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（收稿日期：2020-01-18）　（本文编辑：桑茹南）
HLA-dp基因多态性和抗HCV的免疫应答相关性
研究
陈辉华①
【摘要】　目的：探析丙型肝炎患者HLA-DP 基因多态性和抗病毒的免疫应答相关性。方法：以2017年1月-2018年6月笔者所在医院诊治的100例丙型肝炎患者作为研究对象，均行抗病毒，接受24周随访，测定HLA-DP 基因多态性表现，通过Logistic 回归模型分析丙型肝炎抗病毒免疫应答相关影响因素。结果：本组患者中，HLA-DP 基因rs3077、rs2395309位点基因型符合Hardy-Weinberg 遗传平衡（P >0.05）。从结局看，持续应答（SVR）75例，非持续应答（N-SVR）25例；通过单因素、多因素分析表明，rs3077位点CT 与TT 型、rs2395309位点GA 和AA 是影响抗HCV 免疫应答的相关因素（P <0.05）。结论：HLA-DP 基因多态性和抗HCV 免疫应答相关，有重要临床意义。
【关键词】　丙型肝炎　HCV　HLA-DP 基因　基因多态性　抗病毒　免疫应答  doi：10.14033/jki.cfmr.2020.15.009
文献标识码　B
文章编号　1674-6805（2020）15-0021-03
  Study on the Relationship between HLA-DP Gene Polymorphism and Immune Response to Anti HCV Therapy/CHEN Huihua. //Chinese and Foreign Medical Research, 2020, 18(15): 21-23
  [Abstract]　Objective: To explore the relationship between HLA-DP gene polymorphism and immune
response to anti HCV in patients with hepatitis C. Method: From January 2017 to June 2018, 100 patients with hepatitis C in our hospital were treated with antiviral therapy. They were followed up for 24 weeks, and HLA-DP gene polymorphism was measured. Logistic regression model was used to analyze the related factors of immune response in antiviral therapy of hepatitis C. Result: In this group, the rs3077 and rs2395309 genotypes of HLA-DP genes were in line with the Hardy-Weinberg genetic balance (P >0.05). From the perspective of treatment outcome, there were 75 patients with sustained response (SVR) and 25 patients with non-sustained response (N-SVR). Univariate and multivariate analysis showed that CT, TT type at rs3077, GA and AA at rs2395309 were the relevant factors influencing the immune response to anti-HCV treatment (P <0.05). Conclusion: HLA-DP gene polymorphism is associated with the immune response to anti HCV therapy, which has important clinical significance.
  [Key words] Hepatitis C HCV HLA-DP gene Gene polymorphism Antiviral therapy Immune response
  First-author ’s address: Quanzhou First Hospital Affiliated to Fujian Medical University, Quanzhou 362000, China
①福建医科大学附属泉州第一医院　福建　泉州　362000
  丙型肝炎一种丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎，是肝硬化、肝细胞癌等主要病因。当前，临床以抗病毒为主，聚乙二醇化干扰素α（PEGIFNα）联用利巴韦林是首选疗法。但因病毒基因、患者个体以及遗传等差异使得部分
