Graves眼病：戒烟更待何时？
「吸烟有害健康」早已家喻户晓，如今加入戒烟大军的人也越来越多。对于患有各类慢性疾病的人而言，有时戒烟是一种必需，而非选择。我们下面看到的 Graves 眼病患者，便是这样的一类人。
Graves 眼病 (Graves’ ophthalmopathy，GO)，作为 Graves 病 (Graves’ disease，GD) 最常见的甲状腺外表现，为大家耳熟能详。自 Hagg 和 Asplund 发现吸烟与 GO 存在关系以来，大量研究都证明了吸烟是 GO 的危险因素。吸烟不仅增加 GO 的发病率，而且降低的反应性，对患者的伤害可谓是「雪上加霜」。
那么吸烟对于 GO 影响具体如何？
又是通过何种机制发生的呢？
1987 年 Hagg 和 Asplund 最初的流行病学研究中，在当时尚无眼部表现的 Graves 病患者中，吸烟者比例为 46%，无病对照组中吸烟者比例仅为 31%，患者中吸烟者的比例明显高于无病组，提示吸烟可能增加 GD 的发病率，而 GO 作为 GD 最常见的甲状腺外表现，在此
研究中被设定为「以后会发生」，因此他们认为吸烟亦可增加 GO 的发病率[1]。
随后一系列临床研究均证实，GO 无论与无病对照组还是无眼部表现的 Graves 病患者相比，吸烟的暴露率明显高于其他两组，且具有统计学意义，提示吸烟增加 GO 的发病风险[2]。
显然，由于研究中假设当时无眼部表现的 GD 患者最终会发生 GO，所以具有较大争议，但这些研究依然使各方面开始关注吸烟与 GO 的关系。
proliferation2005 年，另一项研究发现在青少年吸烟率 ≥ 25% 的国家，52% 的 GO 少年患者年龄不到 10 岁[3]。介于 10 岁以下儿童主动吸烟的可能性极小，如此高的 GO 比例说明被动吸烟也起到了很重要的作用。
在临床方面，内分泌医生和眼科医生们均有相关发现。2003 年，Eckstein 等研究发现吸烟影响期间 GO 的病程发展，并且呈剂量相关性；吸烟患者对于的反应被延迟，而且效果被显著降低；非吸烟患者后，临床活动性评分 (CAS) 降低得更快，眼球活动度改善的范围更广。
2005 年，Kahaly 等报道，在活动性和严重 GO 患者中，尽管静脉注射糖皮质激素比口服激素有更好的效果且耐受性更好，但是吸烟显著降低患者对的反应[4]。这两则报道都从内科的角度明确提示了吸烟与反应性之间存在剂量关系。
2011 年，一项发表在 Ophthalmology 期刊上的英国研究表明，吸烟的 GO 患者因为出现斜视而不得不接受斜视矫正手术的概率为非吸烟者的 2 倍（危险比 HR 2.19），这意味着眼科医生的工作量及工作难度有所增加，从外科的角度说明了吸烟的 GO 患者在过程中更加棘手。
对于上述发现的产生机制，有学者提出吸烟会影响免疫监视，导致对 T-辅助细胞克隆的调控能力降低，而这种调控对于自身免疫性甲状腺疾病的发生是非常重要的因素[5]。
除此之外，吸烟能增加甲状腺自身抗原的产生，甲状腺自身抗原能与眼部肌肉交互作用，引起肌肉的弹性降低[5,6]。此外，氧化应激和缺氧被认为在 GO 的发生发展中也占有重要的作用。
Tsai 等发现，在 GO 患者中，吸烟者其 8-OHdG（氧化性 DNA 损伤的指标）水平明显高
于非吸烟者[7]，Burch 等发现，GO 患者眼后结缔组织培养出的成纤维细胞，其增生被过氧化物所抑制，且呈剂量相关性[8]；Metcalfe 等研究发现，缺氧会产生大量氧自由基，其会导致成纤维细胞分泌大量葡萄糖胺聚糖和表达热休克蛋白 72，从而引起眼眶组织和眼外肌水肿、变性、体积增加，引起眼球突出、眼睑退缩、暴露性角膜炎等临床表现[9]。
近年来的各种研究均证实了吸烟是 GO 发生、进展的独立危险因素。对于医疗机构和医疗工作者而言，为了使诊疗方案的实施获得更好的效果，目前需要科学合理、具有循证医学意义的研究，来揭示戒烟对于 GO 的辅助疗效，引导患者积极主动地戒烟，如进行一个大样本、长时期的前瞻性巢式病例对照研究等。
而对于 GD 患者而言，无论眼部受累与否，戒烟都是一个有百利而无一害的选择。当然，吸烟有害健康，未患病的人戒烟依然好处多多，多项研究表明，戒烟对延缓皮肤衰老、减轻压力、促进生育能力、预防重大疾病的发生都具有非常显著的作用，一人戒烟，身边众人均可受益。此时不戒烟，更待何时呢？
参考文献
[1] Hagg E，Asplund K．Is endocrine ophthalmopathy related to smoking[J]．Br Med J，1987，295(6559)：634-635．
[2] Shine B，Fells P．Edwards OM。et a1．Association between Graves` ophthalmopathy and smoking[J]．Lancet，1990，335(8700)：1261-1263．
[3] Krassas GE，Segni M，Wiersinga WM．Childhood Graves’ ophthalmopathy：results of a European questionnaire study[J]．Eur J Endocrinol，2005，153(4)：515-521．
[4] Kahaly GJ，Pitz S．Hommel G，et a1．Randomized，single blind trial of intravenous versus oral steroid monotherapy in Graves’ orbitopathy[J]．J Clin Endocrinol Metab，2005，90(9)：5234-5240．
[5] Volpe R．The role of immune dysregulation in the pathogenesis of autoimmune thyroid disease．In：Drexhage HA，Wiersinga WM，editors．The thyroid and autoimmunity．Princeton[NJ]：Excerpta Medica，1986：283-293．
[6] Hushes DA，Haslam PL，Townsend PJ，et a1．Numerical and functional alterations
in circulatory lymphocytes in cigarette smokers[J]．Clin Exp Immunol，1985，61(2)：459--466．
[7] Tsai CC，Cheng CY，Liu CY，et a1．Oxidative stress in patients with Graves’ ophthalmopathy relationship between oxidative DNA damage and clinical evolution[J]．Eye，2009，23(8)：1725-1730．
[8] Burch HB，Lahiri S，Bahn RS，et a1．Superoxide radical produetion stimulates retreocular fibroblast proliferation in Graves’ ophthalmopathy[J]．Exp Eye Res，1997，65(2)：311-316．
[9] Metcaffe RA．Weetman AP．Stimulation of extraocular muscle fibroblasts by cytokines and hypoxia：possible role in thyroid-associated ophthalmopathy[J]．Clin Endocrinol，1994，40(1)：67-72．
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