中国医学科学院学报
ACTA ACADEMIAE M E DI C I NA E S INI CAE
·综述·
二肽基肽酶．4在造血和移植中的作用
李德冠，孟爱民
中国医学科学院北京协和医学院放射医学研究所天津放射医学与核医学重点实验室，天津300192
通信作者：孟爱民电话：022—85682353，：al—mi n—me“g@126．co m
摘要：二肽基肽酶一4(DPP一4)具有剪切多肽N端第2个氨基酸为丙氨酸、脯氨酸的功能，其作用底物包括许多与造血系统调节有关的趋化冈子、克隆刺激因子和白细胞介素。近期研究表明，DPP一4对集落刺激因子的剪切会改变其功能，进而影响造血干祖细胞及移植，但关于DPP-4的调节以及对大部分因子剪切后的影响仍未阐明，本文总结了DPP一4抑制的相关研究进展，提出今后的研究方向。
关键词：二肽基肽酶一4；造血干祖细胞；移植
中图分类号：I{331文献标志码：A文章编号：lOoo一503X(2014)05—0538-04
DOI：10．388I／i．issn．1000一503X．2014．05．016
EH℃cts of Dipeptidyl Peptidase-4o n the Hematopoiesis and Transplantation
LI De—guan，MENG Ai-min
rI_'ianjin K e y Lahor ato ry of Ra di ati on  M ed i c i ne a n d Nuclear Med ic in e，I nst it ut e of Rad ia ti on M e d ic i n e
C A M S and P UMC，Tia nji n 300192，China
Corre8p(Jn(1i“g authI"：MENG A i-m i n‘11el：022·85682353，E—m a i l：a i—m j n—m e“g@126．c o m
ABSTR ACT：Dipepti dyl peptidase一4(DPP-4)  is a pmtease that c leav es the peptides with alanine，pra—line，o r other selective am i n o acid s at the N．teIminal pen ult ima te posit ion．The substrates of DPP．4in clude manv c hemoki nes，colonv—stimulating factors，and interl euk ins．Rec e nt research has shown tha t DPP一4c a n aff ect the
hema top oiet ic s te m and progenitor c el ls and transplantation by tnlncating the gmnulocyte colony  st i m u l a t in g fa c—tor．However，it s regulatory efkct o n DPP．4and mos t peptides tm n ca ti on a r e st il l unkno wn．Thi s r evi ew su mm a—rizes  the recent adv a nc es in  t he D PP一4r ese ar ch．
K e y words：(1i pe pt id yl p e p t i da s e一4；hemato poi et ic s tem an d pro g en i t or cells；tm nsp la nt at ion
A“o Acnd批d_sin，2014，36(5)：538—54l
造血系统是一个高度分化的系统，其中，造血干因子以及刺激细胞增殖的正调控因子，如：促红细胞细胞(hematopoieti(。stem cells，HSC)和造血祖细胞生成素、集落形成刺激因子(colony-stimulating factor，(hematopoietic progenitor cells，HPc)发挥重要作用。    csF)和白细胞介素等。虽然大量研究已经阐明了这造血干祖细胞(hematopoietic stem and progenitor c e l l s，些调节因子在细胞和细胞内的作用，但对于这些因子HSPC)主要受体液免疫调节，包括细胞因子、趋化在疾病或应激状态下的功能改变仍有待进一步研究。
基金项目：国家蓖点基础研究发展计划项目(973计划)(20ll cB964800一G)、国家自然科学基金(81072237、81102873)和天津自然科学基金(12J c Q N J c09l O O)s up p o n P l l by the Nali()nal Basi