抗病毒患者不能得到持续性的病毒免疫应答（SVR）。临床研究报道，携带特定基因型丙型肝炎患者行抗病毒有着更高的病毒清除率，且可获得良好SVR。近年有研究报道，HLA-DP 基因多态性和丙型肝炎的发生及转归有着密切关系[1]。基于此，本文对笔者所在医院收治的100例丙型肝炎患者抗病毒治
临床与实践  Linchuangyushijian  《中外医学研究》第18卷  第15期（总第455期）2020年5月
疗进行研究，分析HLA-DP基因多态性和抗病毒免疫应答相关性，现报告如下。
1　资料与方法
1.1　一般资料
  将笔者所在医院感染科2017年1月-2018年6月接治的100例丙型肝炎患者纳入研究中，均经症状、病毒学、影像学等检查，符合HCV相关诊断标准[2]。纳入标准：（1）确诊为HCV，且民族均是汉族；（2）接受抗病毒；（3）临床资料完整。排除标准：（1）合并乙肝病毒、HIV及其他病毒感染；（2）心
肺肾功能不全；（3）失代偿肝硬化、自身免疫病症及精神系病变；（4）妊娠期或哺乳期妇女；（5）其他严重疾病；（6）不配合随访。其中，男53例，女47例；年龄35~61岁，平均（47.6±3.2）岁；体质量指数（BMI）21.4~27.5 kg/m2，平均（23.4±1.3）kg/m2。本研究得到医院伦理委员会批准，且患者对研究知情并签署知情同意书。
1.2　方法
1.2.1　抗病毒　本组患者均给用PEGIFNα（RocheRegistr- ationLtd.；注册证号：S2*******）180 μg/次，1次/周，皮下 注射，并根据患者个体情况调整，如中性粒细胞是0.5×109~0.75×109/L，用量降到135μg/次或者90μg/次；中性粒细胞持续降低且低于0.5×109/L，停用1~2次，并联用重组人粒细胞集落刺激因子（哈药集团生物制药，国药准字S2*******）100 μg/m2，1次/d，皮下注射，在中性粒细胞回升到0.75×109/L后再继续应用干扰素。同时，均联用利巴韦林片（石药集团欧意药业有限公司，国药准字H20056469）400 mg/次，2次/d，口服。连续用药48周，在停药后随访24周。
1.2.2　血清HCV抗体检测　在前、完成后24周抽取患者晨起空腹外周静脉血5 ml，取上层血清，通过酶联免疫吸附法，应用WM1000型酶联免疫检测仪测定血清HCV抗体；应用荧光探针法和7900HT型PCR仪定量检测HCV-RNA水平。严格按相关说明书操作。
1.2.3　HLA-DP基因检测　应用Taqman-MGB荧光探针实时定量PCR法对HLA-DP基因rs3077、rs2395
309位点分型扩增，并对扩增结果分析。依照荧光信号确定基因型，当含有FAM或者HEX探针和待测序列互补时，FAM或HEX荧光基团被游离，检测到荧光信号，其中FAM的信号表示含C、G 等位基因，HEX的信号表示含A、T等位基因。当单一FAM 信号时，代表纯合子CC或GG；当单一HEX信号时，代表纯合子AA或TT；当两者信号同时增强时，代表杂合子CT 或GA[3-4]。
1.3　疗效评价
  根据HCV抗病毒疗效标准进行评价[5]：（1）快速应答（RVR），4周内复查未检测到HCV-RNA；（2）早期应答（EVR），在12周时复查检测显示HCV-RNA水平低于最低限值（3logIU/ml）或降低>2个数量级；（3）结束应答（ETVR），在完成时，检测显示HCV-RNA水平低于最低限值；（4）持续病毒应答（SVR），在完成到随访24周内，检测显示HCV-RNA水平低于最低限值；（5）复发（Relapse），结束时HCV-RNA呈阴性，但停药后HCV-RNA复查呈阳性；（6）无应答（NR），未出现EVR、ETVR；（7）N-SVR，将复发与NR纳入。根依照末次随访结局，将本组患者分成SVR组和N-SVR组。
1.4　统计学处理
  应用SPSS 18.0软件包完成统计学处理，计量资料以（x-±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，通过Logistic回归模型进行多因素分析，P<0.05为差异有统计学意义。
2　结果
2.1　本组患者HLA-DP基因多态性表现
  通过测定，本组患者HLA-DP基因rs3077、rs2395309位点的基因型检测频率和理论水平基本一致，符合Hardy-Weinberg 遗传平衡（P>0.05），见表1。
表1　本组100例患者HLA-DP基因多态性结果
位点基因型
频率 例（%）χ2
值P值
观察值理论值
rs3077CC39（39.0）36.2（36.2）  1.0660.176
CT41（41.0）45.4（45.4）
TT20（20.0）18.4（18.4）
rs2395309GG50（50.0）48.7（48.7）  1.1770.092
GA40（40.0）42.2（42.2）
AA10（10.0）9.1（9.1）
2.2　抗病毒免疫应答相关因素分析
  根据抗病结局，本组SVR有75例，N-SVR有25例，通过分析，两组HLA-DP基因多态性表现差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.3　抗病毒免疫应答多因素分析
