志，２０１４，２（２２）：９２－９３．
［５］ＡＭＰＵＥＲＯＪ，ＭＯＮＴＯＬＩＵ′Ｃ，ＳＩＭ?Ｎ－ＴＡＬＥＲＯＭ，ｅｔａｌ．Ｍｉｎｉ ｍａｌｈｅｐａｔｉｃｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓｐａｔｉｅｎｔｓａ
ｔｒｉｓｋｏｆｆａｓｔｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．ＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌ，２０１８，３３（３）：７１８－７２５．
［６］ＨＡＮＡＩＴ，ＳＨＩＲＡＫＩＭ，ＷＡＴＡＮＡＢＥＳ，ｅｔａｌ．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｓｉｇｎｉｆｉ ｃａｎｃｅｏｆｍｉｎｉｍａｌｈｅｐａｔｉｃｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓｉｎＪａｐａｎ：Ａｐｒｏｐｅｎｓｉｔｙｓｃｏｒｅ－ｍａｔｃｈｉｎｇａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．ＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌ，２０１９，３４（１０）：１８０９－１８１６．［７］ＦＬＡＭＭＳＬ．Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓｆｏｒｔｈｅｃｏｓｔ－ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｍａｎａｇｅ ｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｉｃｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．ＡｍＪＭａｎａｇＣａｒｅ，２０１８，２４（４Ｓｕｐｐｌ）：ｓ５１－ｓ６１．
［８］ＮＡＢＩＥ，ＢＡＪＡＪＪＳ．Ｕｓｅｆｕｌｔｅｓｔｓｆｏｒｈｅｐａｔｉｃｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅ［Ｊ］．ＣｕｒｒＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＲｅｐ，２０１４，１６（１）：３６２．
［９］ＳＥＮＪ，ＢＥＬＬＩＡ．Ｓ１００Ｂｉｎｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃｓｔａｔｅｓ：ＴｈｅＣＲＰｏｆｔｈｅｂｒａｉｎ？［Ｊ］．ＪＮｅｕｒｏｓｃｉＲｅｓ，２００７，８５（７）：
１３７３－１３８０．［１０］ＩＫＥＤＡＹ，ＵＭＥＭＵＲＡＫ．ＡｎａｌｙｓｉｓｏｆｒｅｆｅｒｅｎｃｅｖａｌｕｅｓｏｆｓｅｒｕｍＳ１００ＢｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｏｆＪａｐａｎｅｓｅａｄｕｌｔｓ［Ｊ］．ＲｉｎｓｈｏＢｙｏｒｉ，２００５，５３（５）：３９５－３９９．
［１１］ＺＥＴＴＥＲＢＥＲＧＨ，ＢＬＥＮＮＯＷＫ．Ｆｌｕｉｄｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｆｏｒｍｉｌｄｔｒａｕ ｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙａｎｄｒｅｌａｔｅｄｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＮａｔＲｅｖＮｅｕｒｏｌ，２０１６，１２（１０）：５６３－５７４．
［１２］ＤＵＡＲＴＥ－ＲＯＪＯＡ，ＲＵＩＺ－ＭＡＲＧ?ＩＮＡ，ＭＡＣＩＡＳ－ＲＯＤＲＩＧＵＥＺＲＵ，ｅｔａｌ．ＣｌｉｎｉｃａｌｓｃｅｎａｒｉｏｓｆｏｒｔｈｅｕｓｅｏｆＳ１００βａｓａｍａｒｋｅｒｏｆｈｅｐａｔｉｃｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．ＷｏｒｌｄＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１６，２２（１７）：４３９７－４４０２．
［１３］ＫＡＷＡＴＡＫ，ＲＵＢＩＮＬＨ，ＴＡＫＡＨＡＧＩＭ，ｅｔａｌ．Ｓｕｂｃｏｎｃｕｓｓｉｖｅｉｍ ｐａｃｔ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｉｎｃｒｅａｓｅｉｎｐｌａｓｍａＳ１００βｌｅｖｅｌｓｉｎｃｏｌｌｅｇｉａｔｅｆｏｏｔｂａｌｌｐｌａｙｅｒｓ［Ｊ］．ＪＮｅｕｒｏｔｒａｕｍａ，２０１７，３４（１４）：２２５４－２２６０．［１４］Ｇ ＬＥ爦Ｅ，ＩＯＳＩＦＥＳＣＵＤＶ，ＴＵＲＡＬ ．ＰｌａｓｍａＮｅｕｒｏｎａｌａｎｄｇｌｉａｌｍａｒｋｅｒｓａｎｄａｎｔ
