Survivin蛋白在肿瘤中表达的研究进展
生存素survivin是凋亡抑制蛋白家族的重要一员，具有调节细胞周期和抑制细胞凋亡的重要作用，关系到细胞的存亡。研究表明survivin在正常组织、良性肿瘤组织和癌旁组织中不表达或者低表达，而在恶性肿瘤组织中呈现高表达。本文就survivin的生物学特性以及它在各类肿瘤中的表达作一综述。
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1 survivin的生物学特性
1.1 survivin的结构
凋亡抑制蛋白家族（inhibitor of apoptosis，IAPs）包括c-IAP1、c-IAP2、X-IAP、MLIAP、NAIP、ILP-2、Apollon/BRUCE和survivin八个成员。生存素survivin作为凋亡抑制蛋白家族的重要成员，是由耶鲁大学Ambrosini[1]等在1997年首次应用效应细胞蛋白酶受体1（effector cell protease receptor-1，EPR-1）cDNA在人类基因组中筛选出来的。Survivin基因位于染体17q25，包含3个内显子和4个外显子，全长14.7kb。它的分子结构与IAP家族其
他成员有所不同，其他家族成员一般具备2-3个杆状病毒串联组成的IAP重复结构BIR，而survivin分子质量最小，只含有一个BIR结构，缺乏指环结构域，在羧基末端形成由40个氨基酸组成的α螺旋结构[2]，其独特的结构，使survivin具备了抑制细胞凋亡的作用。
1.2 survivin的分布
研究表明，survivin与家族其他成员在细胞分布中截然不同，它在胎盘、胸腺组织和结肠黏膜隐窝的上皮细胞等分化成熟的正常组织中有少量的表达，在大多数的肿瘤组织中呈现高表达，而在分化成熟的其他组织中未见表达[3]。这一分布特点，使得在肿瘤的研究中靶向survivin免疫和基因能够在正常组织不受影响的情况下促使肿瘤细胞的凋亡。
1.3 survivin的作用机制
目前survivin作用于细胞凋亡的机制还存在广泛的争议，大部分学者认为，survivin通过Caspase蛋白酶依赖性途径和非Caspase蛋白酶依赖性途径调控细胞凋亡，它可与终末效应器Caspases-3和Caspases-7直接牢固结合，抑制Caspases切割蛋白的作用来阻断细胞凋亡[4]。Li等[5]用免疫沉淀的方法，验证了survivin与Caspase3和Caspase7结合能够间接的阻断细胞凋亡这一机制。
2 survivin在各类肿瘤中的表达
2.1 头颈部肿瘤
2.1.1 鼻咽癌
何跃平等人[6]运用逆转录聚合酶联反应（RT-PCR）和Western blot免疫印迹法，对10例正常人的鼻咽部黏膜组织、2株鼻咽癌细胞株和25例鼻咽癌组织及对应的对侧鼻咽部黏膜的survivin表达进行了检测。结果显示survivin在正常鼻咽部黏膜组织中不表达，25例鼻咽癌组织中阳性表达率为80%，对应的对侧鼻咽部黏膜组织中阳性表达率为40%。鼻咽癌组织中survivin阳性表达与患者的年龄、性别、鼻咽癌细胞的分化程度及有无淋巴结转移无相关性（P>0.05）.
2.1.2 甲状腺肿瘤
Zhou[7]应用免疫组化和RT-PCR来检测90例甲状腺肿瘤中survivin的表达，结果显示两种方法测得阳性率分别为86.7%和89.3%，均远远高于其在甲状腺良性肿瘤中的表达（P＜0.01）。同时发现survivin的表达与甲状腺肿瘤患者的年龄、性别、病理阶段和组织学亚型
无统计学意义，但恶性程度越高、存在淋巴结转移的甲状腺肿瘤组织中survivin有更高的表达（P＜0.05）。
2.1.3 喉癌
李泽文等人[8]對喉癌组织中的survivin的表达作了Meta分析，共纳入喉癌1333例，正常喉黏膜或声带息肉528例，Meta分析结果显示：survivin在喉癌组织与正常组织、有无淋巴结转移、临床分期不同、分化程度不同、T分期不同、癌发生部位不同的组织中表达差异均有统计学意义（P＜0.05），但其在年龄、性别、是否吸烟人喉癌组织中表达差异无统计学意义（P>0.05）。
2.1.4 脑胶质瘤
Survivin蛋白在脑胶质瘤中的阳性表达率随恶性程度增高而显著增高，屈洪艳等人[9] 发现它在Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级脑胶质瘤中的阳性表达率分别为38.4%、53.1%、75.0%和80%，各级别之间的差异有统计学意义（P＜0.05）。脑胶质瘤的发生、发展与该基因的过度表达有着密切关系。
2.2 消化系统肿瘤
2.2.1 胃癌
Survivin在正常的胃黏膜中表达缺失，而在胃癌细胞系中survivin mRNA阳性率为100%[10]，它在胃癌组织中的过度表达，抑制细胞凋亡和促进细胞有丝分裂，有利于胃癌细胞的生存和生长。张楠等人[11]的研究表明，survivin与胃癌的肿瘤大小、浸润度、临床病理分期、分型、有无淋巴结转移密切相关。
2.2.2 肝癌
王立成等人[12]应用免疫组化SP法来检测43例肝癌（HCC）手术标本及癌旁组织标本，发现survivin的阳性表达率分别为69.77%和11.8%。Survivin的表达与血中AFP、HCC Edmondson 病理分化程度、肿瘤的侵袭危险度相关。
2.2.3 胰腺癌
