第十一章  异常免疫应答
   
免疫应答通常是机体对各种侵染原，包括细胞、细菌、真菌、病毒及寄生虫等的重要防御机制。维持正常免疫功能常常包含激活和抑制两方面的调节和统一，否则机体就会出现各种异常的和病理变化。例如机体的免疫功能正常而对某些免疫原(如变应原)发生了超常的免疫应答，造成对机体的损伤。这在第十章超敏反应中已讨论过。此外，免疫系统还可能对自身抗原产生免疫应答(自身免疫)、对异体器官移植所产生的排斥性应答(移植免疫)、对肿瘤组织的免疫应答(肿瘤免疫)及免疫缺陷成失调(如获得性免疫缺陷综合症)等。这些免疫应答都不适合于机体的生理需要，而表现病理作用。这类非正常的免疫应答必须经过人工的调节诱导或才能维持生物体的正常生命过程。例如自身免疫可造成自身免疫病，需要重新诱导自身的免疫耐受。器官移植时器官的受体对供体组织会产生免疫排斥反应，需抑制免疫应答或诱导特异性免疫耐受加以克服等。本章将讨论这些病理状况下免疫应答的过程，包括病因、免疫应答机制以及可能的控制原则。从这几类异常免疫应答中可以看到免疫应答的另一个侧面。
第一节 自身免疫应答
    实验和临床观察发现体内存在一些抗原抗体和T细胞，它们能对自身组织抗原和细胞发生反应。这种由于免疫系统对自身抗原的识别产生的免疫应答反应称为自身免疫应答(autoimmunue response)。这类应答反应在正常情况下仅维持在较低水平，但有时这种对自身抗原的应答可以达到很高水平，并可导致对自身组织相器官的损害，引起自身免疫性疾病、称为自身免疫病(autoimmunue disease)。
    一、自身免疫应答发生的原因
    1。天然生理性自身抗体和自身应答性T细胞的存在
    近20年来。已经有大量的资料证明，正常健康个体也存在对自身反应的淋巴细胞和抗体。这些天然自身抗体(natural autoantibodies)有抗肌动蛋白、角蛋白、DNA、胶原、β2微球蛋白、白蛋白、IgG、激素等自身抗体。1975年发现自身混合淋巴细胞反应(Autologous mixed lymphocyto reaction，AMLR)现象，是以自身细胞作为刺激细胞，刺激自身T细胞分裂增殖。早期是Th细胞增殖。晚期则Ts和Tc细胞增殖。Tc细胞对正常自身细胞不杀伤，但对各种由于理化因素引起的蜕变和对衰老的自身细胞能进行杀伤并清除。这里蜕变衰老的自身细胞诱导的自身应答的生化和分子机理仍在研究之中：目前认为这些自
身抗体和淋巴细胞的应答对维持机体的自身稳定，清除变性衰老的组织细胞和分子非常重要。
    2。自身免疫耐受盲区
    目前认为对自身抗原免疫耐受诱导的过程是发生在胚胎发育早期。只有在免疫系统形成过程中遇到的抗原才能被确认为自身，经过T、B细胞克隆的负选择而删除自身反应性克隆。如果此时自身抗原由于天然生理屏障与免疫系统隔离，或由于某些器官抗原表达滞后免疫系统发育及耐受诱导的过程，就可能成为以后被识别的自身抗原。这些抗原在以后由于各种原因一旦暴露于免疫系统就会产生强烈的自身免疫应答，发生自身免疫病。如睾丸、眼球及甲状腺等组织，由于外伤、外科手术或因感染性炎症损伤时，可造成自身病症，甚至使该器官功能完全丧失。当一只眼球因外伤而破裂，几个月以后另一只眼即会发生“交感性眼炎”，严重者可造成双日失明。以往常用的处理方法是立即将受伤的眼球手术摘除，现今常采取综合手段。如免疫抑制、消炎等措施。此外，睾丸也有相似的情况，如外伤性睾丸炎可造成男性不育。这种由于自身抗原在空间和时间上与免疫发育过程的隔离，可以称之为免疫盲区；这些天然抗原如改变了原来的分布位置或由于原来处于隐蔽性的抗原而暴露于淋巴系统就会引发自身免疫病。这是自身免疫应答形成的一个重要原因。
    此外，在胚胎时期免疫耐受诱导过程中，也会有部分漏网的自身反应性淋巴细胞克隆免遭负选择删除，这些能识别自身的细胞克隆为随后自身免疫应答留下了隐患。
    3。自身抗原性质的改变