ｅｒｉｏｒｃｉｎｇｕｌａｔｅｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｌｅｖｅｌｓｉｎｍａｊｏｒｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅｄｉｓｏｒｄｅｒ：ＡＰｉｌｏｔＳｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ，２０２０，７９（３）：２１４－２２１．
［１５］ＳＡＫＤＥＪＡＹＯＮＴＳ，ＰＲＵＰＨＥＴＫＡＥＷＮ，ＣＨＯＮＧＰＨＡＴＴＡＲＡＲ ＯＴＰ，ｅｔａｌ．ＳｅｒｕｍＳ１００βａｓａｐｒｅｄｉｃｔｏｒｏｆｓｅｖｅｒｉｔｙａｎｄｏｕｔ ｃｏｍｅｓｆｏｒｍｉｘｅｄｓｕｂｔｙｐｅａｃｕｔｅｉｓｃｈａｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ［Ｊ］．Ｓｉｎｇａ ｐｏｒｅＭｅｄＪ，２０２０，６１（４）：２０６－２１１
［１６］ＧＩＭＥＮＥＺ－ＧＡＲＺ Ｃ，ＵＲＩＯＳＡ，ＡＧＵＳＴ?Ａ，ｅｔａｌ．Ｉｓｃｏｇｎｉ ｔｉｖｅｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｉｎｃｉｒｒｈｏｔｉｃｐａｔｉｅｎｔｓｄｕｅｔｏｉｎｃｒｅａｓｅｄｐｅｒｏｘｙｎｉ ｔｒｉｔｅａｎｄｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ？［Ｊ］．ＡｎｔｉｏｘｉｄＲｅｄｏｘＳｉｇｎａｌ，２０１５，２２（１０）：８７１－８７７．
［１７］ＤＡＲＷＩＳＨＲＳ，ＡＭＩＲＩＤＺＥＮ，ＡＡＲＡＢＩＢ．Ｎｉｔｒｏｔｙｒｏｓｉｎｅａｓａｎｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｍａｒｋｅｒ：Ｅｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｉｎｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃｏｕｔｃｏｍｅｉｎｈｕｍａｎｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．ＪＴｒａｕｍａ，２００７，６３（２）：４３９－４４２．
［１８］ＭＯＮＴＯＬＩＵＣ，ＣＡＵＬＩＯ，ＵＲＩＯＳＡ，ｅｔａｌ．３－ｎｉｔｒｏ－ｔｙｒｏｓｉｎｅａｓａｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｉｏｍａｒｋｅｒｏｆＭｉｎｉｍａｌｈｅｐａｔｉｃｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓ［Ｊ］．ＡｍＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１１，１０６（９）：１６２９－１６３７．
［１９］ＬＩＪ，ＺＨＡＯＪＭ，ＺＨＡＮＧＬ，ｅｔａｌ．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｖａｌｕｅｏｆ３－ｎｉｔｒｏ－ｔｙｒｏｓｉｎｅｆｏｒｍｉｎｉｍａｌｈｅｐａｔｉｃｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＮｅｕｒｏｌ，２０１９，３２（１）：２５－２８．（ｉｎＣｈｉｎｅｓｅ）
李洁，赵江明，张丽，等．３－硝基酪氨酸对轻微型肝性脑病的诊
断价值［Ｊ］．临床神经病学杂志，２０１９，３２（１）：２５－２８．
［２０］ＡＴＴＩＡＭＳ，ＡＬ－ＲＡＤＡＤＩＮＳ．ＮａｎｏｏｐｔｉｃａｌｓｅｎｓｏｒｂｉｎｕｃｌｅａｒＰｔ－２－ｐｙｒａｚｉｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ－ｂｉｐｙｒｉｄｉｎｅｆｏｒｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔｏｆｔｈｅｅｆ
ｆｉｃｉｅｎｃｙｏｆ３－ｎｉｔｒｏｔｙｒｏｓｉｎｅｂｉｏｍａｒｋｅｒｆｏｒｅａｒｌｙｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｌｉｖｅｒ
ｃｉｒｒｈｏｓｉｓｗｉｔｈｍｉｎｉｍａｌｈｅｐａｔｉｃｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．ＢｉｏｓｅｎｓＢｉｏｅｌ
ｅｃｔｒｏｎ，２０１６，８６：４０６－４１２．
［２１］ＪＡＩＮＬ，ＳＨＡＲＭＡＢＣ，ＳＨＡＲＭＡＰ，ｅｔａｌ．Ｓｅｒｕｍｅｎｄｏｔｏｘｉｎａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｍｅｄｉａｔｏｒｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｉｒｒｈｏｓｉｓａｎｄｈｅｐａｔｉｃｅｎ
ｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．ＤｉｇＬｉｖｅｒＤｉｓ，２０１２，４４（１２）：１０２７－１０３１．
［２２］ＤＩＴＩＳＨＥＩＭＳ，ＧＩＯＳＴＲＡＥ，ＢＵＲＫＨＡＲＤＰＲ，ｅｔａｌ．Ａｃａｐｉｌｌａｒｙｂｌｏｏｄａｍｍｏｎｉａｂｅｄｓｉｄｅｔｅｓｔｆｏｌｌｏｗｉｎｇｇｌｕｔａｍｉｎｅｌｏａｄｔｏｉｍ
ｐｒｏｖｅｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｈｅｐａｔｉｃｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙｉｎｃｉｒｒｈｏｓｉｓ
［Ｊ］．ＢＭＣＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１１：１３４．minimal
［２３］ＨＥＲＲＤＲ，ＣＨＥＷＷＳ，ＳＡＴＩＳＨＲＬ，ｅｔａｌ．Ｐｌｅｏｔｒｏｐｉｃｒｏｌｅｓｏｆａｕｔｏｔａｘｉｎｉｎｔｈｅｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍｐｒｅｓｅｎｔｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓｆｏｒｔｈｅ
ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｎｏｖｅｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｆｏｒｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌｄｉｓｅａｓｅｓ
［Ｊ］．ＭｏｌＮｅｕｒｏｂｉｏｌ，２０２０，５７（１）：３７２－３９２．
［２４］ＭＡＳＡＧＯＫ，ＫＩＨＡＲＡＹ，ＹＡＮＡＧＩＤＡＫ，ｅｔａｌ．Ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａ ｔｉｄｉｃａｃｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＬＰＡ（６），ｒｅｇｕｌａｔｅｓｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｂｌｏｏｄ－
ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｆｕｎｃｔｉｏｎ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｆｏｒｈｅｐａｔｉｃｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ
［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ，２０１８，５０１（４）：１０４８－
１０５４．
［２５］ＳＨＡＯＸ，ＵＯＪＩＭＡＨ，ＳＥＴＳＵＴ，ｅｔａｌ．Ｕｓｅｆｕｌｎｅｓｓｏｆａｕｔｏｔａｘｉｎｆｏｒｔｈｅｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓ［Ｊ］．ＷｏｒｌｄＪＧａｓｔｒｏｅｎ
ｔｅｒｏｌ，２０２０，２６（１）：９７－１０８．
［２６］ＬＩＤ，ＺＨＡＮＧＣＪ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆｌｙｓｏｐｈｏｓ ｐｈａｔｉｄｉｃａｃｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｄａｕｔｏｃｒｉｎｅｍｏｔｏｒｆａｃｔｏｒｉｎｐａｔｉｅｎｔｓ
ｗｉｔｈｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓａｎｄｈｅｐａｔｉｃｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．ＣｈｉｎＨｅｐ
