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经肝动脉化疗栓塞术联合靶向／免疫在中晚期肝细胞癌中的应用进展
赵晓辉，姚全军，黎海亮，胡鸿涛
郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）微创介入科，郑州
４５０００８摘要：我国肝细胞癌患者发现时多为中晚期，其方法主要包括经肝动脉化疗栓塞术（ＴＡＣＥ）和系统。本文介绍了从索
拉非尼、仑伐替尼为代表的靶向药物，再到免疫的异军突起———阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗获批一线方案，同时ＴＡＣＥ联合靶向和／或免疫的研究也在进行中，取得了较好的疗效，这些都为中晚期肝癌患者带来了更好的生存预后。但是，想要真正改变中晚期肝癌预后的问题，仍需要在此基础上进行更多的探索与研究。
关键词：
癌，肝细胞；靶向；免疫疗法；化学栓塞，性基金项目：
河南省自然科学基金面上项目（２１２３００４１０４０３）；２０２２年度河南省人力资源和社会保障厅留学人员科研择优资助项目；河南省医学教育研究项目（Ｗｊｌｘ２０２１３３４）
Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｔｒａｎｓａｒｔｅｒｉａｌｃｈｅｍｏｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙ／ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｉｎａｄ ｖａｎｃｅｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ
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ＺｈｅｎｇｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ＆ＣａｎｃｅｒＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＨｅｎａｎＰｒｏｖｉｎｃｅ，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ４５０００８，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＨＵＨｏｎｇｔａｏ，ｈｕｈｏｎｇｔａｏｇｙ＠１６３．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００２－５４３２－４０１４）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｍｏｓｔｏｆｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＨＣＣ）ｉｎＣｈｉｎａａｒｅｉｎｔｈｅａｄｖａｎｃｅｄｓｔａｇｅａｔｔｈｅｔｉｍｅｏｆｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ａｎｄｔｈｅ
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Ｒｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：ＨｅｎａｎＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＧｅｎｅｒａｌＰｒｏｊｅｃｔ（２１２３００４１０４０３）
；２０２２ＨｅｎａｎＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｕｍａｎＲｅｓｏｕｒｃｅｓａｎｄＳｏｃｉａｌＳｅｃｕｒｉｔｙＲｅｓｅａｒｃｈＳｃｈｏｌａｒｓｈｉｐｆｏｒＯｖｅｒｓｅａｓＳｔｕｄｅｎｔｓ；ＨｅｎａｎＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＭｅｄｉｃａｌＥｄｕｃａｔｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｊｅｃｔ（Ｗｊｌｘ２０２１３３４）ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２２．１２．０３３
收稿日期：２０２２－０４－１１；录用日期：２０２２－０６－１５通信作者：胡鸿涛，ｈｕｈｏｎ
ｇｔａｏｇｙ＠１６３．ｃｏｍ
  从２００７年索拉非尼获批作为肝细胞癌（ＨＣＣ）一线系统药物［１－２
］，到２０１３年ＦＯＬＦＯＸ４化疗方案取得了较高水平的循证医学证据，肝癌的系统取得了一定的进步，但患者的生存获益仍不理想，总生存期（ＯＳ）仅６．４７个月［３