  以rs3077位点CC型、CT型、TT型及rs2395309位点GG 型、GA型、AA型为自变量，以抗病毒免疫应答为变量进行Logistic回归多因素分析，表明rs3077位点CT与TT型、rs2395309位点GA和AA与抗HCV免疫应答相关（P<0.05），见表3。
表2　本组100例患者抗病毒免疫应答单因素分析
组别
性别 例（%）年龄 例（%）BMI
（kg/m2）
HCV-RNA基线
水平（logIU/ml）男女<30岁30~40岁>40岁
SVR组（n=75）41（54.7）34（45.3）22（29.3）27（36.0）26（34.7）23.2±2.1  5.58±0.90
N-SVR组（n=25）14（56.0）11（44.0）7（28.0）10（40.0）8（32.0）23.6±2.3  5.70±0.92χ2/t值0.763  1.0900.927  1.299 P值0.0640.0710.0770.063
《中外医学研究》第18卷  第15期（总第455期）2020年5月  临床与实践  Linchuangyushijian
表3　抗病毒免疫应答多因素分析
因素回归系数P值OR95%CI
rs3077CC0.8750.322  2.3990.917，6.266
CT0.5690.033  1.768  1.008，3.105
TT0.2480.030  1.285  1.039，1.589
rs2395309GG0.2270.144  1.2550.986，1.683 GA0.1990.042  1.219  1.010，1.466
AA0.0960.028  1.105  1.039，1.175
3　讨论
  丙型肝炎是一种全球流行的病毒感染性肝病，易感人在种族、年龄、性别等方面无差异。丙型肝炎病毒主要通过血制品、输血、采血等路径经破损黏膜、皮肤传播，隐匿性强，大部分患者尚无显著症状表现就已被感染。一旦感染可能发展成失代偿期肝硬化、肝衰竭等严重病症，严重威胁到患者健康和生命安全[6-7]。当前，抗病毒是丙型肝炎首选疗法，其中PEGIFNα与利巴韦林联用是最为常用的方法。尽管在积极抗病毒后，但仍有20%~50%患者不能实现SVR。有研究报道，青年、女性、白种人的丙型肝炎患者抗病毒可实现较高SVR率[8-9]。
  基因多态性是近年临床研究的热点，就是在某生物体中，同时或者常存在两种或以上不连续变异型或者基因型或者等位基因，是个体差异出现的重要基础。其一方面可能和遗传疾病的病因有着显著关联性，另一方面可能和直接致病基因有着密切关系，通过随机对健康人和患病人某些特定基因位点等位基因的频率开展关联分析法是临床研究基因多态性的主要方法[10]。国内研究发现，HLA-DP基因多态
性和HCV的感染及其转归存在相关性。HLA-DP蛋白在介导CD4+T细胞免疫中发挥抗原信号传递作用，能调控病原体的免疫反应[11]。其中，rs3077位点和HLA-DP蛋白a链编码有关，在野生CC型出现突变后，其编码HLA-DP蛋白活性显著降低；而rs2395309在HLA-DP基因3’非编码区，在野生GG型突变后，将会对靶基因mRNA3’端互补匹配产生影响，进而改变RNA诱导沉默复合体稳定性，影响到下游HLA-Ⅱ类抗原表达，最终对抗病毒免疫产生不利影响[12-13]。
  本研究中，100例确诊为丙型肝炎患者接受PEGIFNα+利巴韦林后，75例实现SVR，25例为N-SVR。通过对SVR和N-SVR患者的临床资料发现，年龄、性别、BMI以及HCV-RNA基线水平等差异无统计学意义（P>0.05）。通过对患者HLA-DP基因rs3077、rs2395309位点型检测，显示SVR 和N-SVR患者的基因型频率存在差异。多因素回归分析表明，rs3077位点CT与TT型、rs2395309位点GA和AA与抗HCV 免疫应答存在相关性（P<0.05）。由此看出，丙型肝炎患者HLA-DP基因多态性和临床抗病毒免疫应答有关，与相关研究报道一致[14-15]。
  综上而言，丙型肝炎采用抗病毒有着良好效果，可实现较好的免疫应答相关，但这与患者HLA-DP基因多态性存在相关性，在应充分考虑这些因素影响，调整方案，以实现精准、高效。
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（收稿日期：2020-01-06）　（本文编辑：张亮亮）
表2（续）
组别
rs3077 例（%）rs2395309 例（%）
CC CT TT GG GA AA
SVR组（n=75）36（48.0）24（32.0）15（20.0）45（60.0）25（33.3）5（6.7）
N-SVR组（n=25）3（12.0）17（68.0）5（20.0）5（20.0）15（60.0）5（20.0）χ2/t值  4.0838.2210.8328.2017.0237.983 P值0.0100.0030.1020.0010.0050.012

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