ａｔｏｌ，２０２０，２５（３）：３１３－３１６．（ｉｎＣｈｉｎｅｓｅ）
李丹，张长江．溶血磷脂酸受体、自分泌运动因子在肝硬化肝性
脑病患者中的表达及意义［Ｊ］．肝脏，２０２０，２５（３）：３１３－３１６．［２７］ＡＬＤＲＩＤＧＥＤＲ，ＴＲＡＮＡＨＥＪ，ＳＨＡＷＣＲＯＳＳＤＬ．Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｈｅｐａｔｉｃｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ：Ｒｏｌｅｏｆａｍｍｏｎｉａａｎｄｓｙｓｔｅｍｉ
ｃｉｎ
ｆｌａｍｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＥｘｐＨｅｐａｔｏｌ，２０１５，５（Ｓｕｐｐｌ１）：ｓ７－
ｓ２０．
［２８］ＫＩＭＹＳ，ＬＥＥＫＪ，ＫＩＭＨ．Ｓｅｒｕｍｔｕｍｏｕｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ－αａｎｄｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６ｌｅｖｅｌｓｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅａｎｄｍｉｌｄｃｏｇ
ｎｉｔｉｖｅｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｐｓｙｃｈｏｇｅｒｉａｔｒｉｃｓ，２０１７，１７（４）：２２４－
２３０．
［２９］ＮＧＡ，ＴＡＭＷＷ，ＺＨＡＮＧＭＷ，ｅｔａｌ．ＩＬ－１β，ＩＬ－６，ＴＮＦ－αａｎｄＣＲＰｉｎｅｌｄｅｒｌｙｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎｏｒＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ
ｄｉｓｅａｓｅ：Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．ＳｃｉＲｅｐ，
２０１８，８（１）：１２０５０．
［３０］ＣＨＥＮＪＭ，ＪＩＡＮＧＧＸ，ＬＩＱＷ，ｅｔａｌ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄｓｅｒｕｍｌｅｖｅｌｓｏｆｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１８，－２３ａｎｄ－１７ｉｎＣｈｉｎｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈ
Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＤｅｍｅｎｔＧｅｒｉａｔｒＣｏｇｎＤｉｓｏｒｄ，２０１４，
３８（５－６）：３２１－３２９．
［３１］ＭＯＮＴＯＬＩＵＣ，ＰＩＥＤＲＡＦＩＴＡＢ，ＳＥＲＲＡＭＡ，ｅｔａｌ．ＩＬ－６ａｎｄＩＬ－１８ｉｎｂｌｏｏｄｍａｙｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｅｃｉｒｒｈｏｔｉｃｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｎｄ
ｗｉｔｈｏｕｔｍｉｎｉｍａｌｈｅｐａｔｉｃｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＧａｓｔｒｏｅｎ
ｔｅｒｏｌ，２００９，４３（３）：２７２－２７９．
引证本文：ＺＨＡＮＧＱＦ，ＨＡＮＨＱ，ＺＨＥＮＧＷＱ．Ｓｅｒｕｍｂｉｏｍａｒ
ｋｅｒｓｆｏｒｔｈｅｅａｒｌｙｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｍｉｎｉｍａｌｈｅｐａｔｉｃｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ
［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，２０２０，３６（１２）：２８１９－２８２１．（ｉｎＣｈｉ
ｎｅｓｅ）
张钦富，韩焕钦，郑伟强．轻微肝性脑病早期诊断的血清生物学
标志物［Ｊ］．临床肝胆病杂志，２０２０，３６（１２）：２８１９－２８２１．
（本文编辑：王亚南）
１２８２
张钦富，等．轻微肝性脑病早期诊断的血清生物学标志物

版权声明：本站内容均来自互联网，仅供演示用，请勿用于商业和其他非法用途。如果侵犯了您的权益请与我们联系QQ:729038198，我们将在24小时内删除。