c Research Pr o gr a m of Chin a(20l l CB964800一G)，th e Nalional Naf ural Scienc es Foundation of Chi na(81072237，8】102873)，a nII ihe Nall】ral S(’ience Ftlundat jon of Tia n j i n(12J C QN J C09l o o)
5380cto ber2014
万方数据
二肽基肽酶一4在造血和移植中的作用
近来研究发现，二肽基肽酶(dipepfidyl pepfidase，泌、抑制仪细胞的胰高血糖素分泌，改善胰岛功能的DPP)一4能够作用于一些与造血系统调节有关的趋化紊乱，同时没有增加体重和低血糖的风险，不良反应因子、克隆刺激因子和白细胞介素因子，提示DPP．4 少见掺7。抑制可在造血系统及移植过程中发挥重要
作用。本文对DPP．4的调节作用机制目前尚未明确。Khurana 总结了DPP一4抑制在造血系统和骨髓移植中的作用研等。彰研究发现，给予HSPC组织因子途径抑制物(tis—究进展。s u e factor pat hway inhibitor，TFPI)可有效抑制DPP一4
活性，增加细胞对CXCLl2(SDF—1)的趋化性，进而DPP4的结构和分布提高归巢和植入能力。对GPC3。
一小鼠的研究发现，其
HsPc增殖能力增加，而Hsc自我维持能力下降，
骨DPP一4是1966年Hopsu．Havu等。卜在鼠肝脏组织髓细胞表现出DPP．4高表达，从而使进入循环的匀浆中发现的一个蛋白酶、相对分子质量为110 000，HSPC增加，骨髓中干祖细胞池数目降低。GPcl+小是丝氨酸蛋白酶家族中的一种，分布于细胞表面，含鼠未发现上述变化。这些结果证实，TFPI 可通过磷脂有766个氨基酸，其三维晶体结构在2003年由Lam-酰肌醇蛋白聚糖．3(91ypican一3，GPc-3)抑制DPP-4 beir等。2o研究证实。DPP是丝氨酸蛋白酶家族的一个的活性．
亚，主要包括DPP．4、成纤维激活蛋白．d(胁m—
blast ac ti v a t io n  pmtein·仪，FAP一0【)、DPP一8和DPP一9，DPP4抑制对细胞移植的调节作用
其作用底物仍有待进一步发现。DPP．4分为两种形式：
一种可在细胞表面表达CD26；另一种为可溶性分子，C¨stopherson等_’研究发现，DPP4在G—csF 动缺少细胞内部分和转膜结构域，两种DPP．4均具有酶员小鼠HPC中可发挥介导作用，并进一步证实DPP·4 活性。DPP一4的活性部分是Asp—His—ser节段，其在小鼠HsC归巢和植入中起调节作用。此后，研究人活性体为二聚体，每个亚单位包含2个结构域，凡是员在子宫内HSC移植、逆转录HPC 移植
等多个实验结构的N端为xaa—Pm一或xaa—Ala一的多肽都是DPP一4    中，均证实DPP一4可在造血细胞移植中发挥作用，抑发挥活性的主要底物。}“。制DPP．4有利于造血细胞的归巢和植入。10J 2I。
可溶性DPP一4存在于血清／血浆、脑脊髓液、关Prabhash等。”。观察了cD26在肿瘤患者或捐赠者节液和精液中，具有跨膜结构的DPP．4则在多种组织动员外周血干细胞中的表达，结果发现CD26的表达的内皮和表皮细胞中表达，包括骨髓细胞、静脉血与白细胞植入效果相关，有作为植入早期检测指标的管、胃肠道、肝脏、胰腺、肺、肾脏、前列腺等。此可能。植入缓慢一直是临床脐带血移植难以克服的巨外，DPP．4还在胚胎干细胞、HsC、HPC以及其他多大难题，因为这一过程中会降低HSPC数目。
Farag 种成熟血细胞中表达一j。等。14在临床造血疾病患者1个单位脐带血移植过程
中使用了DPP一4抑制剂西格列汀，24例患者
(21～58
DPP-4的抑制岁)在接受清髓处理后，在一l d到+2d每天口服
600mg西格列汀，在第0天接受移植，临床监测获得目前全球已有西格列汀(sitaglipfin)、维格列汀较好的植入效果，中性粒细胞植入时间的中位数为(vildagliptin)、沙格列汀(saXagliptin)、阿格列汀2l d。该研究为临床脐带血移植时应用DPP-4提供了(alogliptin)、利格列汀(1inagliptin)、吉格列汀基础，利用西格
列汀抑制DPP．4活性的剂量和时间仍(gemigliptin)和替格列汀(tenel唔liptin)7种DPP一4 有待进一步优化。而DPP一
4抑制在其他如肌源性干细抑制剂上市，其中，西格列汀、维格列汀和沙格列汀胞、原位单肺等移植中也有一定作用。15。1
已在我国上市，阿格列汀和利格列汀已在我国提出临