］。尽管各种靶向药物不断探索，但是仅仑伐替尼和多纳非尼达到了临床研究的终点，符合ＨＣＣ系统的适应证［４－５
］，直到免疫的问世，才使得中晚期ＨＣＣ的取得了突破性进展。１　ＨＣＣ一线系统药物的现状及最新进展１．１　靶向时代的开启　针对东西方人分别开展的ＳＨＡＲＰ、Ｏｒｉｅｎｔａｌ研究结果显示，多靶点络氨酸激酶抑制剂（ＴＫＩ）———索拉非尼用于晚期不可切除的ＨＣＣ患者，ＯＳ为１０ ７个月［１－２
］，这两项Ⅲ期全球多中心临床试验确立了索拉非尼在晚期ＨＣＣ一线中的地位。直到２０１８年仑伐替尼的非劣效研究（ＲＥＦＬＥＣＴ）成功，ＯＳ为１３．６个月，获批为ＨＣＣ晚期一线药物，但并没有显示出优于索拉非尼的效果，较索拉
非尼ＯＳ仅提高１．３个月［４
］。与此同时，ＺＧＤＨ３研究数据
［５
］显示，晚期ＨＣＣ患者接受多纳非尼效果与索拉非尼相比，ＯＳ明显延长。相较之下，仑伐替尼作为一线药物获批时，在主要
终点ＯＳ方
面仅表现出与索拉非尼相比显著的非劣效性，而多纳非尼具有改善无进展生存期（ＰＦＳ）、客观缓解率（ＯＲＲ）和疾病控制率的趋势，但差异无显著性。
１．２　一线免疫单药的失败　在免疫单药方面，Ｃｈｅｃｋ
Ｍａｔｅ－０４０研究［６
］结果显示，相比较索拉非尼和仑伐替尼，纳武利尤单抗（Ｏｐｄｉｖｏ）ＯＳ有着显著的提高。但是
ＣｈｅｃｋＭａｔｅ－４５９Ⅲ期研究却未达到预设终点，中位总生存期（ｍＯＳ）１６．４个月ｖｓ１４．７个月，差异无统计学意义（
ＨＲ＝０．８５，Ｐ＝０．０７５）［７
］。究其原因可能是索拉非尼组有
３１％的患者进展后有更多的５
５８２赵晓辉，等．经肝动脉化疗栓塞术联合靶向／免疫在中晚期肝细胞癌中的应用进展
选择，而纳武利尤单抗组只有５％。
１．３　一线靶向联合免疫的成功　一线免疫单药的失败，只能寄希望于联合来改善。Ｋｅｙｎｏｔｅ－５２４中帕博利珠单抗
（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）联合仑伐替尼（即“可乐组合”）［８］，ｍＯＳ为２２个月，虽然这是一项单臂研究，但是研究样本量可观（１００例入组）。２０２０年美国临床肿瘤学会（ＡＳＣＯ）更新数据显示，“可乐组合”
ＯＲＲ高达４６％，这是ＨＣＣ系统研究中最高的肿瘤缓解率。这项组合疗法被美国食品药品监督管理局（ＦＤＡ）授予突破性疗法
认定，其Ⅲ期临床ＬＥＡＰ－００２（ＮＣＴ０３７１３５９３）也正在入组之中。在具有里程碑意义的ＩＭｂｒａｖｅ１５０研究［９］中，贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗（即“Ｔ＋Ａ”组合）的临床研究获得成功，基于此项研究，２０２０年ＦＤＡ批准“Ｔ＋Ａ”组合用于ＨＣＣ一线。ＩＭｂｒａｖｅ１５０研究在２０２１年ＡＳＣＯ胃肠道肿瘤研讨会（ＡＳＣＯ－ＧＩ）上公布更新结果［１０］，与索拉非尼相比，ＯＲＲ：２９ ８％ｖｓ
１１ ３％，ｍＯＳ：１９．２个月ｖｓ１３．４个月，中位无进展生存期（ｍＰＦＳ）：６．９个月ｖｓ４．３个月，ＯＳ和ＰＦＳ的改善均具有统计学
意义，这是十多年来索拉非尼第一次真正意义上被打败。这项研究的成功验证了靶向联合免疫中晚期ＨＣＣ的有效性，开创了“靶免时代”。
在ＯＲＩＥＮＴ－３２研究中，贝伐珠单抗＋信迪利单体［１１］作为
ＨＢＶ相关ＨＣＣ患者的一线，与索拉非尼相比，表现出显著的ＰＦＳ获益，且安全性可接受。由于中国ＨＣＣ患者多数伴有
ＨＢＶ感染，这种联合方案可能为中国患者提供一种新的选择。
目前ＨＣＣ系统中多种联合方案都取得了一定进展，其中阿帕替尼＋卡瑞利珠单抗在一线和二线治
疗晚期ＨＣＣ患者中均显示出良好的疗效和可控的安全性［１２］。瑞戈非尼＋帕博利珠单抗的研究进行了剂量探索［１３］，在帕博利珠单抗用量固定的情况下，１２０ｍｇ瑞戈非尼没有表现出额外的不良反应，疾病控制率高达９１％，同时８０ｍｇ瑞戈非尼的策略也在进一步研究中。
１．４　一线靶向联合免疫的最新研究　在２０２１年ＡＳＣＯ大会上，索拉非尼＋信迪利单抗对比仑伐替尼＋信迪利单抗的
研究结果［１４］显示，两组ｍＰＦＳ分别为８．２个月和５．２个月，索拉非尼＋信迪利单抗组３个月和６个月ＰＦＳ率均高于仑伐替尼＋信迪利单抗组，ＯＲＲ达到了２４．１％，仑伐替尼联合信迪利单抗组的ＯＲＲ只有６．３％。但是因为样本量的缺乏，两组之间没有统计学差异。在２０２１年ＡＳＣＯ年会上，瑞戈非尼联合帕博利珠单抗晚期ＨＣＣ的研究［１５］显示，ｍＯＳ为２６．５个月。这一联合不仅优于两者单药，同时与其他联合方案所展现的疗效具有可比性。
从目前肝癌领域的全局来看，未来一线无论是
ＴＫＩ还是ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抑制剂，ＴＫＩ都是中晚期ＨＣＣ一线的中坚力量，特别是与ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抑制剂的联合方案，