    各种理化和生物因素可改变自身细胞的抗原性质或出现新的抗原性。如外来化学成分与自身组织成分交联可以产生新的抗原。物理化学或病毒等因素改变细胞的遗传结构也可以便细胞表达出现新抗原。自身抗原如果作为完全抗原可以被B细胞抗原受体识别(BCR识别)和T细胞抗原受体(TCR)识别。如果胚胎发育早期免疫耐受诱导时含有某TCR表位的Th被删除，仅剩下相关的B细胞克隆也不能产生免疫应答。但如果TCR表位发生突变即可能启动另一些辅助T细胞而活化B细胞或共他细胞的免疫应答。例如免的甲状腺球蛋白(Tg)原来分子上有X和Y的决定族，分别为B细胞(Bx)和Th细胞识别。但是在个体发育中甲状腺球蛋白在无Th辅助的情况下不能刺激Bx细胞产生抗体。因此对该自身抗原表现为免疫耐受。当用化学修饰或诱变使Tg分子发生改变，出现新的决定簇z，被另—株T细胞克隆(ThZ)识别，则ThZ可以辅助Bx细胞产生抗体。于是兔子体内出现了抗Tg的自身抗体。当然这种抗体也能与未突变的Tg分子发生综合反应。因为甲状腺球蛋白的x决定簇并没改变。这种自身免疫
应答的结果会导致甲状腺央(thyroiditis)。长期服用药物α甲基多巴的病人，可以诱发抗红细胞抗体发生自身溶血性贫血。并苯达嗪和普鲁卡因酰胺等药物可以与细胞内组蛋白或DNA结合，导致抗核抗体的产生，长期使用可引起系统性红斑狼疮样症状。有些慢性病毒感染时可直接将遗传密码整合到宿主细胞的DNA使细胞抗原的表达和表型发生改变，引发抗自身细胞的免疫应答。如乙型肝炎病人体内可检出抗核抗体、抗线粒体抗体和抗平滑肌抗体等；腮腺炎病毒感染后可伴发睾丸炎，麻诊感染后可伴发亚急性硬化性脑炎。
    4。交叉抗原及分子拟态
    交叉抗原及分子拟态被认为是多种免疫病的原因。自然界生物性抗原种类繁多。有许多抗原决定簇与人体抗原决定簇非常相似。当这些生物感染人体后会产生免疫应答，所产生的效应分子(抗体)和激活的细胞克隆既可针对外来抗原外也可针对自身组织与其相似的抗原决定簇，导致较强的自身免疫应答，甚至自身免疫病(图11—1)。例如在A组溶血性链球菌感染后，可发生风湿性心脏病、肾炎。进一步免疫学研究发现。溶血性链球菌细胞壁抗原及胞质膜抗原与人肾小球基底膜及心瓣膜成分相似，可发生交叉反应：大多数风湿性心脏病人体内可同时检出抗心肌抗体和抗链球菌抗体。大肠杆菌014与结肠粘膜有类似的抗原性。
可引发溃疡性结肠炎。乳头瘤病毒E2蛋白与胰岛素受体有同源性，麻诊病毒P3与人髓鞘碱性蛋白、柯萨奇病毒B3与人心肌球蛋白都有高度同源性。由于病原分子与宿主分子在抗原决定簇上的同源性，导致自身免疫系统对该抗原决定族的交叉识别反应。我们把这种不同物种之间抗原的相
似性称为分子拟态(MolecuIar mimicry)，又称分子模拟。表11—1中列出了部分病原微生物与人体蛋白之间的相似性及同源序列比较。
近年来研究发现热休克蛋白(heat shock protein,HSP)也是一类非常重要的拟态分子。该分子在进化上很保守，从细菌、真菌、动物到人的热休克蛋白具有高度同源性，在诱发自身免疫病方面起一定作用。HSP又称应激蛋白(stress protein)。是细胞受到高温及其他强烈的理化。生物等刺激因子(如感染、创伤、化学品)时诱导合成的一组蛋白质。按其相对分子
量大小分成几个家族。即HSP90、HSP70、HSP60及小HSP等家族。每个家族又含有多个成员。对HSP60家族研究发现，其家族成员H5P65在微生物中是优势蛋白。感染微生物的人体中有40％T细胞应答是针对这一蛋白的，该蛋白相当于人的HsP60。对人的HSP60蛋白序列分析发现，它与人类已知的多种自身抗原的氨基酸序列具有同源性，并与相应的自身免疫病的发个有关(表－2)。
    5。机体免疫应答调控失调
    机体因遗传、生理或外界因素诱发的免疫应答调控失常则会出现自身免疫应答和自身免疫病。
    (1)主要组织相容性复合物：自身免疫病有家族史倾向。1978年Stasny´s首次报道了HLA—DR4与类风湿性关节炎易感性相关。此后，国内外对多种自身免疫病与HLA各基因座位上的等位基因相关性进
