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2021403家族性高胆固醇血症（familial hypercholestero-lemia ，FH ）是一种常染体（共）显性遗传病，其临床特征主要表现为低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol ，LDL-C ）水平升高、皮肤和（或）腱黄瘤。研究表明，FH 易合并早发冠状动脉疾病[1]。目前，我国FH 诊断率及率均不高，且缺乏关于中国人FH 的流行病学相关研究。江苏省营养研究数据显示，人中FH 患病率为0.28%（标化后为
0.18%）[2]
。孙荻等[3]研究发现，初发心肌梗死患者中
FH 检出率为3.68%，早发心肌梗死患者中FH 检出率为7.28%。随着基因测序技术的发展，有研究认为低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor ，LDLR ）、载脂蛋白-B （apolipoprotein-B ，ApoB ）、前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtil-isin/kexin type 9，PCSK9）、LDLR 衔接蛋白1（low density lipoprotein receptor adaptor protein 1，LDL-RAP1）等基因可能与FH 发病有关[4]。本文就FH 相关基因研究进展作一综述。1LDLR 基因
LDLR 基因是FH 的最主要致病基因。LDLR 基因位于人19号染体短臂，由839个氨基酸组成，
包含18个外显子和17个内含子，在胆固醇代谢调节中起重要作用[5]。近年来，关于LDLR 基因突变的报道越来越多。相关研究证实，我国FH 患者LDLR 基因突变类型有143种（包括134种位点突变和9
种基因重组）[6]
，这些变异类型包括无义、错义、同
义、启动子和剪切区域、短序列插入和缺失、大片段DNA 重组等[7]。
Wang 等[8]对156例高脂血症患者行门诊筛查，确诊FH 5例，患病率约3.2%；进一步作重测序芯片分析与Sanger 测序验证，结果显示FH 的基因突变包含纯合子FH （HoFH ）1例、杂合子FH （HeFH ）1例和复合杂合子3例；共鉴定出LDLR 基因中的8个突变，其中c.357delG 是一个新突变；生物信息学分析证实，c.357delG 是一种致病性突变，该突变使LDLR 的结合和内在活性分别降低了35%和49%，严重损害LDLR 的功能，进而导致高胆固醇血症。Shu 等[9]随访一个4代罹患FH 的家庭发现，在LDLR 基因的第13外显子上有一个新的插入和缺失突变（c.1885_1889delinsGATCATCAACC ），该突变与家族中的高胆固醇血症表型分开；进一步分析这一插入和缺失突变的功能，突变体LDLR 被保留在内质网中，无法通过高尔基体糖基化，无法移动至细胞膜上，使细胞膜LDLR 减少，血液中LDL-C 升高[10]。Praseetha 等[11]在细胞结构层面探讨导致FH 的3个
LDLR 基因突变的致病机制，发现这3个基因突变结构与极低密度脂蛋白受体（very low density lipoprotein receptor ，VLDLR ）中的致病基因突变结构相同。与VLDLR 突变体相似，LDLR 突变体D482H 、
DOI ：10.12124/j.issn.2095-3933.2021.3.2021-4334作者单位：312000绍兴第二医院医共体总院（绍兴文理学院
附属第二医院）心内科（艾兰木、刘辉）；绍兴市柯桥区中医医院心
内科（陈丽娜）
通信作者：陈丽娜，E-mail ：家族性高胆固醇血症相关基因
研究进展
艾兰木刘辉陈丽娜
[摘要]
家族性高胆固醇血症（FH ）是一种常染体（共）显性遗传病。相关研究认为低密度脂蛋白受体（LDLR ）、载脂蛋白
-B （ApoB ）、前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）、LDLR 衔接蛋白1（LDLRAP1）等基因可能与FH 发病有关，本文就FH 相关基因研究进展作一综述。
[关键词]家族性高胆固醇血症
低密度脂蛋白受体
载脂蛋白-B
前蛋白转化酶枯草溶菌素9
低密度脂蛋白受体衔
接蛋白1
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C667F定位于内质网，但经N-糖基化谱证实D445E并不影响受体向质膜转运。另外，该突变体与内质网质量控制成分有关，且其稳定性被蛋白酶体抑制剂增强。
FH策略包括性生活方式改善、药物、脂蛋白血浆置换、肝脏移植等。药物一般在FH诊断后便应立即启动。FH患者对降脂药物的反应差异很大。Paulo等[12]研究LDLR突变类型与降脂药物反应之间的相关性发现，LDLR无效突变的患者具有以下特征：（1）基线LDL-C水平更高；（2）降脂药物后的LDL-C水平更高；（3）LDL-C 达标率更低；（4）心血管疾病发生率更高。因此，具有无效突变的FH患者即使早诊断并立即开始降脂，其心血管事件发生率依然很高。
2ApoB基因
载脂蛋白是血浆脂蛋白中的蛋白质部分，是能够结合运输血脂到机体组织进行代谢和利用的蛋白质。载脂蛋白分为A、B、C、D、E五类，ApoB是一类在相对分子质量、免疫性和代谢上均具有多态性的蛋白质，如ApoB基因缺陷可导致低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）与受体结合和转运异常，机体LDL清除能力下降，最终导致高胆固醇血症或冠心病发生[13]。ApoB基因的许多限制性片段长度具有多态性，其遗传特性及多态性多数通过限制性片段长度多态性方式进行表达，多数基因的多态性与其非编码区的序列变化相关[14]。