无疑是一线中的“生力军”。
２　经肝动脉化疗栓塞术（ＴＡＣＥ）联合靶向及ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抑制剂
虽然目前靶向、免疫单药或者联合方案取得了极大的进步，但是晚期ＨＣＣ患者的ＯＲＲ仍然不容乐观。ＴＡＣＥ是不可切除的中晚期ＨＣＣ的重要方法，然而单纯ＴＡＣＥ难以完全灭活病灶，由于残余活性病灶，常常导致肿瘤发生进展、引起远处转移，ＯＲＲ仅约４６％［１６－１７］。因此，对于不可切除的中晚期ＨＣＣ，以ＴＡＣＥ为基础的联合靶向或者免疫可能起到“１＋１＞２”的作用。
２．１　ＴＡＣＥ联合系统的基础研究　中晚期ＨＣＣ患者往往要接受多次ＴＡＣＥ，但是ＴＡＣＥ多数会随次数上升而os是什么意思肿瘤
疗效衰减，并加重肝损伤。一项针对不可切除的晚期ＨＣＣ患者的国际前瞻性研究（ＯＰＴＩＭＩＳ）［１８］提示，随着ＴＡＣＥ次数增加，完全及部分缓解患者比例逐渐降低，疾病进展患者比例逐渐升高。
ＴＡＣＥ对肿瘤微环境的影响是兼向的，包括正向调节和负向调节作用。化疗药物直接损伤ＤＮＡ，诱导细胞凋亡，栓
塞所致缺血、缺氧影响肿瘤细胞ＤＮＡ合成，进而肿瘤细胞坏死，激活Ｔ淋巴细胞应答，改变肿瘤免疫
微环境［１９－２０］。另一方面ＴＡＣＥ引起肿瘤局部缺氧，导致肿瘤细胞内缺氧反应基因的转录和表达发生一系列适应性变化，缺氧反应基因主要受缺氧诱导因子１α调控，可诱导血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）表达并促进新生血管形成［２１－２２］。由于结构和功能缺陷，新形成的肿瘤血管进一步加剧缺氧，从而形成恶性循环，导致肿瘤复发和转移。另有研究［１９］表明ＴＡＣＥ可以降低ＨＣＣ患者ＣＤ４＋／ＣＤ８＋细胞比例，提高ＰＤ－１的ｍＲＮＡ表达水平，而ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１的表达水平与ＴＡＣＥ的效果和患者预后密切相关。这些都为在接受
ＴＡＣＥ的中晚期ＨＣＣ患者中使用ＴＫＩ及ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抑制剂提供了理论依据。
２．２　ＴＡＣＥ联合靶向　一项Ⅲ期临床试验［２３］（ＴＡＣＥ２：
ＴＡＣＥ联合索拉非尼对比单纯ＴＡＣＥ）与另一项Ⅱ期临床试验［２４］［ＳＰＡＣＥ：药物洗脱微球栓塞（ＤＥＢ－ＴＡＣＥ）联合索
拉非尼和ＤＥＢ－ＴＡＣＥ联合安慰剂］结果均显示，无论是传统ＴＡＣＥ还是ＤＥＢ－ＴＡＣＥ联合索拉非尼都未给患者带来明显生存获益，虽然在使用索拉非尼后部分患者肝内病灶进展得到了有效控制［２５］，但是患者整体ＯＳ并没有显著延长。
来自日本的多中心、随机对照临床研究（ＴＡＣＴＩＣＳ）的初步研究结果［２６］于２０１９年发布，
２０２１年ＡＳＣＯ－ＧＩ上披露了最终结果［２７］，ＴＡＣＥ联合索拉非尼组的ＰＦＳ和ＯＳ显著延长，ｍＰＦＳ２２．８个月，ｍＯＳ３６．２个月。该研究证实了对于不可切除的
ＨＣＣ患者，ＴＡＣＥ联合靶向可以使患者ＯＳ延长，但是最终分析显示联合组ＯＳ仅仅是数值上有所延长，与单独ＴＡＣＥ
相比没有显示出ＯＳ的获益。主要原因可能是单纯ＴＡＣＥ组有
７６．３％患者在试验中接受了其他积极。在ＴＡＣＴＩＣＳ研究中，患者在ＴＡＣＥ前２～３周使用索拉非尼，而索拉非尼对
于ＴＡＣＥ术后ＶＥＧＦ水平的升高起到了一定抑制作用［２８］，这将有利于肿瘤的控制。值得思考的是，ＴＡＣＴＩＣＳ研究中出现肝内新病灶不视为疾病进展，而是继续进行，所以现有的疾病进展标准是否适合ＴＡＣＥ疗效评估值得思考。因此ＴＡＣＥ与靶向药物联合策略、疗效评价标准及研究终点设置等仍需要进一步研究。
６５８２临床肝胆病杂志第３８卷第１２期２０２２年１２月　ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３８Ｎｏ．１２，Ｄｅｃ．２０２２
另一项随机对照试验———ＴＡＣＥ联合阿帕替尼与单用
ＴＡＣＥ中晚期ＨＣＣ的研究［２９］中，ＴＡＣＥ联合阿帕替尼ｍＰＦＳ为１２．５个月。多数系统Ⅲ期临床试验排除了门静脉主干侵犯的患者，而ＴＡＣＥ与系统或放疗相结合在此类患者中显示出不错的疗效。一项开放标签、单中心、随机对照试验［３０］表明，ＴＡＣＥ联合仑伐替尼对比ＴＡＣＥ联合索拉非尼ＨＣＣ合并门静脉癌栓具有更好的效果。其他ＴＡＣＥ联合靶向的研究多为回顾性研究，但是整体来说多数具有良好的表现。
２．３　ＴＡＣＥ联合免疫　ＴＡＣＥ联合免疫也是目前研究的热点。ＴＡＣＥ后肿瘤坏死，促进了肿瘤相关抗原和新抗
