ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２３．０４．００２中国丁型肝炎的研究发展史
刘慧敏，毛 青
陆军军医大学西南医院全军感染病研究所，重庆市感染病研究重点实验室，重庆４０００３８
通信作者：毛青，ｑｉｎｇｍａｏ＠ｔｍｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００３－３１３８－２１０４）
摘要：自二十世纪七十年代发现丁型肝炎病毒（ＨＤＶ）伊始，中国学者即开始针对ＨＤＶ及丁型肝炎进行了大量的研究。本文通过查询中国科技期刊各大数据平台及我国学者在国外ＰｕｂＭｅｄ数据库期刊发表的相关文献，从历史发展的视角，全面分析总结了我国有关ＨＤＶ及丁型肝炎从基础到临床的研究历程和科学发现。历年来，我国学者从检测技术方法建立、感染动物模型构建、核酶功能及应用、临床诊断与表现等方面开展了广泛研究。四十年来的研究成果，为进一步研究ＨＤＶ的病毒学特征、感染机制、免疫应答与损伤、丁型肝炎的临床病理变化和抗病毒奠定了基础。关键词：丁型肝炎；δ肝炎病毒；中国
ＲｅｓｅａｒｃｈｈｉｓｔｏｒｙｏｆｈｅｐａｔｉｔｉｓＤｉｎＣｈｉｎａ
ＬＩＵＨｕｉｍｉｎ，ＭＡＯＱｉｎｇ．（ＣｈｏｎｇｑｉｎｇＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅＲｅｓｅａｒｃｈ，ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅｓｏｆＰＬＡ，ＳｏｕｔｈｗｅｓｔＨｏｓｐｉｔａｌ，ＡｒｍｙＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ４０００３８，Ｃｈｉｎａ）
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＭＡＯＱｉｎｇ，ｑｉｎｇｍａｏ＠ｔｍｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００３－３１３８－２１０４）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＳｉｎｃｅｔｈｅｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆｈｅｐａｔｉｔｉｓＤｖｉｒｕｓ（ＨＤＶ）ｉｎｔｈｅ１９７０ｓ，ＣｈｉｎｅｓｅｓｃｈｏｌａｒｓｈａｖｅｓｔａｒｔｅｄｔｏｃｏｎｄｕｃｔｅｘｔｅｎｓｉｖｅｓｔｕｄｉｅｓｏｎＨＤＶａｎｄｈｅｐａｔｉｔｉｓＤ（ＨＤ）．ＢｙｓｅａｒｃｈｉｎｇｆｏｒｒｅｌａｔｅｄａｒｔｉｃｌｅｓｐｕｂｌｉｓｈｅｄｏｎｔｈｅｐｌａｔｆｏｒｍｓｏｆＣｈｉｎｅｓｅｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃａｎｄｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｃａｌｊｏｕｒｎａｌｓａｎｄｔｈｅｊｏｕｒｎａｌｓｉｎＰｕｂＭｅｄｄａｔａｂａｓｅｂｙＣｈｉｎｅｓｅｓｃｈｏｌａｒｓ，ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｌｙａｎａｌｙｚｅｓａｎｄｓｕｍｍａｒｉｚｅｓｔｈｅａｄｖａｎｃｅｓａｎｄｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃｆｉｎｄｉｎｇｓｉｎＨＤＶａｎｄＨＤｂｙＣｈｉｎｅｓｅｓｃｈｏｌａｒｓｆｒｏｍｂａｓｉｃｔｏｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈｆｒｏｍｔｈｅｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｏｆｈｉｓｔｏｒｉｃａｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ
．Ｏｖｅｒｔｈｅｐａｓｔｙｅａｒｓ，Ｃｈｉｎｅｓｅｓｃｈｏｌａｒｓｈａｖｅｃｏｎｄｕｃｔｅｄｅｘｔｅｎｓｉｖｅｒｅｓｅａｒｃｈｏｎｔｈｅｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔｏｆｄｅｔｅｃｔｉｏｎｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓａｎｄｍｅｔｈｏｄｓ，ｔｈｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｏｆｉｎｆｅｃｔｅｄａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓ，ｔｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｒｉｂｏｚｙｍｅｓ，ａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎ．Ｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｆｉｎｄｉｎｇｓｉｎｔｈｅｐａｓｔ４０ｙｅａｒｓｈａｖｅｌａｉｄａｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｆｏｒｆｕｒｔｈｅｒｒｅｓｅａｒｃｈｏｎｔｈｅｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ，ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ａｎｄｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅａｎｄｉｎｊｕｒｙｏｆＨＤＶ，ｔｈｅｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｎｇｅｓｏｆＨＤ，ａｎｄｒｅｌａｔｅｄａｎｔｉｖｉｒａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＨｅｐａｔｉｔｉｓＤ；ＨｅｐａｔｉｔｉｓＤｅｌｔａＶｉｒｕｓ；Ｃｈｉｎａ
１９７０年，意大利都灵学者在严重的慢性乙型肝炎患者中发现了一种新型免疫产物。１９７７年，δ因子被
Ｒｉｚｚｅｔｔｏ等［１］第一次正式报道。１９７８年，美国国立卫生研究院开始进行相关研究，发现δ因子与一种新型
病毒颗粒相关。１９８０年，丁型肝炎病毒（ｈｅｐａｔｉｔｉｓＤｖｉｒｕｓ，ＨＤＶ）被正式命名［２］。随后，为进一步了解ＨＤＶ，国内外学者展开了大量的基础实验和临床研究。在此简要阐述我国丁型肝炎的研究史。
截至２０２３年２月２０日，分析各期刊数据平台（图
１）显示，中国知网数据库－期刊－主题，检索“丁型肝炎”，来源类别选择“全部期刊”，检索到２５８１条结
