免疫时代晚期胆道癌一线选择
胆道癌（BTC）是我国恶性程度较高的癌种，预后相对来说较差。晚期胆道癌的生存时间有限。随着免疫时代的到来，免疫检查点抑制剂在肺癌、黑素瘤、肾癌、肝癌、尿路上皮癌中
表现出较高的抗瘤率，跻身在晚期一线的队列里。那么，免疫抑制剂的加入是否可以改变胆道癌无药可治的艰难现状？
晚期胆道癌目前标准的一线仍是吉西他滨联合顺铂。在2020年更新的中国临床肿瘤学会（CSCO）胆管癌指南里以及2020年V1版的美国国立综合癌症网络（NCCN）指南里吉西他滨联合顺铂仍是Ⅰ类推荐。这个方案的研究背景来自于2010年发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的ABC-02这个研究。ABC-02研究是Ⅲ期随机对照双盲RCT研究，对比吉西他滨联合顺铂（GC）与单药吉西他滨（G）在晚期胆道癌一线中的有效性和安全性。研究结果表明局部晚期或转移性胆道癌患者在GC组的204例患者中，中位总生存（OS）为11.7个月，G组206例患者中为8.1个月（OR为0.64；95%CI 0.52-0.80，P＜0.001）。GC组的中位无进展生存（PFS）为8.0个月，而G组为5.0个月。GC组患者的肿瘤控制率有所提高（81.4%vs 71.8%，P=0.049）。除了GC组中性粒细胞减少症的发生率高以外，两组的不良事件相似。ABC-02也是迄今样本量最大的和最完整的研究，所以目前的研究仍无法替代ABC-02研究证据级别。
当然ABC-02研究并不是完美无缺，顺铂带来的肾毒性及消化道反应无疑给予这个方案带来
诟病。所以，后续很多研究在不断的挑战标准，试图在不同的搭配组合中寻更加高效低毒的模式。比如日本的JCOG1113研究（354例），该研究在2018年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布结果，旨在对比晚期胆道癌患者一线使用吉西他滨联合替吉奥（GS）方案是否非劣效于吉西他滨联合顺铂（GC）方案。结果显示 GS组非劣效于GC组（中位OS：GC组13.4个月，GS组15.1个月；HR=0.95；90% CI，0.78-1.15；P=0.046）。GC组和GS组的中位PFS分别为5.8个月和6.8个月（HR=0.86；95% CI，0.70-1.07），客观缓解率（ORR）分别为32.4%和29.8%。两组的耐受情况均一般较好。GC组和GS组的临床相关不良事件（AE）发生率分别为35.1%和29.9%。所以，基于JCOG1113研究结果，我国CSCO指南Ⅰ类推荐GS方案在一线胆道癌的应用，但是NCCN指南并没有纳入该方案，其主要原因应该是考虑JCOG1113研究中替吉奥这个药物并没有在美国认可和批准。
那么同时被CSCO指南和NCCN推荐的其他的方案包括吉西他滨联合卡培他滨或奥沙利铂或白蛋白紫杉醇（仅适用于胆管癌）或吉西他滨联合顺铂的基础上再加上白蛋白紫杉醇的三药方案（AGP）。也有些研究摒弃了吉西他滨，主要是氟尿嘧啶类药物（氟尿嘧啶或卡培他滨）联合其他药物为主，包括XELOX方案（卡培他滨联合奥沙利铂），卡培他滨联合顺铂等。目前除了白蛋白紫杉醇联合顺铂和吉西他滨的AGP方案，其他方法都没有超越GC标准
方案。AGP三药联合方案一线晚期胆管癌中位PFS为11.8个月，中位OS为19.2个月，ORR为45%，疾病控制率（DCR）为84%。但是该研究是前瞻性的Ⅱ期研究的结果，证据级别没有超过ABC-02研究，但是研究结果体现出一定的有效性和安全性，故作为Ⅱ类推荐。所以在选择一线方案时，需要全面考虑患者的肿瘤状况、体力状态、意愿和化疗耐受性，充分权衡利弊。   
当然在晚期胆道癌患者人中会存在一些os是什么意思肿瘤特殊人，比如说PS评分3～4分体力状态差的患者，微卫星不稳定/错配修复缺陷（MSI/dMMR）的患者，存在FGFR基因融合或重排、IDH1/2突变或NTRK基因融合或其他有靶向药物的突变点的患者。这些人成为一部分亚组，可以考虑采取非常规手段。 体力状态差、无法耐受化疗的患者可以采用单药化疗的模式姑息性延长患者的生存和改善症状。存在MSI的患者可以考虑一线使用帕博利珠单抗，目前帕博利珠单抗已获批在存在MSI的所有实体瘤患者当中使用。但是胆道癌中MSI患者仅占1%，人占比较少。另外我们知道胆道癌患者中有9.4%的患者携带FGFR2融合或重排，目前FGFR新靶点靶向药研发如火如荼，发展方向从最早的多靶点抑制剂到全FGFR抑制剂再到选择性的FGFR抑制剂。特别是在今年在《柳叶刀·肿瘤》上发表的Ⅱ期单臂的FIGHT-202研究中针对FGFR2融合的靶向药物在既往失败的晚期胆管癌的后线