原的释放［３１－３３］，从理论上支持了ＴＡＣＥ联合免疫具有增强抗肿瘤免疫效应的作用。２０２０年ＡＳＣＯ－ＧＩ大会上公布的纳武利尤单抗联合ＤＥＢ－ＴＡＣＥ的研究显示，６个月ＰＦＳ率
５３％，１２个月ＰＦＳ率４０％，１２个月ＯＳ率７１％，疗效较为不错。目前纳武利尤单抗联合ＤＥＢ－ＴＡＣＥ（ＮＣＴ０３１４３２７０）、纳武利尤
单抗联合ＴＡＣＥ（ＮＣＴ０３５７２５８２）以及帕博利珠单抗联合ＴＡＣＥ（ＮＣＴ０３３９７６５４）等多个临床试验正在进行中。总的来说ＴＡＣＥ联合免疫仍处于探索阶段，多项临床研究正在开展，值得拭目以待。
２．４　ＴＡＣＥ联合靶向＋免疫　动物模型研究表明双重抗
ＰＤ－１／ＶＥＧＦＲ－２具有持久的血管强化作用，并且可以克服单独的耐药性［３４］，主要表现在联合疗法通过增加ＣＤ８＋
细胞毒性Ｔ淋巴细胞浸润和活化、改变肿瘤相关巨噬细胞Ｍ１／
Ｍ２比率以及减少ＨＣＣ组织中的调节性Ｔ淋巴细胞和ＣＣＲ２＋单核细胞浸润来重新编程免疫微环境［３５］。通过流式细胞术测
量外周血淋巴细胞亚，结果显示ＴＡＣＥ联合靶向＋免疫在细胞免疫方面，循环ＣＤ８＋、ＣＤ３＋Ｔ淋巴细胞和ＮＫ细胞水平升高，ＣＤ４＋Ｔ淋巴细胞数和ＣＤ４＋／ＣＤ８＋比值降低，同时还激活了体液免疫，Ｂ淋巴细胞显著减少，ＩｇＧ、ＩｇＫ和Ｉｇλ显著增加［３６］。临床研究方面，ＴＡＣＥ联合靶向＋免疫多为回顾性研究，但是表现出巨大的潜力［３７－３９］，有望为患者带来更大的获益。截至目前，ＴＡＣＥ联合靶向＋免疫的研究主要包括
ＴＡＣＥ联合仑伐替尼＋帕博利珠单抗（ＮＣＴ０４２４６１７７）、ＴＡＣＥ联合贝伐珠单抗＋阿替利珠单抗（ＮＣＴ０４７１２６４３）和ＴＡＣＥ联合
Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ＋Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ（ＮＣＴ０３７７８９５７），同时还有一项关于
ＴＡＣＥ联合阿帕替尼＋卡瑞利珠单抗的研究也正在注册的准备中。
３　小结
ＨＣＣ作为死亡率最高的癌症之一，靶向联合免疫真正给肝癌患者带来了长期生存的希望，建立起以ＴＡＣＥ为基础
的，联合靶向＋免疫的综合方案，或许能真正改变肝癌预后差的困局。ＨＣＣ已进入“靶免”时代，如何筛选有效人，选择联合模式以及进展后方案，将会是研究者面临的新问题。
利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。
作者贡献声明：黎海亮、胡鸿涛对研究的思路或设计有关键贡献；赵晓辉、姚全军参与起草或修改文章关键内容。    ：
［１］ＣＨＥＮＧＡＬ，ＫＡＮＧＹＫ，ＣＨＥＮＺ，ｅｔａｌ．ＥｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｓｏｒａｆｅｎｉｂｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｉｎｔｈｅＡｓｉａ－Ｐａｃｉｆｉｃｒｅｇｉｏｎｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ：ａｐｈａｓｅＩＩＩｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ，２００９，１０（１）：２５－３４．ＤＯＩ：１０．１０１
６／Ｓ１４７０－２０４５（０８）７０２８５－７．［２］ＬＬＯＶＥＴＪＭ，ＲＩＣＣＩＳ，ＭＡＺＺＡＦＥＲＲＯＶ，ｅｔａｌ．Ｓｏｒａｆｅｎｉｂｉｎａｄｖａｎｃｅｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００８，３５９（４）：３７８－３９０．ＤＯＩ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ０７０８８５７．
［３］ＱＩＮＳ，ＢＡＩＹ，ＬＩＭＨＹ，ｅｔａｌ．Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌｓｔｕｄｙｏｆｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎｐｌｕｓｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ／ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎｖｅｒｓｕｓｄｏｘｏ ｒｕｂｉｃｉｎａｓｐａｌｌｉａｔｉｖｅｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｈｅｐ ａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｆｒｏｍＡｓｉａ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０１３，３１（２８）：３５０１－３５０８．ＤＯＩ：１０．１２００／ＪＣＯ．２０１２．４４．５６４３．