果，中文文献１０３９篇，包括基础医学１１７篇，临床医学７１９篇，以及其他学科类２０３篇，其中最早的期刊文献发表于１９８５年［３］。维普资讯中文期刊服务平台－
任意字段，检索“丁型肝炎”，结果为１０５４篇文献，其中医药卫生１００９篇，包括基础医学２２５篇，临床医学
７８４篇，检索到最早的期刊文献发表于１９８７年［４］。万方数据知识服务平台－期刊论文－万方智搜，检索
“丁型肝炎”结果９４３篇文献，其中医药卫生７９８篇，包括基础医学１５８篇，临床医学６４０篇，检索到最早的期刊文献发表于１９８６年［５］。分析ＰｕｂＭｅｄ数据库，检索“Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ
ｄｅｌｔａ，Ｃｈｉｎｅｓｅ”，结果为１６６篇文献，最早是我国台湾学者在１９８４年发表的两篇临床报道［６－７］。
１ ＨＤＶ的基础研究发展
二十世纪七八十年代，国外学者在ＨＢｓＡｇ阳性携带者中发现了ＨＤＶ，成熟的ＨＤＶ颗粒在电镜下呈球
形，直径３５～３７ｎｍ，浮密度１．２４～１．２５ｇ／ｃｍ３［２］。
ＨＤＶ基因组由大小约１．７ｋｂ的单链环状负链ＲＮＡ组成，较已知动物ＲＮＡ病毒的基因组小，但比高等植物
的类病毒大。ＨＤＶ基因组的结构特点与类病毒的卫星ＲＮＡ有许多相似之处，其ＲＮＡ序列的特点是Ｇ＋Ｃ含量高达６０％［８］，分子内易互补形成稳定的二级结构。其３′端无多聚腺苷，不含逆转录酶。ＨＤＶＲＮＡ分子序列中的第７９３～８３９核苷酸能与第１～８３９核苷酸广泛互补，６１％的核苷酸形成碱基对，另６％为Ｇ－Ｕ配对形成棒状结构。３个高度保守区域为６５９～
７７２、８４７～９６６以及１２６７～１３４８，这些区域可作为聚合酶链式反应（ＰＣＲ）的靶基因序列应用于临床诊断。此外，研究发现ＨＤＶ在实验感染的动物肝脏有双链
ＲＮＡ复合物存在，且存在两种滚动循环方式———正链和负链各自滚动与剪切，复制后能自身剪切与连接。
ＨＤＶ的蛋白质成分包括中心的丁型肝炎抗原（ＨＤＡｇ）和外膜的ＨＢＶ的表面蛋白。ＨＤＶ外膜由
９４％ＨＢｓＡｇ、１％前Ｓ１与５％前Ｓ２蛋白构成，与ＨＢＶ的２２ｎｍ小圆颗粒相似［９］。因此，ＨＤＶ被认为是一
种依赖于ＨＢＶ的缺陷病毒。随后，国内学者［１０］发现，国外基因工程表达的ＨＤＡｇ与我国人血清中
ＨＤＡｇ在空间结构上存在差异。１９８７年开始，国内学者从开始利用动物模型［１１］，到之后Ｈ１δ９细胞［１２］、
ＨｅｐＧ２．９７０６细胞［１３］等，围绕ＨＤＶ的蛋白质多肽结构［１４］、反义寡脱氧核苷酸［１５］、核酶［１６－１８］展开了大
量的基础实验，并进行相关方法学的探索。
１．１ 免疫学检测方法的建立 早在１９８７年以前［１９］，国内已有学者开始应用聚丙烯酰胺凝胶电泳
和免疫印迹法检测慢性ＨＤＶ感染者血清中的ＨＤＡｇ，提高了检测方法的敏感度。并且，发现两种多肽抗原，大小分别约２４ｋＤ和２７ｋＤ。有学者［２０］认为
２４ｋＤ多肽片段是ＨＤＶ复制的表达结果，能产生直接的细胞毒作用，这种作用是ＨＤＶ感染时产生广泛细
核酸结果查询平台胞损伤的重要因素。２７ｋＤ多肽片段则起抑制ＨＤＶ基因复制的作用，导致自限性感染的发生。随后，利用免疫印迹法证实了ＨＤＡｇ与ＨＤＶＲＮＡ密切相关。免疫印迹法的敏感度和特异度均好于酶联免疫法（ＥＬＩＳＡ）。但是，免疫印迹法技术相对复杂，且探针使
图１ 各数据库丁型肝炎相关文献发表情况