目前常规的FH基因诊断仅包括2个小的ApoB片段。中国最常见的ApoB基因突变是ApoB-100基因突变为R3500W，该突变导致编码的精氨酸突变为氨酸，可明显降低LDL与受体结合能力。Alves等[15]对65例LDLR、PCSK9或ApoB外显子26和29没有突变的高胆固醇血症患者的ApoB基因进行完整测序，总共
鉴定出10个推定突变。p.Arg1164Thr（第22外显子）和p.Gln4494del（第29外显子）在淋巴细胞和HepG2细胞中的内在化降低了40%，与ApoB3527非常相似。该研究强调需按常规方案研究整个ApoB，以提高心血管风险评估与识别的能力。近年来，Alves等[16]在非常规方案研究的ApoB片段中到了5种新的功能性突变。该研究在4例FH患者中发现了ApoB-100基因外显子19和26中的p.（Pro994Leu）、p.（Thr3826Met）变
异体，并对这些变异体进行体外分析，结果显示外显子26突变p.（Thr3826Met）导致LDL的结合能力和内化率降低，而外显子19的改变体现中性作用。张佳虹等[17]对一个FH家系进行全基因组外显子测序，发现该家系ApoB基因的SNP位点rs676210、rs679899、c.10094A＞T和c.9937C＞G均可能与血脂升高有关，但这些位点均不与疾病表型共分离。
近年来针对ApoB基因突变研发的降脂新药Mipomersen是一种反义寡核苷酸，可阻断ApoB的产生，从而导致极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）、LDL水平降低[18]。目前，Mipom-ersen被美国食品药品监督管理局批准仅用于纯合子FH，其常见不良反应有注射部位反应、流感样症状和肝脏毒性等。Reeskamp等[19]通过一项随机、安慰剂对照研究来探讨Mipomersen在杂合子FH患者中的疗效和安全性，结果显示Mipomersen可有效降低杂合子FH患者（ApoB基因突变）脂蛋白水平，但200mg/次、1次/周的给药方案导致21.2%的患者因出现注射部位反应、流感样症状等最终停药。
3PCSK9基因
PCSK9基因是第3个被发现与FH有关的基因。PCSK9编码的蛋白质直接与细胞表面的LDLR 相互作用，两者一起通过网格蛋白小窝内化进入细胞，在溶酶体中进行降解，从而降低肝细胞表面LDLR水平，减少肝脏对LDL-C的清除来调节血脂代谢[20]。
目前报道的PCSK9突变类型有350个，分为失功能性突变和功能获得性突变。当前研究认为，只有功能获得性突变才能导致FH。在进行基因学诊断的FH患者中，PCSK9功能获得性突变很少见（＜1%）。Huijgen等[21]通过遗传级联筛选和体外功能分析评估几种新的PCSK9变异体在FH患者队列中的功能影响，在1055例FH患者中有20例鉴定出7种新的PCSK9变异体，其中在5例患者中发现了G516V变异体（c.1547G＞T），并且通过级联筛选确定了15例其他携带者。与27例非携带者相比，15例携带者的LDL-C水平更高，这证明了G516V变异体的致病性。张营等[22]分析了中国汉族人PCSK9基因5’非翻译区基因多态性，结果显示中国汉族人中PCSIO基因5’非翻译区存在rs45448095，荧光报告基因实验显示在多个细胞系
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中（293T/L02）rs45448095-T较rs45448095-C表达显著下调；对照组人中携带rs45448095-T基因多态性者LDL水平更低，且rs45448095不影响冠心病的发病风险。
4LDLRAP1基因
＜1%的LDLRAP1基因变异会导致FH常染体隐性遗传[23]。LDLRAP1基因编码的蛋白通常与LDLR蛋白结合，参与LDL的内化、LDLR的循环利用或降解过程。目前LDLRAP1基因变异相关报道较少。Fahad等[24]报道1例女性FH患者的LDLR基因[c.1255T＞G，p.（Y419D）]和LDLRAP1基因[c. 604_605delTCinsA，p.（S202Tfs*2）]存在双重变异。该先证者LDLR变异体是纯合的，LDLRAP1变异体是杂合的，其3个孩子属于LDLR/LDLRAP1基因变异的双重杂合子。先证者的FH病情程度更严重，而3个孩子没有任何临床表现。LDLRAP1基因的移码变异体导致截短的肽段可能会影响LDLR/LDL复合物的细胞内在化。
5小结
FH是严重的遗传代谢性疾病，患者及其近亲属具有极高的心血管事件风险且有早发的特点。近年来随着分子生物学技术的发展，FH的致病基因如LDLR、ApoB、PCSK9、LDLRAP1等相继被发现。FH基因研究为降脂“新药”研究带来了曙光。PCSK9抑制药通过抑制PCSK9与LDLR结合，阻断LDLR 的降解，从而发挥降低LDL-C水平的作用，目前已在临床实验中展现出较好的降脂效果和性价比。随着FH基因研究的不断深入，这些研究结果将有益于FH的规范诊治，减少心血管事件的发生。
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（收稿日期：2021-01-17）
（本文编辑：陈丹）
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（收稿日期：2021-02-20）
（本文编辑：马雯娜）

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