［４］ＫＵＤＯＭ，ＦＩＮＮＲＳ，ＱＩＮＳ，ｅｔａｌ．Ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂｖｅｒｓｕｓｓｏｒａｆｅｎｉｂｉｎｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｕｎｒｅｓｅｃｔａｂｌｅｈｅｐａｔｏｃｅｌ ｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ：ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｐｈａｓｅ３ｎｏｎ－ｉｎｆｅｒｉｏｒｉｔｙｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２０１８，３９１（１０１２６）：１１６３－１１７３．ＤＯＩ：１０．１０１６／Ｓ０１４０－６７３６（１８）３０２０７－１．
［５］ＱＩＮＳ，ＢＩＦ，ＧＵＳ，ｅｔａｌ．Ｄｏｎａｆｅｎｉｂｖｅｒｓｕｓｓｏｒａｆｅｎｉｂｉｎｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｕｎｒｅｓｅｃｔａｂｌｅｏｒｍｅｔａｓｔａｔｉｃｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒ ｃｉｎｏｍａ：ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ，ｐａｒａｌｌｅｌ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｐｈａｓｅＩＩ－ＩＩＩｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０２１，３９（２７）：３００２－３０１１．ＤＯＩ：１０．１２００／ＪＣＯ．２１．００１６３．
［６］ＥＬ－ＫＨＯＵＥＩＲＹＡＢ，ＳＡＮＧＲＯＢ，ＹＡＵＴ，ｅｔａｌ．Ｎｉｖｏｌｕｍａｂｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＣｈｅｃｋＭａｔｅ０４０）：ａｎｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ，ｎｏｎ－ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ，ｐｈａｓｅ１／２ｄｏｓｅｅｓｃａｌａｔｉｏｎａｎｄｅｘｐａｎｓｉｏｎｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２０１７，３８９（１００８８）：２４９２－２５０２．ＤＯＩ：１０．１０１６／Ｓ０１４０－６７３６（１７）３１０４６－２．
［７］ＹＡＵＴ，ＰＡＲＫＪＷ，ＦＩＮＮＲＳ，ｅｔａｌ．Ｎｉｖｏｌｕｍａｂｖｅｒｓｕｓｓｏｒ ａｆｅｎｉｂｉｎａｄｖａｎｃｅｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＣｈｅｃｋＭａｔｅ４５９）：ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ，ｐｈａｓｅ３ｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ，２０２２，２３（１）：７７－９０．ＤＯ
Ｉ：１０．１０１６／
Ｓ１４７０－２０４５（２１）００６０４－５．
［８］ＦＩＮＮＲＳ，ＩＫＥＤＡＭ，ＺＨＵＡＸ，ｅｔａｌ．ＰｈａｓｅＩｂｓｔｕｄｙｏｆｌｅｎｖａ ｔｉｎｉｂｐｌｕｓｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｕｎｒｅｓｅｃｔａｂｌｅｈｅｐａｔｏ ｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０２０，３８（２６）：２９６０－２９７０．ＤＯＩ：１０．１２００／ＪＣＯ．２０．００８０８．
［９］ＦＩＮＮＲＳ，ＱＩＮＳ，ＩＫＥＤＡＭ，ｅｔａｌ．Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂｐｌｕｓｂｅｖａｃｉ ｚｕｍａｂｉｎｕｎｒｅｓｅｃｔａｂｌｅｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２０２０，３８２（２０）：１８９４－１９０５．ＤＯＩ：１０．１０５６／ＮＥＪ Ｍｏａ１９１５７４５．