Ｆｉｇｕｒｅ１ ＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｒｅｌａｔｅｄｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓＤｉｎｖａｒｉｏｕｓｄａｔａｂａｓｅｓ
用放射性同位素标记，存在放射性缺点等，限制其广泛应用［２１］。１９８７年Ｐｏｈｌ等［２２］研制出人源性抗－
ＨＤＶ单克隆抗体，使检测抗－ＨＤＶ或抗－ＨＤＶ－ＩｇＭ的ＥＬＩＳＡ试剂盒得到普及，并广泛应用于国内的流行
病调查及诊断。二十世纪九十年代，国内的检测技术仍以ＥＬＩＳＡ和放射免疫法为主。
１．２ 基因检测技术的建立 二十世纪九十年代，ｃＤＮＡ克隆建立的核酸分子杂交试验突破了当时
ＨＤＶ感染诊断的瓶颈［１９］。ＰＣＲ是二十世纪八十年代中期开始发展起来的体外核酸扩增技术。它具有
特异、敏感、产率高、快速、简便、重复性好、易自动化等突出优点；ＰＣＲ原理是模拟自然复制将目的ＤＮＡ片段快速扩增，便于观察。为提高ＨＤＶ诊断的准确性，逆转录聚合酶链式反应（ＲＴ－ＰＣＲ）技术被应用于
ＨＤＶＲＮＡ扩增，并针对扩增产物进一步进行核酸杂交或测序［２３］。反转录巢式ＰＣＲ（ＲＴ－ｎｅｓｔｅＰＣＲ）技
术提高了ＨＤＶＲＮＡ检测敏感度和特异度。实时定量反转录ＰＣＲ（ＲＴ－ｑＰＣＲ）是通过Ｃｔ值和标准曲线对核酸定量分析，其中应用荧光物质作为标记来判断核酸扩增的情况。ＲＴ－ｑＰＣＲ根据荧光物质的不同分为探针法和染料法。二十世纪九十年代正处于放射性探针及非放射性探针技术的发展阶段，敏感度、特异度仍需进一步提高，加之ＨＤＶ有８种基因亚型，其
ＨＤＶＲＮＡ检测结果存在一定差异。该技术主要应用于肝细胞内的核酸检测，当时未能普及［２４］。
近年，随
着ＲＴ－ｑＰＣＲ流程的简化，从而降低了污染，节约了时间，精简了实验成本。微滴式数字ＰＣＲ（ｄｄＰＣＲ）实现了对病毒核酸的绝对定量，其敏感度和特异度均高于ＲＴ－ｑＰＣＲ，标本用量少；但技术复杂、成本高。近年已有建立ｄｄＰＣＲ检测ＨＤＶＲＮＡ的研究报道［２５］，至今尚未广泛应用。环介导等温扩增技术是在６０～
６５℃等温条件下，利用２～３对特异性引物与聚合酶循环合成ＤＮＡ，已建立了检测ＨＤＶ－１型的方法［２６］，
为不同基因亚型的检测奠定了基础。随着分子生物学技术的发展，研究者开始尝试应用基因芯片技术，希望能为ＨＤＶ的诊断提供一种快速、敏感、高效的方法［２７－２８］。
１．３ ＨＤＶ感染动物模型研究 二十世纪八十年代，国内缺乏体外组织培养ＨＤＶ系统，对ＨＤＶ致病性、生物特性和免疫血清学的研究主要依靠于建立动物模型［１１］。根据理论推测，认为能被提供ＨＤＶ胞膜蛋白的嗜肝病毒所感染的动物，均可成为ＨＤＶ的宿主。
１９８４年，Ｐｏｎｚｅｔｔｏ等［２９］首次成功构建了土拨鼠肝炎病毒（ＷＨＶ）模型，用感染ＨＤＶ的黑猩猩血清成功感染
了ＷＨＶ感染过的土拨鼠，并将人类来源的ＨＤＶ接种到慢性感染ＷＨＶ的土拨鼠中。其血清学模式与之前在人类和黑猩猩感染中观察到的相似。在血清和肝组织中瞬时检测到δ抗原，随后血清转化为抗δ抗体。在急性ＨＤＶ感染期间，土拨鼠的血清和肝细胞
ＷＨＶ标志物受到抑制。血清中ＷＨＶＤＮＡ的抑制仅在δ抗原阳性时明显，肝细胞中ＷＨＶ标志物的抑制
