结直肠癌肝转移预后评分系统的现状及临床应用
张果，张瑞，陈进宏*
［摘要］结直肠癌是中国第二常见的恶性肿瘤，其中约50％的患者最终会发生肝转移。有效的全身和积极包括手术在内的局部，是提升结直肠癌肝转移患者疗效的关键。肝切除术后复发是导致结直肠癌肝转移患者死亡的主要原因，不同复发风险的患者选择也有所不同，因此建立有效的结直肠癌肝转移预后评分系统，以指导其个体化至关重要。临床危险评分（CRS）是目前结直肠癌肝转移患者应用最广泛的预后评分系统。其他预后评分系统还包括肿瘤负荷评分（TBS）、GAME评分、CERR评分等。预后评分系统的不断完善可以更好地帮助临床医生预测结直肠癌肝转移病人预后，对高危患者采取更积极的干预手段，合理有效地延长患者生命。
［关键词］结直肠癌；结直肠癌肝转移；预后评分系统；临床危险评分
doi：10.3969/j.issn.1009⁃976X.2021.01.003中图分类号：R735.3+5；R735.3+7文献标识码：A Current status and clinical application of the prognostic scoring system for colorectal liver metastasis
ZHANG Guo，ZHANG Rui，CHEN Jin⁃hong
Department of General Surgery，Huashan Hospital，Fudan University，Shanghai200040，China ［Ab
stract］Colorectal cancer is the second most common malignant tumor in China，and about 50%of patients will have liver metastases.Effective systemic treatment and active local treatment including surgery are the key to improving the efficacy of patients with colorectal liver metastasis.
Recurrence after hepatectomy is the main cause of death in patients with colorectal liver metastasis. The treatment options for patients with different recurrence risks are also different.Therefore，it is very important to establish an effective prognostic scoring system for colorectal liver metastasis to guide its individualized treatment.Clinical Risk Score（CRS）is currently the most widely used prognostic scoring system for patients with colorectal liver metastasis.Other prognostic
scoring
基金项目：十三五重大科技专项（2017ZX10203207）；国家自然科学基金（82070655）
作者单位：复旦大学附属华山医院普外科，上海200040
*通讯作者：陈进宏，Email:*********************陈进宏
复旦大学附属华山医院外科教授、主任医师、博士生导师
临床工作主要从事原发性肝癌和结直肠癌肝转移等肝胆外科疾病的诊治，擅长腹腔镜手术。研究工作主要包括肝胆疾病的基础及临床。负责国家重大科技专项肝癌项目1项（1539.50万元），国家自然科学基金3项，市科委和复旦大学课题各1项。
目前担任世界腹腔镜肝脏学会创始会员；上海市医学会肝脏外科学组副组长；中华医学会外科学分会青委会委员；中华医学会外科学分会脾与门脉高压学组委员；中国医师协会结直肠癌肝转移专委会副秘书长；中国医师协会外科医师分会机器人委员会青委会委员；中国医药教育协会肝胆胰专业委员会委员；中国研究型医院学会分子诊断医学专业委员会委员；国家自然科学基金评审专家；中华医学科技奖评审专家等。
获“上海市杰出青年医学人才”，“复旦大学明日之星”等荣誉称号。
结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是中国第二常见的恶性肿瘤，占全部癌症病例的12.2%，死亡率位于第五位（8.6%）［1］。据统计，2018年全球CRC患者多达180万人［2］，其中约50％的患者最终会发生肝转移［3］。有效的全身和积极的包括手术在内的局部，是提升结直肠癌肝转移患者疗效的关键。肝切除术为结直肠癌肝转移（colorectal