郭鹏等人[13]对survivin蛋白在胰腺癌组织中的表达进行了meta分析，共纳入13篇文献，胰
腺癌组织586例，正常对照组织110例，统计学分析显示survivin表达在不同病理分级、临床分期、淋巴转移差异有统计学意义（P＜0.05），与患者性别、年龄、肿瘤大小、是否侵犯周围组织无明显关联（P>0.05）。2.2.4 大肠癌
Kawasaki[14] 用免疫组化法检测结大肠癌组织时发现，survivin在低度异常增生腺瘤、高度异常增生腺瘤和腺癌组织中的表达依次增高，凋亡指数（AI）依次降低，从而认为survivin在人类的大肠肿瘤由低恶性向高恶性的发展过程中起着重要的作用。
2.3 呼吸系统肿瘤
研究表明，肺癌组织中survivin蛋白的表达水平显著高于癌旁组织和肺良性病变组织，survivin mRNA在肺癌及肺癌伴转移癌中上调，提示基因转录功能增强，基因蛋白生成，然后通过抑制细胞凋亡，让细胞逃离生长监控，在肺癌发生发展中起重要作用。Survivin与肺癌浸润、转移及和预后有关[15]。
2.4 泌尿系统肿瘤
2.4.1 肾癌
乔振奎等人[16]应用免疫组化方法检测70例肾癌组织和70例癌旁正常肾脏组织，survivin的阳性表达率分别为75.71%和0%，它的表达与患者的年龄、性别、肿瘤大小、病理分级均无相关性。
2.4.2 前列腺癌
朱芳[17]对survivin在前列腺癌组织中的表达及临床意义作了meta分析，发现survivin蛋白的阳性率前列腺癌组显著高于正常前列腺组和前列腺增生组、低分化组显著高于高分化组、C+D期组显著高于A+B期组、转移组显著高于未转移组。
2.5 妇科肿瘤
2.6.1 乳腺癌
KENNEDY[18]用免疫组织化学法检测293例浸润性乳腺癌组织中survivin蛋白的表达，阳性率为60%，它的表达与患者的年龄、肿瘤大小、病理分期及有无淋巴结转移无关。
2.6.2 卵巢癌
proliferation
Liguang [19]定量检测了卵巢组织中survivin mRNA的表达水平，发现survivin mRNA的阳性表达率与肿瘤的临床分期、组织学分级和组织学类型密切相关。Survivin mRNA在良性肿瘤中表达最低，在卵巢恶性肿瘤中表达最高。
2.6.3 宫颈癌
Kim[20]用免疫组化SP法在宫颈上皮内瘤变（CIN）及宫颈浸润性鳞状细胞癌中检测survivin蛋白表达，结果显示宫颈鳞癌的阳性率达到100%，而CINⅠ级为66.7%，Ⅱ级、Ⅲ级为87.5%。提示survivin可能具有加速细胞恶性转化的功能。
3 总结
目前，关于survivin蛋白在肿瘤中的研究已经取得了一定的成果，它作为一种重要的凋亡抑制蛋白，与恶性肿瘤的发生、发展有着密切的联系。现在人们已经能够从广泛的肿瘤组织里检测出survivin，这为研究肿瘤的早期诊断、靶向、预后提供了广阔的前景。
参考文献
[1] Ambrosini G，Adida C，Alteri DC.A novel anti-apoptosis gene，surviving，expressed in cancer and lymphoma[J].Nat Med，1997，3（8）：917-921.
[2] Schimmer AD.Inhibitor of apoptosis proteins：translating basic knowledge into clinical practice[J].Cancer Res，2004，64（20）：7183-7190.
[3] ADIDA C，CROTTY P L，MOGRATH J，etal.Developmentally regulated expression of the novel cancer anti-apoptosis gene surviving in human and mouse differentiation[J].Am J Pathol，1998，152（2）：43-49.
[4] Altieri DC.Survivin，versatile modulation of cell division and apoptosis in cancer[J].Oncogene，2003，22（53）：8581-8589.
[5] Li C，Wu Z，Liu M，et al.Chemically synthesized human surviving does not inhibit caspase-3[J].Protein Sci，2008，17（9）：1624-9.
[6] 何躍平，郑家法，申海荣，等.Survivin在鼻咽癌中的表达及意义[J].南华大学学报（医学版），2005，33（3）：357-360.
[7] Zhou XC.Targeting of the anti-apoptotic gene surviving in human thyroid carcinoma[J].International Journal of molecular Medicine，2012，30：465-472.
[8] 李泽文，周洁，何源萍等.喉癌组织中Survivin表达及其临床意义的Meta分析[J].中国循证医学杂志，2013，13（10）：1200-1208.

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