时间更长，在δ抗原转阴后的一段时间内，仍持续存在。肝组织学分析表明，实验性ＨＤＶ感染土拨鼠急性肝炎的发生与肝细胞携带的ＷＨＶ抗原丢失和再现相关。因此，乙型肝炎样病毒可能为ＨＤＶ的复制提供了必要的辅助功能，土拨鼠模型适合于ＨＤＶ病毒学和病理学方面的研究应用。相关研究［１１］指出鸭乙型肝炎病毒也可以对ＨＤＶ提供辅助。除了价格昂贵的黑猩猩动物模型以外，土拨鼠动物模型、北京鸭动物模型均可应用于ＨＤＶ的相关研究［３０］。此后，ＨＤＶ感染的动物模型也成为ＨＤＶ相关研究的热点之一。二十世纪九十年代，以实验动物模型为载体，国内迎来了ＨＤＶ相关研究的热潮。黑猩猩作为灵长类动物，可成为ＨＤＶ的天然宿主。相关实验可模拟两种状态，即ＨＢＶ／ＨＤＶ联合感染和慢性ＨＢｓＡｇ携带状态下接种ＨＤＶ阳性血清的重叠感染，按照上述两种感染模式感染黑猩猩，宿主黑猩猩主要呈４种反应类型［１１］。其中，两种反应类型均为联合感染时出现，但都为急性自限性过程。一种是肝细胞内ＨＢｃＡｇ与
ＨＤＡｇ同时阳性，经约１０周左右的潜伏期，出现一过性的转氨酶高峰，达到中度或更为严重的肝脏炎症；
另一种为ＨＢｃＡｇ与ＨＤＡｇ依次在肝组织中分别呈阳性表达，与之对应的表现是转氨酶出现两个峰值，两峰的间隔时间１０周左右。第三种反应类型为重叠感染时发生，是最为严重的一种，常见慢性化、进行性发展，可在数月或数年内死亡。但一般而言，黑猩猩的肝脏病变较人类感染时轻。第四种反应由ＨＤＶ再次感染所致，尚未在人中发现。但在国内，黑猩猩因
受保护、数量少、研究成本高等因素使得应用受限。我国以树闙为动物模型对ＨＤＶ在体内的复制、表达，以及感染后肝组织的病理等也展开了研究［３１］。树闙感染ＨＤＶ后导致的丁型肝炎的病理与人类极为相似，可呈现不同的疾病类型。实验［３１］观察１０只联合感染的树闙，１周后出现不同程度的气球样变、点状或灶状性坏死、炎细胞浸润，之后发展不一。其中３只自愈，１只呈急性肝衰竭，６只慢性化。５只重叠感染的树闙，肝脏病变分两个阶段，单纯感染ＨＢＶ时，肝脏病变轻，重叠ＨＤＶ后病变明显进展，均呈现慢性化。然而，树闙是野生动物，无法人工繁殖，且品系不纯，从而使应用受阻。此外，尽管已证实土拨鼠动物模型可用于ＨＤＶ病理学的研究，但因其为远交系动物，基因差异大，因此限制了土拨鼠在ＨＤＶ感染研究中的应用。期间，国内外学者［３２］先后尝试利用小鼠动物模型作为替代。从１９９３年开始，研究者尝试将
ＨＤＶ感染的土拨鼠血清用以感染成年ＣＢ１７小鼠和重症免疫缺陷的ＣＢ－１７－ＳＣＩＤ小鼠，小鼠的肝细胞
可一过性地检测出ＨＤＶ基因组ＲＮＡ和反义基因组
ＲＮＡ，以及ＨＤＡｇ的表达，但１０～２０天被彻底清除。该实验仅短时感染的原因与ＷＨＶ合成的表面蛋白差
异有关。１９９４年，为解决ＨＤＶ种属特异性限制，多个研究小组尝试利用转基因技术建立ＨＤＶ转基因小鼠模型［３２］。此模型虽可用于ＨＤＡｇ功能的研究，但始终不适用于病理相关研究。１９９５年，有学者［３３］开始研究水动力注射小鼠模型，此模型具有健全的免疫应答，操作简单，可用于基因突变等研究。但存在ＨＤＶ侵入过程缺失、ＨＤＶ清除快、水动力注射过程中可导致肝损伤的缺点。此阶段的小鼠模型研究，为下一阶段研究腺病毒转染小鼠、肝脏人源化小鼠、人钠离子牛磺胆酸共转运蛋白转基因小鼠、牛磺胆酸钠共转运多肽（ｓｏｄｉｕｍｔａｕｒｏｃｈｏｌａｔｅｃｏ－ｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ，
ＮＴＣＰ）人源化小鼠等功能性小鼠模型奠定了基础［３４］。推动了二十一世纪对ＨＤＶ生命周期、感染机
制等的进一步研究。
１．４ 核酶功能及应用研究 １９８８年，在ＨＤＶ基因组中首次发现核酶，其包含两条具有自我剪切功能的配