liver metastasis，CRLM）患者提供治愈和长期生存的机会［3］，但在肝切除术后两年内的再次复发率仍大于50%［4］，肝切除术后复发是导致结直肠癌肝转移患者死亡的主要原因。不同复发风险的患者选择有所不同，因此建立有效的CRLM预后评分系统，以指导其个体化至关重要。1999年Fong等人提出的用于预测CRLM复发及生存的评分系统——临床危险评分（clinical risk score，CRS）［5］目前应用最为广泛。近年来，随着对疾病认识的加深，以及肿瘤分子生物学的发展，临床研究者又提出多个结合临床特征和分子生物学指标的CRLM预后评分系统，预测准确性进一步提升。临床医生通过使用预后评分系统将病人分层，可使方案更加个体化，延长患者总体生存时间。本文对CRLM预后评分系统的发展现状及临床应用做一综述。
1CRLM预后评分系统的建立及发展
1.1Nordlinger评分
1996年，Nordlinger等人分析1568位CRLM患者的临床数据，通过单因素和多因素分析研究不同因素的预后价值，提出Nordlinger Score评分系统［6］。该评分系统包含7个危险因素：年龄>60岁（1分）、原发灶分期为T4或N+（1分）、无病间隔期＜2年（1分）、CEA水平＞200ng/mL（1分）、最大肝转移灶直径≥5cm（1分）、转移数目≥4个（1分）、手术切缘＜1cm（1分）。根据总分将患者分为三个风险组，其2年生存率有着显著的差异：0~2分为79％，3~4分为60％，5~7分为43％。Nordlinger 评分是最早的CRLM患者肝转移切除后预后风险评估系统，纳入临床实践中易得的患者、肿瘤及手术特征，简单有效。
1.2CRS评分
1999年Fong等人通过分析1001例肝切除后CRML患者的临床及病理资料，建立CRS评分系统［5］，包括5个危险因素：原发灶分期N+（1分）、无病间隔期<12个月（1分）、肝转移>1个（1分）、最大肝转移灶直径>5cm（1分）、癌胚抗原（CEA）>200ng/mL（1分），危险因素越多，生存率越低。0分者5年生存率60%，而5分者仅为14%，0~2分者与3~5分者的5年生存率分别为47%与24%，中位生存时间分别为74个月与22个月。相较于Nordlinger评分，CRS评分纳入的危险因素更少，术前即可获得，但仍可将低、中、高风险患者有效区分开来，较Nordlinger评分更为简便实用。
在CRS评分后，有多个临床预后评分系统被相继提出。Iwatsuki等人于1999年将转移灶分布在肝两叶这一危险因素加入评分系统［7］；2004年Nagashima等人及2008年Rees等人考虑了肝外转移对预后的影响［8，9］，但这些评分并未被广泛使用。
1.3m⁃CS评分
CRS等传统临床评分系统不包括肿瘤分子生物学信息，而RAS基因突变在CRLM患者中常见，约占20%~40%，与预后不良有关。Vauthey等人研究发现RAS基因突变的CRLM患者3年生存率为52.2%，低于RAS基因野生型患者（81%）［10］。2017年Brudvik等人将RAS突变这一危险因素加入评分体系，对CRS评分进行改良，建立m⁃CS评分［11］。该评分纳入了以下三个危险因素：KRAS突变（1分）、原发灶分期N+（1分）、最大肝转移灶直径>5cm（1分），m⁃CS评分在相差1分的风险分组之间的总体生存率即有显著差异，而传统评分为0和1、1和2、3和4的患者之间没有显著生存差异，m⁃CS评分相较传统评分更优。
1.4肿瘤负荷评分
2018年Kazunari等人提出了一种新的模型——肿瘤负荷评分（tumor burden score，TBS）［12］。
systems include Tumor Burden Score（TBS），Genetic And Morphological Evaluation（GAME）scor
e，and Comprehensive Evaluation of Relapse Risk（CERR）score.The continuous improvement of the prognosis scoring system can better help clinicians predict the prognosis of patients with colorectal liver metastasis，and adopt more active intervention methods for high⁃risk patients to reasonably and effectively prolong the lives of patients.