［１０］ＤＵＣＲＥＵＸＭ，ＺＨＵＡＸ，ＣＨＥＮＧＡＬ，ｅｔａｌ．ＩＭｂｒａｖｅ１５０：Ｅｘ ｐｌｏｒａｔｏｒｙａｎａｌｙｓｉｓｔｏｅｘａｍｉｎｅｔｈｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｔｒｅａｔ ｍｅｎｔｒｅｓｐｏｎｓｅａｎｄｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌ（ＯＳ）ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓ（ｐｔｓ）ｗｉｔｈｕｎｒｅｓｅｃｔａｂｌｅｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＨＣＣ）ｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈａｔ ｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ（ａｔｅｚｏ）＋ｂｅｖａ
ｃｉｚｕｍａｂ（ｂｅｖ）ｖｅｒｓｕｓｓｏｒａｆｅｎｉｂ（ｓｏｒ）［Ｃ］．２０２１ＡＳＣＯＡｎｎｕａｌＭｅｅｔｉｎｇＩ．Ｃｈｉｃａｇｏ，２０２１．［１１］ＲＥＮＺ，ＸＵＪ，ＢＡＩＹ，ｅｔａｌ．Ｓｉｎｔｉｌｉｍａｂｐｌｕｓａｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂｂｉ ｏｓｉｍｉｌａｒ（ＩＢＩ３０５）ｖｅｒｓｕｓｓｏｒａｆｅｎｉｂｉｎｕｎｒｅｓｅｃｔａｂｌｅｈｅｐａｔｏｃｅｌ ｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＯＲＩＥＮＴ－３２）：ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ，ｐｈａｓｅ２－３ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ，２０２１，２２（７）：９７７－９９０．ＤＯＩ：１０．１０１６／Ｓ１４７０－２０４５（２１）００２５２－７．
［１２］ＸＵＪ，ＳＨＥＮＪ，ＧＵＳ，ｅｔａｌ．Ｃａｍｒｅｌｉｚｕｍａｂｉｎｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈａｐａｔｉｎｉｂｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏ ｍａ（ＲＥＳＣＵＥ）：ａｎｏｎｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ，ｐｈａｓｅＩＩｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２０２１，２７（４）：１００３－１０１１．ＤＯＩ：１０．
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７５８２
赵晓辉，等．经肝动脉化疗栓塞术联合靶向／免疫在中晚期肝细胞癌中的应用进展
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００３．
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ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅａｎｄａｄｖａｎｃｅｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉ
ｎｏｍａ：Ａｓｉｎｇｌｅ－ｃｅｎｔｅｒｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｃａｎｃ
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１５３８４０４７．２０１７．１３２３５８９．
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ｏｌｉｚａｔｉｏｎｐｌｕｓｌｅｎｖａｔｉｎｉｂｖｅｒｓｕｓｔｒａｎｓａｒｔｅｒｉａｌｃｈｅｍｏｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎｐｌｕｓｓｏｒ
ａｆｅｎｉｂａｓｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｗｉｔｈ
ｐｏｒｔａｌｖｅｉｎｔｕｍｏｒｔｈｒｏｍｂｕｓ：Ａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｓｔｕｄｙ
［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ，２０２１，１２７（２０）：３７８２－３７９３．ＤＯＩ：１０．１００２／