对ＲＮＡ链，即基因链（位于６８８～６８９核苷酸）和抗基因链（位于９０３～９０４核苷酸）［１９］。核酶是具有活性的ＲＮＡ分子，可针对靶位点特异性剪切ＲＮＡ。ＨＤＶ核酶具有催化功能活性的主要是二级结构，但不同于类病毒、拟病毒以及高等植物卫星病毒的核酶，不是锤头状结构和发夹状结构。二十世纪九十年代，学者提出不同的ＨＤＶ核酶模型［３５］，其中包括三叶草样结构、茎和发夹结构以及假结样结构等。比较公认的是假结样结构，其包含４个螺旋，从切点５′至３′端依次为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ，螺旋Ⅲ在自我剪切中发挥最关键作用，螺旋Ⅱ对核酶的催化作用影响最小。核酶在体内的功能还受到二价阳离子的调控，已证实核酶在
Ｍｇ２＋、Ｇａ２＋等条件下可发挥活性［３６］。ＨＤＶ核酶在细胞内通过“双滚环”机制完成复制，新生产的ＲＮＡ
再由基因或反基因酶剪切成单体。二十世纪九十年代末，国内学者对ＨＤＶ（但不仅限于ＨＤＶ）的核酶展开了大量研究。有学者［３６］认为敲除核酶相应的核苷酸位点，可阻止ＲＮＡ在细胞内的滚动复制，为后期抗病毒药物的研发提供了思路。亦有研究者［３７］将ＨＤＶ核酶的结构进行改建，并应用于其他ＲＮＡ病毒的剪切，在实验中成功剪切ＨＣＶＲＮＡ。截至本世纪，学者通过计算机分析，认识到ＨＤＶ的核酶是ＨＢＶ单链
ＲＮＡ，单链ＲＮＡ在折叠过程中受到“假结”的影响，折叠存在快、慢两条路径［３８］。
２ ＨＤＶ的临床研究发展
我国丁型肝炎的相关临床研究早期即与国际接轨，早在二十世纪八十年代就开始了流行病学研究。
１９８４年，许健音［３９］报道２２４例ＨＢｓＡｇ阳性患者的血清抗－ＨＤＶ检出率为２％。郝连杰［９］报道武汉地区
１１１例ＨＢｓＡｇ阳性患者的肝组织内ＨＤＡｇ阳性检出率为８．９％；孙南雄［４０］报道，江苏地区抽样检测ＨＢｓＡｇ
阳性患者中ＨＤＡｇ阳性检出率为２．６％。１９９０—１９９９年达到了丁型肝炎文献发表的高峰阶段，２０００年以后ＨＤＶ研究热潮逐渐消退（图１），国内对丁型肝炎的重视程度不足。２０１６年以前，国家卫生健康委员会中的全国法定传染病报告缺少丁型肝炎的相关数据［４１］。
丁型肝炎是由ＨＤＶ引起的一种人普遍易感的传染病，肝脏为主要靶器官［４２］。与ＨＢＶ传播途径一致，以血液、体液，以及不洁性生活史或母婴垂直传播
为主。ＨＤＶ分为重叠感染和联合感染两种形式［４３］。重叠感染是以ＨＤＶ／ＨＢＶ的形式感染ＨＢＶ慢性感染者。９０％急性ＨＤＶ重叠感染者可发生慢性化，仅
１０％可能自愈。在９０％慢性化的ＨＤＶ重叠感染者中肝病病情可向纤维化、肝硬化，甚至肝细胞癌发展。联
合感染以ＨＤＶ／ＨＢＶ形式传染健康者。９０％ＨＤＶ／ＨＢＶ联合感染者可自发清除病毒，仅５％可出现严重的肝脏疾病，随后出现暴发性肝衰竭，或慢性化，逐渐发展至肝硬化、肝细胞癌。
２．１ 诊断方法 检测血清ＨＤＶＲＮＡ是诊断ＨＤＶ感染的最可靠方法，但前文提到ＨＤＶ基因组Ｇ＋Ｃ含量
高，ＰＣＲ技术难度大，虽有一些研究建立ＰＣＲ检测
ＨＤＶＲＮＡ的报道，但至今国内仍无商品化试剂。在我国，丁型肝炎的筛查以ＨＤＡｇ或抗－ＨＤＶ－ＩｇＭ／ＩｇＧ的商
品化试剂应用为主。然而，ＨＤＡｇ、抗－ＨＤＶ－ＩｇＭ和抗－
ＨＤＶ－ＩｇＧ出现阳性的概率并不恒定，会随ＨＤＶ感染时间的变化而改变。无论是急性丁型肝炎（重叠感染
或联合感染），还是慢性丁型肝炎，在抗病毒前
ＨＤＶＲＮＡ阳性率相对稳定。因此，仅仅以ＨＤＡｇ、抗体作为诊断依据，存在漏诊与误诊的可能，需进一步