［Key words］colorectal cancer；Colorectal Liver Metastasis；prognosis scoring system；clinical risk score
用与最大肿瘤尺寸（x 轴）和病变数目（y 轴）相交的笛卡尔平面上距原点的距离定义，即：
并以扇形区域区分TBS ＜3、3≤TBS ＜9、TBS≥
9的1、2、3区，即低、中、高风险分组。Kazunari 等
人使用了来自亚洲和欧洲的2个外部队列验证了TBS 模型，其曲线下面积（area under the curve ，AUC ）
为0.669，在预测总体生存率（overall survival ，OS ）方面优于最大肿瘤大小（AUC=0.619）和肿瘤数目（AUC=0.595）。随着TBS 的增加，生存率逐渐下降（1区、2区和3区的5年生存率分别为68.9％、
49.4％和25.5％，P <0.05）。
其后，Mao 等人基于TBS 模型，加入手术切缘因
素进行改良，发现R0切除患者有着更好的预后［13］，进一步提高预测准确性。1.5
GAME 评分
2018年TBS 模型提出后，Margonis 等人在TBS 模型基础上建立一个新的预后评分系统：GAME
（Genetic and Morphological Evaluation ）［14］。研究人
员对约翰霍普金斯医院（JHH ）接受CRLM 切除术的一组患者进行分析，以寻可在手术前评估患者总
生存期（over all survival ，OS ）的独立预测因素，随后整合为CRLM 预后预测模型，并在外部患者队列中进行验证。GAME 根据以下预测因素为每个患者评价预后得分：KRAS 突变（1分）、CEA≥20ng/mL （1分）、原发瘤淋巴结转移（1分）、TBS 值在3至8之间（1分）或大于9（2分）和肝外转移（2分），依据得分将患者分为低风险组（0~1分）、中风险组（2~3分）及高风险组（≥4分）。JHH 队列中，高风险组的5年OS 为11％，而低风险组为73.4％。在JHH 和MSKCC 的队列中（747例患者）GAME 评分的预测能力均优于CRS 评分，证实了GAME 评分的有效性。GAME 是一个综合形态学变量（TBS ）和肿瘤分子生物学特征（KRAS 突变）的预后评分系统，在结直肠癌化疗+靶向药物的辅助时代具有更强的预测效能。1.6
m⁃TBS 及CERR 评分
2020年Chen 等人基于中国患者队列，对TBS 及GAME 进行改良，提出了CERR 预后预测体系［16］：向TBS 中引入CRLM 双叶转移的系数，改良为mTBS ：
A=转移瘤最大直径B=转移瘤数目e （自然常数）=2.71828
并将KRAS 突变修改为KRAS 、NRAS 或BRAF 突变，将CEA 指标修改为CEA 或CA19⁃9指标，具体评分如下：KRAS/NRAS/BRAF 突变的肿瘤（1分）、原发性肿瘤淋巴结转移（1分）、肝外转移（1分）、CEA>200ng/mL 或CA19⁃9>200U/mL （1分）、mTBS 在5到11之间（1分）或12以上（2分）。
按其总分分组：低风险组（0~1分）、中风险组（2~3）、高风险组（≥4）。其中低风险组3年无复发生存期（relapse⁃free survival ，RFS ）为39.90％，中位生存期为23.7
月；中风险组3年RFS 为21.96％，中位生存期为12.7个月；高风险组3年的RFS 为9.77％，中位生存期为7.3个月。在该文章所使用的中国患者队列中，CERR 评分体系较CRS 及GAME 相比具有更好的预后预测能力。
为了利于各个评分系统的比较，将常用的
CRLM 预后评分系统列表如下，见表1。
2
CRLM 预后评分系统的临床应用
2.1
预测CRLM 患者预后
经过20余年的应用，CRS 评分受到了临床医生的广泛认可。2004年Mann 等人验证它可以准确地预测
患者的预后和生存［16］。2012年Shin 等人的研究发现，在肝切除后接受辅助的患者中，CRS 低（CRS≤2）和高（CRS ＞2）的患者的5年生存率分别为88.5％和11.5％，有显著差别；在初始不可切除的CRLM 患者中，化疗后CRS 分数降低、并且最终接受手术切除的患者预后较优［17］。在我国，2015年闰晓峦等人对比各个评分体系发现，Nordlinger 评分和CRS 评分在预测CRLM 患者术后总生存的准确性具有显著差异（P <0.05），CRS 评分一致性指数为0.903，较Nordlinger 评分的0.872