ｃｎｃｒ．３３６７７．
［３１］ＧＲＥＴＥＮＴＦ，ＭＡＵＤＡ－ＨＡＶＡＫＵＫＭ，ＨＥＩＮＲＩＣＨＢ，ｅｔａｌ．Ｃｏｍ ｂｉｎｅｄｌｏｃｏｒｅｇｉｏｎａｌ－ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＪＨｅｐａ
ｔｏｌ，２０１９，７０（５）：９９９－１００７．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｊｈｅｐ．２０１９．０１．０２７．［３２］ＰＡＲＫＨ，ＪＵＮＧＪＨ，ＪＵＮＧＭＫ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔ
ｓｏｆｔｒａｎｓａｒｔｅｒｉａｌｃｈｅｍｏｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎｏｎｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌａｎｄｉｔｓｓｕｂｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ
ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＨｅｐａｔｏｌＩｎｔ，
２０２０，１４（２）：２４９－２５８．ＤＯＩ：１０．１００７／ｓ１２０７２－０２０－
１００１４－４．
［３３］ＭＯＮＴＡＳＳＥＲＡ，ＢＥＡＵＦＲ?ＲＥＡ，ＣＡＵＣＨＹＦ，ｅｔａｌ．Ｔｒａｎｓａｒ ｔｅｒｉａｌｃｈｅｍｏｅｍｂｏｌｉｓａｔｉｏｎｅｎｈａｎｃｅｓｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈ－１ａｎｄ
ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈ－ｌｉｇａｎｄ１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒ
ｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０２１，７９（１）：３６－４６．ＤＯＩ：１０．
１１１１／ｈｉｓ．１４３１７．
［３４］ＳＨＩＧＥＴＡＫ，ＤＡＴＴＡＭ，ＨＡＴＯＴ，ｅｔａｌ．Ｄｕａｌｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈｒｅｃｅｐｔｏｒ－１ａｎｄｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅ
ｃｅｐｔｏｒ－２ｂｌｏｃｋａｄｅｐｒｏｍｏｔｅｓｖａｓｃｕｌａｒｎｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎａｎｄｅｎ
ｈａｎｃｅｓａｎｔｉｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏ
ｍａ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０２０，７１（４）：１２４７－１２６１．ＤＯＩ：１０．
１００２／ｈｅｐ．３０８８９．
［３５］ＺＨＡＮＧＮ，ＬＩＵＸＬ，ＸＵＺＱ，ｅｔａｌ．Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｒｅｌａ ｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｔｕｍｏｒａｎｔｉ－ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａ
ｐｙ［Ｊ］．ＪＪｉｌｉｎＵｎｉｖ（ＭｅｄＥｄｉｔ），２０２１，４７（４）：１０５６－１０６３．
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张娜，刘相良，徐志强，等．肿瘤抗血管生成及其与免疫关
系的研究进展［Ｊ］．吉林大学学报（医学版），２０２１，４７（４）：
１０５６－１０６３．ＤＯＩ：１０．１３４８１／ｊ．１６７１－５８７Ｘ．２０２１０４３４．
［３６］ＹＡＮＧＦ，ＸＵＧＬ，ＨＵＡＮＧＪＴ，ｅｔａｌ．Ｔｒａｎｓａｒｔｅｒｉａｌｃｈｅｍｏｅｍ ｂｏｌｉｚａｔｉｏｎｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｎｄ
ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｆｏｒｕｎｒｅｓｅｃｔａｂｌｅｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉ
ｎｏｍａ：ｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓｙｓｔｅｍｉｃｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＩｍ
ｍｕｎｏｌ，２０２２，１３：８４７６０１．ＤＯＩ：１０．３３８９／ｆｉｍｍｕ．２０２２．
８４７６０１．
［３７］ＣＡＩＭ，ＨＵＡＮＧＷ，ＨＵＡＮＧＪ，ｅｔａｌ．Ｔｒａｎｓａｒｔｅｒｉａｌｃｈｅｍｏｅｍ ｂｏｌｉｚａｔｉｏｎｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｌｅｎｖａｔｉｎｉｂｐｌｕｓＰＤ－１ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｆｏｒａｄ
ｖａｎｃｅｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ：ａｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｃｏｈｏｒｔｓｔｕｄｙ
［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌ，２０２２，１３：８４８３８７．ＤＯＩ：１０．３３８９／ｆｉｍ
ｍｕ．２０２２．８４８３８７．
［３８］ＬＩＵＪ，ＬＩＺ，ＺＨＡＮＧＷ，ｅｔａｌ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｒａｎｓ－ａｒｔｅｒｉａｌｃｈｅｍｏｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎｐｌｕｓｌｅｎｖａｔｉｎｉｂｆｏｌｌｏｗｅｄｂｙ
ｃａｍｒｅｌｉｚｕｍａｂｆｏｒａｄｖａｎｃｅｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｐａｔｉｅｎｔｓ
［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＰｈａｒｍａｃｏｌ，２０２１，１２：７０９０６０．ＤＯＩ：１０．３３８９
／
ｆｐｈａｒ．２０２１．７０９０６０．
［３９］ＪＵＳ，ＺＨＯＵＣ，ＹＡＮＧＣ，ｅｔａｌ．Ａｐａｔｉｎｉｂｐｌｕｓｃａｍｒｅｌｉｚｕｍａｂｗｉｔｈ／ｗｉｔｈｏｕｔｃｈｅｍｏｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎｆｏｒｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ：
ａｒｅａｌ－ｗｏｒｌｄｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｏｆａｓｉｎｇｌｅｃｅｎｔｅｒ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＯｎｃｏｌ，
２０２１，１１：８３５８８９．ＤＯＩ：１０．３３８９／ｆｏｎｃ．２０２１．８３５８８９．
引证本文：ＺＨＡＯＸＨ，ＹＡＯＱＪ，ＬＩＨＬ，ｅｔａｌ．Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎａｐ
ｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｔｒａｎｓａｒｔｅｒｉａｌｃｈｅｍｏｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｔａｒ
ｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙ／ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｉｎａｄｖａｎｃｅｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ
ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，２０２２，３８（１２）：２８５５－２８５８．
赵晓辉，姚全军，黎海亮，等．经肝动脉化疗栓塞术联合靶向／
免疫在中晚期肝细胞癌中的应用进展［Ｊ］．临床肝胆病杂
志，２０２２，３８（１２）：２８５５－２８５８．
（本文编辑：朱　晶）
８５８２临床肝胆病杂志第３８卷第１２期２０２２年１２月　ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３８Ｎｏ．１２，Ｄｅｃ．２０２２

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