行了研究。发现了明显的与HLA某些等位基因有相关性。如强直性脊椎炎(ankylosingspondylitis，AS)与B27高度相关，90%以上的病人为B27阳性。而正常人只有6％左右是B27阳性，相对危险度(RR)高达90以上。类风湿性关节炎与DR4有关(RR=6)。胰岛素依赖型糖尿病(insulin dependent diabetes mellitus，IDDM，又称I型糖尿病)与DR3／DR4相关(RR＝20)。慢性活动性肝炎与DR3相关(RR=14)。与疾病相关的HLA基因座位上大多是HLA-Ⅱ类基因。 我们在前面免疫应答及调节的章节里已经谈到HLA-Ⅱ分子主要是选择性激活CD4+ T细胞，即Th细胞。在体液免疫和细胞免疫应答调节中都起着重要的作用。
    HLA等位基因的差异表现在抗原结合槽附近的序列，如在白种人(caucasian)中HLA-DQ分子(链的第57位氨基酸残基如果是天冬氨酸，则不易患IDDM，而第57位天冬氨酸如果被其它氨基酸(如丝氨酸、氨酸或丙氨酸)取代则易患IDDM。HLA的型别决定着对不同抗原肽的亲和力和递呈抗原给TCR的能力，这种亲和力对胚胎发育中胸腺T细胞克隆的负选择非常重要。通常对自身抗原高亲和的T细胞克隆已被删除，逃避了耐受诱导者应是低亲和力的。
    1987年Gregersen等根据与疾病相关的等位基因编码的氨基酸序列的相似性提出了共表位假说(shared epitope hypothesis)。认为具有共同的序列井作为潜在的功能单位的表位，可能发挥相似的抗原递呈和免疫调节功能，以致它们对疾病易感性方面也相似。然而进一步研究发现类风湿性关节炎在以列人中与DR4不相关。通过对DR4基因DNA序列分析发现DB4有多达15种以上的亚型。在这些亚型中又可分为与抗性和易感性有关的两类。白种人易感亚型占了DB4的93%，中国人为56％。而犹太人相反，抗性亚型占了DR4阳性体的78.8％。所有类风湿关节炎易感亚型在DR分子的Β链第70-74位密码都有共同的序列特征，即QRAA(或QKRAA)(表11—3)。
    由于许多存在连锁不平衡现象，有些自身免疫病从表面上看可能与HLA相关，但不排除与HLA连锁的其他等位基因起作用。
(2)免疫细胞凋亡障碍：如前面章节所介绍的，细胞凋亡是调节免疫平衡的重要机制，Fas和FasL是诱导免疫凋亡的关键分子。有两种具有类似系统性红斑狼疮(SLE)的小鼠是LPr和Gld基因的纯合子，经过对基因进一步分析发现，LPr(lymphoproliferation)和Gld(Generalized lymphoproliferation dissease)分别是缺陷型的Fas基因和点突变的FasL基因。LPr基因是由于一种逆转座子(retrotransponson)插人到Fas基因中的一个内含子，导致Fas阳基因转录异常。不能正常表达Gld。因为Fash的点突变基因不能传递正常的调亡信号而发生调亡障碍，以致淋巴细胞因缺乏自限性而过度活化。一些儿童在Fas阳基因上的突变也可导致SLEproliferation样自身免疫病。
    (3)免疫应答负调控机制不健全：胸腺在免疫耐受诱导和出生后免疫耐受维持方面仍起重要作用，如果胸腺因慢病毒感染或其他因素造成功能的异常，可引起严重的自身免疫病。加重症肌无力，桥本氏甲状腺炎。手术摘除脑腺重症肌无力可获得良好效果。正常人随年龄增加，自身免疫病检出率增高，可能与脑腺功能下降有关。
    T细胞亚的比例失调，如Ts细胞和Tc细胞比例下降可以导致免疫负调节功能下降。
    独特型—抗独特型网络调节功能失去平衡，也是导致自身免疫应答增加的重要因素，如给动物注射甲状腺球蛋白抗体的独特型抗体(抗抗体，Ab2)，可诱导产生抗自身甲状腺球蛋白。当网络中抗独特型抗体产生不足时，则产生自身抗体的细胞克隆得不到抑制，会出现自身免疫反应。
    自然界和体内有一些多克隆激活剂，对T、B细胞有非特异性活化作用，使免疫应答基础水平提高。一些细菌、病毒及寄生虫等感染后可出现自身抗体，有些微生物可以直接刺激B细胞增殖并产生抗体，如EB病毒可引起传染性单核细胞增多症，并可伴发血小板减少性紫癜及自身溶血性贫血。有些细菌、病毒的超抗原可直接将B细胞的MHC-Ⅱ类分子与具有TCR-β即链的T细胞连接起来，并使T细胞和B细胞活化，导致多种免疫球蛋白的产生。

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