更高，预测效果最优［18］。2.2
提升肝脏转移灶的检出率
CRLM 肝脏转移灶多为多发，目前诊断依赖于
肝脏增强磁共振或CT 。肝脏转移灶的R0切除是
提高CRLM 疗效的关键，然而术前的影像学资料尚无法保证发现所有病灶，术中仔细探查以及术中B 超的应用有助于发现更多病灶，避免遗漏，对于肝转移风险高的患者更应注意。
早在2001年，Jarnagin 等人分析103例计划根治性切除的CRLM 患者病例，在剖腹行部分肝切除
mTBS =
e 0(A 2+B 2)非双叶转移
e 1(A 2+B 2)双叶转移TBS =(转移瘤最大直径)2+(转移瘤数目)2
术之前进行腹腔镜检查，并分析CRS评分与探查结果、住院时间和住院费用间的关系［19］。研究发现，
26例患者存在术前影像学检查未发现的无法切除病灶，而通过腹腔镜探查发现14例，使其中10例患者免于接受开放手术。该研究还发现，CRS≤2分的患者中，通过腹腔镜发现不可切除病灶的仅有12%，而CRS＞2分的患者中有42%通过腹腔镜检查发现了不可切除的病灶；绝大多数CRS≤2的并无法从腹腔镜检查中获益，而对CRS>2的患者术前进行腹腔镜探查则可使一部分患者避免接受不必要的剖腹手术，减少住院时间及费用。2010年Shah等人研究发现，在术前进行腹腔镜探查+肝脏超声检查（Staging laparoscopy and laparo⁃scopic ultrasound，Lap+LUS）能够发现一部分无法切除的病灶，在CRS≤2分的患者中有7%发现了不可切除病灶，CRS>2分的患者中有24%发现了不可切除的病灶；由此说明，CRS>2的患者可在术前进行Lap+LUS检查以避免接受不必要的剖腹手术［20］。
随着影像学技术的进步，术前诊断的结果也越来越准确，而肝脏手术技术的不断完善，术中才发现不可切除病灶的概率也在降低。然而基于可靠的CRLM预后评分系统，对高危患者更多关注，可能有助于发现影像学遗漏的病灶，提高肝脏转移灶的“真正R0切除率”。
2.3指导辅助及新辅助
CRLM患者的疗效提升，同样也依赖于有效的全身。然而，不必要和过度的全身辅助不能提升疗效，还会对患者身体状况造成损害。目前对于结直肠癌患者，Ⅰ期和无高危因素的Ⅱ期患者并不主张术后辅助化疗，IDEA研究也建议对Ⅲ期结直肠癌患者术后化疗时间可以缩短到3个月［21］。CRLM患者属于Ⅳ期，常规推荐术后辅助化疗。然而，2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会发布一项结直肠癌肝转移患者肝切除术后接受mFOLFOX6化疗或单纯肝切除术的随机Ⅱ/Ⅲ期临床研究（JCOG0603研究），结果却显示CRLM患者肝切除术后采取辅助性mFOLFOX6化疗并不获益［22］。2014年，Rahbari等人对297例CRLM术后患者进行了分析，发现在CRS>2的高危患者中，术后辅助化疗显著提高生存率，而CRS≤2的患者接受辅助化疗后无明显受益［23］。因此，基于有效预后评分系统，CRLM患者术后辅助个体化选择值得期待。
CRLM患者是否需要新辅助，以及新辅助的方案，同样是这一领域热点问题。EPOC （40983）研究的中期结果显示围手术期化疗可显著延长初始可切除CRLM的无进展生存期（pro⁃gression⁃free survival，PFS）［24］，然而其长期结果却显示围手术期化疗并不能明显改善长期预后［25］。New EPOC研究显示，CRLM患者术前使用西妥昔单
表1不同CRLM预后评分系统的比较
评分指标
年龄
原发灶
无病间隔期/月
肝转移灶数量/个肝转移灶
最大直径/cm CEA水平/ng∙mL-1转移灶
基因突变
危险度分级Nordlinger
＞60（1）
T4/N+（1）
＜24（1）
≥4（1）
≥5（1）
＞200（1）
手术切缘
≤1cm（1）
-
低（0~2）
中（3~4）
高（5~7）
CRS
-
N+（1）
＜12（1）
＞1（1）
≥5（1）
＞200（1）
-
-