床申请，吉格列汀在我国由LG L i fe  sciences授权双鹤DPP-4抑制对造血细胞的调节作用
制药开发。这些DPP一4抑制剂主要作为2型糖尿
病的口服降糖药物，通过抑制活性胰高血糖素样肽一  1        Broxmeyer等。17j研究发现，DPP一4可调节万方数据
G．CsF (glucagon lik e  peptide—l，GLP．1)的降解失活，提高功能影响造血系统，进而引发DPP一4在造血系统作用其浓度，增强其生理作用，促进B细胞胰岛素的分的关注。有研究显示，通过diprotin
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或缬氨酸．焦谷氨酸(VAL．PYR)等多肽小分子抑制h o瑚one，门H)能够刺激体外原代培养的成骨细胞
和HsPc上DPP一4的活性，进而通过提高细胞对趋化因体内骨髓细胞高表达IL一6，IL。6进一步诱导成骨细胞子CxCLl2的趋化性，可提高HSPC的归巢和植入能释放转化生长因子．B，导致骨髓微环境中淋系
细胞增力_舢191。DPP一4剪切后的CXCLl2缺失了趋化功能，加。Itikin等[241研究发现，FGF一2
体外处理可促进但是能够抑制全长CxCLl2发挥作用。Bmxmeyer H SPC和基质细胞的繁殖。Krstic等心副
研究发现，ILl7 等。"。研究发现，接受DPP．4剪切后的细胞因子无论可刺激早期红系祖细胞的发育，通过p38MAPK通路是在体内还是体外，其促进造血细胞的增殖能力都大抑制晚期红细胞生长。而IL一6／IL一
17和FGF一2等因子幅下降，并会降低其相应全长因子的活性。而在都具有DPP一4的切除位点，
提示DPP一4对造血微环境DPP4。小鼠或者正常小鼠接受照射或者化疗前给予必有不可缺少的作用，但DPP一4对造血微环境的调节 DPP一4抑制剂西格列汀，均有助于小鼠的造血系统恢作用机制仍有待进一步
探索。复。现在临床上用于动员HSPC的G—CSF，其N末端总之，目前已经证实DPP一4
抑制可通过提高细胞起始位点是蛋氨酸，改变了原来的序列，进而能够逃对趋化因子cXCLl2的趋化性
以及对细胞因子功能的过DPP一4的剪切。Christ叩herson等心叫则发现，来自调节在HsPC归巢和移
植过程中发挥重要作用。DPP一4 脐带血、骨髓还是动员外周血的单个核血细胞都表达抑制不仅能够影响HsPC，还能影响造血微环境。但DPP一4，利用diprotin A处理过的细胞均能有效增加对是由于大量细
胞因子都具有理论的DPP一4剪切位点，趋化因子CxCLl2的趋化性。但在CD26+小鼠和一方面需要观察各类因子是否具有真正的DPP一4剪切diprotin A预处理抑制DPP一4的小鼠中，G—CSF对造血
位点，另一方面还要观察DPP一4剪切前后对细胞因子细胞的动员能力反而下降，其机制有待进一步阐明。功能的影响。故DPP一4的调节作用机制仍有待进一步
巨核细胞可通过促血小板生成素受体(anti．明确。
thromb叩oietin receptor，c—MPL)直接影响HSC的静止或者通过分泌因子问接影响Hsc的
增殖与存活。而对参考文献
DPP4。小鼠研究发现，尽管DPP一4敲除未对外周血计
数产生明显作用。但在DPP4。小鼠骨髓中，无论是巨[1]Hopsu—HavuVK，G1e nner G G+A n e w dipeptid e naphthy lami—核细胞(1in—CD4l+cD61+)还是巨核祖细胞(1in。dase hy d m l yz i n g  glycyl—pmlyl—beta—naphthylamide[J]．His—
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dipeptidyl pepIidase一  4 for the tre a t m en t of type2
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二肽基肽酶一4在造血和移植中的作用
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VO I．36N O．554l 万方数据
作者：李德冠，孟爱民，LI De-guan，MENG Ai-min
作者单位：中国医学科学院北京协和医学院放射医学研究所天津放射医学与核医学重点实验室，天津,300192
刊名：中国医学科学院学报
英文刊名：Acta Academiae Medicinae Sinicae
年，卷(期)：2014,36(5)
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