评估ＨＤＶＲＮＡ。已有研究［４４］显示，检测血清抗－
ＨＤＶ－ＩｇＧ阴性的２２５例转氨酶升高的ＨＢｓＡｇ阳性患者，其ＨＤＶＲＮＡ的阳性率达到４ ９％。而近年国内部
分研究团队报道的ＨＤＶ感染率差异较大，可能与检测方法有关。庄辉院士团队［４５］报道了一项３１３１例患者的研究，包括１０个省市，其中仅内蒙、新疆、北京和湖南存在阳性病例，血清抗－ＨＤＶ－ＩｇＧ的检出率分别为１．８１％、０．８８％、０ ２８％、１．００％。牛俊奇教授团队［４６］报道了一项９８６３例患者的研究，包括１１个省，血清抗－ＨＤＶ－ＩｇＧ总检出率为１ ３７％，ＨＤＶＲＮＡ的检出率为１ ３１％；其中内蒙古、新疆地区血清抗－ＨＤＶ－ＩｇＧ阳性检出率分别为１３ ９４％、３．８９％。
２．２ 临床特征 ＨＤＶ／ＨＢＶ慢性感染者与单一ＨＢＶ感染相比，更容易加快促进肝病的进展，发生肝硬化、
肝癌的风险明显增加［４７－４８］。ＨＤＶ慢性感染约９０％会发展为慢性肝炎，发生肝衰竭、肝硬
化、肝癌等终末期肝病，其发生不良结局的风险较乙型肝炎明显增加。１９８８—１９９８年，国内纵向临床研究证实，经血清学和／或肝组织检测证实为ＨＤＶ／ＨＢＶ感染的５０７例患者中，９２例慢加急性肝衰竭的病死率为６６．３％，显著高于同期２２例ＨＢＶ单一感染的慢加急性肝衰竭住院患者的病死率（２２．７％）［４９］。１９９５年，国内横断面研究［５０］也证实在肝癌、肝硬化等终末期肝病患者的肝组织中，其ＨＤＡｇ的检出率高于急性乙型肝炎和其他非特异性肝组织改变患者。２０２２年，毛青教授团队［５１］总结了１０年丁型肝炎的临床资料，发现入院后
２８天ＨＤＶ／ＨＢＶ慢性感染者有８１．５３％发展为终末期肝病，其中慢加急性肝衰竭占４８．８９％，肝细胞癌占
３３ ３３％，肝硬化占２５．５８％，慢性重度肝炎占１８ ９２％。２０２２年，段钟平教授团队［５２］报道丁型肝炎在慢性
ＨＢＶ相关性肝病中的阳性检出率结果显示，慢加急性肝衰竭为５．９％，肝纤维化为２ ３％，肝细胞癌为
２ ２％。２０２２年鲁晓擘教授团队［５３］报道的新疆地区
２６４例ＨＢＶ感染者的临床研究结果显示，慢性乙型肝炎患者ＨＤＶ血清学标志物阳性检出率为１３．４６％，
ＨＢＶ相关肝硬化和肝癌患者ＨＤＶ血清学标志物阳性检出率为１２．４３％，肝衰竭患者ＨＤＶ血清学标志物阳
性检出率为２０．８３％。因此，丁型肝炎加重肝脏疾病已得到临床研究的证实，早诊断、早非常重要。
２．３ 进展 国外各肝病权威指南［５４－５６］推荐长效干扰素（ＰＥＧ－ＩＦＮα）为目前唯一慢性丁型肝
炎的药物，但疗效不佳［５７］。而且，由于干扰素相关副作用，不适用于重症和终末期肝病患者。很长一段时间，由于抗ＨＤＶ药物的缺失，使得ＨＤＶ临床受限。随着对ＨＤＶ感染宿主的生命周期有了更深入的了解，研究［５８］发现ＨＤＶ通过ＨＢｓＡｇ包膜糖蛋白附着于宿主细胞，通过ＮＴＣＰ转运进入肝细胞从而感染宿主细胞。相关药物研究［５９］针对这一靶点，竞争性地与ＮＴＣＰ结合，从而阻止病毒进入尚未感染的肝细胞。同样，ＨＤＶ感染宿主的生命周期的其他环节也可作为抗病毒的靶点［６０］。例如，抑制ＨＢｓＡｇ亚病毒颗粒的合成，进而防治ＨＤＶ的释放；以及干扰ＨＤＡｇ的法尼基化，从而干扰ＨＤＶ的装配等。
３ 小结与展望
从二十世纪八十年代开始，我国学者针对ＨＤＶ进行了大量的基础实验和临床研究，为深入了解ＨＤＶ的生物学特点、致病机制，以及临床研究的进一步发
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