低（0~1）
中（2~3）
高（4）
Iwatsuki
-
-
＜30（1）
≥3（1）
＞8（1）
-
分布在
肝两叶（1）
-
低（0~1）
中（2~3）
高（4）
Nagashima
-
T4（1）
N+（1）
-
≥2（1）
≥5（1）
-
可切除的
肝外转移（1）
-
低（0~1）
中（2~3）
高（≥4）
Rees
-
N+（2）
中分化（3）
低分化（5）
-
＞3（4）
＞5（2）
6-60（2）
＞60（3）
肝外转移
（7）
-
低（1~5）
中（6~10）
高（11~15）
极高（＞15）
Konopke
-
-
＜6（1）
＞2（1）
＞10（1）
CA19⁃9
＞60（1）
-
-
低（0~1）
中（2~3）
高（4）
Brudvik
-
N+（1）
-
-
＞5（分）
-
-
os是什么意思肿瘤KRAS
突变（1）
低（0）
中（1）
高（2）
极高（3）
GAME
-
N+（1）
-
TBS3-8（1）
TBS≥9（2）
CEA≥
20ng/mL（1分）
肝外转移（2）
KRAS突变（1）
低（0~1）
中（2~3）
高（≥4）
CERR
-
N+（1）
-
mTBS5-11（1）
mTBS≥12（2）
CEA>200ng/mL或
CA19⁃9>200U/mL（1）
肝外转移（1）
KRAS/NRAS/
BRAF突变（1）
低（0~1）
中（2~3）
高（≥4）
抗联合化疗不能延长PFS［26］，据此，NCCN指南将靶向药物在CRLM新辅助方案中剔除［27］。而
ESMO指南却认为，对于生物学行为差、手术难度大的CRLM患者，建议使用包括靶向药物在内的新辅助方案［28］。2015年，Ayez的研究分析了363例CRLM手术患者，并依据CRS评分分组，在低CRS（CRS≤2）组中，接受新辅助化疗和未接受新辅助化疗的患者之间的中位OS无显著差异，在高CRS（CRS>2）组中，接受新辅助化疗和未接受新辅助化疗的患者之间的OS差异显著。该研究认为高CRS患者可以受益于新辅助化疗，而对于低CRS患者，新辅助化疗可能并无益处［29］。Ninos等人发现，对于新辅助化疗前的患者CRS评分的预测效能较差，但是在新辅助化疗后重新评估CRS仍可用于预测预后［30］，说明了对于新辅助化疗的敏感性也是预测患者预后的重要因素，拓宽CRS评分在目前CRLM患者中应用的范围。基于有效预后评分系统将CRLM患者进行分层，探讨新辅助的必要性以及具体方案，应该有助于CRLM患者疗效的进一步提升。
3总结与展望
二十余年中，CRLM预后评分系统的不断更新换代，与其诊断及手段的进步密不可分。Nordlinger和Fong等人提出的评分体系根据80年代和90年代接受手术的患者得出，仅包含患者个人特征、简单的肿瘤特征及手术信息。当时CRLM 患者接受肝切除的指征更严格，围手术期手段有限，因此Nordlinger和CRS评分用于现代患者存在局限性。在后续的各种改良评分中，患者年龄均未成为预后的不良因素，说明目前对于CRLM 患者，年龄并不是绝对的全身与手术的禁忌。Kerstin等人发现，在接受新辅助化疗的患者中，包含肝外转移因素的Nagashima评分的评估效果更优［31］。Brudvi
k等人将RAS突变这一危险因素加入评分体系建立的m⁃CS评分相较传统评分更优，说明了在CRLM综合的时代，RAS突变对于CRLM患者预后影响的重要性。
影响CRLM预后的因素多种多样，评分体系也应随着诊断及手段的变化不断完善。随着影像资料三维重建技术的发展，对肿瘤形态的描述越来越精准；除此之外，不同原发灶位置（左半结肠/右半结肠）已被证明有着截然不同的分子生物学特点，并与CRLM患者预后相关，在预后评分体系中加入原发灶的位置因素，或可更精确地预测患者复发风险［32］。未来免疫的普及，势必会进一步提高CRLM患者预后，并影响具有较好预后的患者特征。可以想见在未来，在肿瘤免疫、代谢、表观遗传等方面，每一个新发现的靶点和药物，都可能会有一批对其敏感的患者因此获益。在精准医学时代，肿瘤预后评分体系不断完善可以更好地帮助临床医生判断CRLM病人预后，避免过度或不足，使用更个体化的方法延长患者生命。
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