里体现出良好的抗肿瘤效果。在FGFR2融合或重排队列组中ORR为40%，DCR为85%；中位PFS为9.2个月，中位OS为15.8个月，其PFS明显高于FGFR2其他遗传改变组和无改变组。但是FGFR2基因融合/易位的晚期胆管癌患者一线使用FGFR抑制剂是否优于GC方案的临床试验正在开展当中（PROOF研究），我们也期待后期结果的公布。除了FGFR这个潜力靶点之外，还有近8.2%和2.8%的肝内胆管癌的患者中携带易感柠檬酸脱氢酶-1（IDH1/2）基因突变。目前研究表明IDH1基因突变的胆管癌患者2线及后线采用Ivosidenib（口服IDH抑制剂），PFS相比安慰剂组有显著改善（Ivosidenib组为2.7个月，安慰剂组为1.4个月，P＜0.001）。NTRK基因是NCCN指南新增基因的检测之一，患者出现NTRK融合的频率高达3.6%。针对NTRK融合的靶向药物Larotrectinib在54例NTRK+的患者使用后，17%患者达到完全缓解，ORR达到了81%。但是目前这些研究只是针对既往失败的患者，是否可以在一线中发挥较化疗更好的优势需要后续临床试验的开展去验证。
除了这些特殊人，免疫可否用于晚期胆道癌的一线，目前已有些小样本的临床试验的探索。比如《柳叶刀》子刊 Lancet Gastroenterol Hepatol报道的30例患者应用纳武利尤单抗联合吉西他滨和顺铂一线BTCs的疗效Ⅰ期临床试验，结果发现纳武利尤单抗联合化疗一线胆管癌中位OS为15.4个月。通过独立中心评估的中位PFS为4.2个月，研究
者评估为7.9个月。通过中心评估的中位ORR 为37%，研究者评估的ORR为40%，DCR高达97%（研究者评估）。当然国产的PD-1也不甘示弱，国产PD-1单抗卡瑞利珠单抗也报道了相关临床试验。多中心的Ⅱ期临床试验中卡瑞利珠单抗联合经典的FOLFOX4方案（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）或GEMOX方案（吉他西滨+奥沙利铂）一线32例胆管癌患者，结果显示DCR高达90.6%，虽然目前PFS和OS没有达到，但是这个方案令人期待最后的结果。
还有一些正在开展的临床研究比如KEYNOTE-966是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究设计，研究对比帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂（GC）和标准GC一线晚期胆管癌患者的有效性和安全性。还有探索PD-L1单抗度伐利尤单抗联合化疗的免疫联合化疗方案一线晚期胆管癌的临床试验（TOPAZ-1）。今年的ASCO会议上又报道了双免疫联合GC组合在晚期胆管癌一线的结果，结果是相当令人鼓舞的。PD-L1单抗度伐利尤单抗+CTLA-4单抗tremelimumab联合吉西他滨/顺铂（GC）一线46例晚期胆管癌的患者的Ⅱ期研究中，其中位OS长达 20.7个月，目前的一线标准GC方案的中位OS为11.7个月。多中心随机Ⅱ期BilT-01研究中，纳武利尤单抗联合GC方案或联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗一线晚期不可切除性胆管癌患者，纳武利尤单抗联合GC方案OS和PFS明显优于纳
武利尤单抗联合伊匹木单抗，但是并没有超过单纯的GC方案的OS和PFS，这一结果和之前Ⅰ期纳武利尤单抗联合GC方案研究结果基本一致，并没有体现出比GC方案更好的效果。
所以可以看到目前免疫联合化疗在胆道癌一线中体现出一定阳性结果，未来联合也是胆道癌的探索趋势。但是目前因证据级别不足，在我国CSCO指南里作为Ⅲ类推荐方案。我们也期待免疫联合模式能够改变未来，改写指南。

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