遗传因素不孕症的诊治策略（全文）
不孕症是指1对配偶未采取避孕措施，有规律性生活至少12个月未能获得临床妊娠，严重损害约15%的育龄期夫妇的生殖健康。不孕症是1种由多种病因导致的生殖障碍状态，常见的病因包括遗传缺陷、解剖异常、内分泌紊乱、免疫因素、全身性疾病及环境因素等。近年来，随着辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）和遗传学诊断技术的发展，遗传因素的筛查和诊治在不孕症领域受到越来越多的关注。由于遗传因素不孕症病情复杂，其诊断及缺乏高质量循证医学证据的支持，目前国内尚无关于遗传因素不孕症诊断及的临床指南。本文就染体异常、拷贝数变异（copy number variation， CNV）、Y染体微缺失、基因突变等不孕症常见遗传因素的筛查及其诊治策略叙述如下。
一、遗传因素不孕症的
病因概述
不孕症根据病因可分为女性因素（包括排卵障碍、盆腔因素）、男性因素（包括男性性功能障碍、精液异常）和原因不明不孕症；又可细分为遗传因素不孕症、解剖因素不孕症、内分泌因
素不孕症、免疫因素不孕症等。其中，遗传异常是导致不孕症的重要原因，不孕症与遗传因素密切相关。常见的导致不孕症的遗传因素有：染体异常、CNV、Y染体微缺失、基因突变等。
（一）染体异常
染体异常可导致性腺发育异常、卵巢功能减退、精子生成障碍等，进而导致不孕症的发生。据统计，不孕症患者的染体异常发生率是普通人的2~3倍，女性不孕症患者的染体异常发生率低于男性。染体异常包括染体数目和结构异常。染体数目异常是不孕症患者的主要畸变类型，常见于女性特纳综合征（Turner syndrome）、男性克氏综合征（Klinefelter syndrome），其他类型的性发育异常疾病（disorder of sex development， DSD）及早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency， POI）等也会导致不孕症。
1. 特纳综合征：特纳综合征，又称先天性卵巢发育不全综合征，是常见的染体异常疾病之一，发病率为1/4 000~1/2 000活产女婴。特纳综合征的染体特征为全部或部分体细胞中1条X染体完全或部分缺失，或X染体结构异常。其中40%~50%为45，X单体型；15%~25
%为45，X/46，XX嵌合型；3%为X三体嵌合型，如45，X/47， XXX；10%为X染体结构畸变，以X染体长臂等臂Xi（Xq）最为常见；还有10%~12%含不同比例的Y染体物质，如45，X/46，XY。特纳综合征患者由于完全或部分缺失X染体单体，故常伴有先天性卵巢不发育或发育不全，典型临床表现为身材矮小、性腺发育不良、具有特殊的躯体特征（如颈蹼、盾状胸、肘外翻）等。特纳综合征患者自然妊娠率仅为5%~7%，其自然流产率为22.8%~30.8%，且嵌合核型携带者的生殖功能相对较好。
2. 克氏综合征：克氏综合征即先天性睾丸发育不全综合征，是男性不育症中最常见的遗传性疾病，主要表现为无精子症（>90%）或严重少精子症。克氏综合征在普通人中的发病率为1/600，而在非梗阻性无精子症（non-obstructive azoospermia）中高达10%~12%，严重少精子症中为0.5%~1.0%。克氏综合征患者中最常见的核型是47，XXY，占80%~90%；嵌合型约占10%，包括46，XY/47，XXY、45，X/46，XY/47，XXY、46，XX/47，XXY等；其余还可见48，XXXY、48，XXYY、49，XXXXY等。克氏综合征患者可能由于性激素失衡、支持细胞功能障碍、精原干细胞凋亡等导致精子生成障碍而不育。
3. 其他类型的DSD：DSD是指由于染体、性腺和表型性别发育异常或不匹配导致的一组先
天性疾病，包括一系列的先天性代谢异常和畸形，主要表现为外生殖器的发育异常。DSD在新生儿中的发病率为5/1 000，其中73%是伴有尿道下裂的男婴。根据2006年芝加哥会议共识，DSD按照染体核型可分为：（1）染体异常型：染体异常型DSD主要与性染体异常有关，常见于特纳综合征、克氏综合征、混合性腺发育不良等；（2）46，XY型：46，XY型DSD的病因和表型最为复杂，主要表现为性腺（睾丸）发育异常、雄激素合成或作用异常，其中雄激素不敏感综合征（androgen insensitivity syndrome， AIS）是46，XY型DSD最常见的病因；（3）46，XX型：46，XX型DSD主要与性腺（卵巢）发育异常、雄激素过多等因素有关，其中先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia， CAH）是导致新生儿阶段外阴性别模糊最常见的原因。大部分DSD患者性腺功能低下且不孕，如特纳综合征患者的自然妊娠率仅为5%~7%；AIS患者无生育能力；CAH患者的生育潜力主要受疾病严重程度的影响，以失盐型CAH患者的不孕问题最严重，妊娠率为0~10%，而单纯男性化型患者的妊娠率可达到50%。
4. POI：POI是1种病因高度异质的生殖内分泌疾病，是指女性在40岁以前出现卵巢功能减退，主要表现为月经异常（闭经、月经稀发或频发）、促性腺激素水平升高（FSH>25 U/L）、雌激素水平波动性下降，发病率约为1%。遗传因素是POI发病的重要原因之一，占P
OI病因的20%~25%，包括染体异常和基因突变。10%~13%的POI患者携带染体数目或结构异常，其中X染体异常率高达94%，常见于45，X及其嵌合、X染体长臂或短臂缺失、X染体-常染体易位等异常核型；还有约2%的POI患者与常染体重排相关。POI患者由于卵巢功能衰退导致严重排卵障碍，生育力明显下降或丧失。因间歇性排卵，仍然有5%~10%自然妊娠的可能。
（二）CNV
CNV是指与参照基因组相比，≥1 kb的基因组大片段拷贝数的重复或缺失，具有覆盖范围广、可遗传、相对稳定和高度异质性等特点。作为基因组结构变异的重要组成部分，CNV可通过改变剂量敏感基因的拷贝数、破坏基因编码序列、暴露隐性致病基因等引发疾病表型。近年来，随着染体微阵列分析（chromosome microarray analysis，CMA）、二代测序（next generation sequencing， NGS）等高通量检测技术的发展应用，CNV在卵巢早衰（premature ovarian failure，POF），男性无精子症、严重少精子症，DSD等不孕症相关疾病发生发展中的作用日益受到关注。
POF是POI的终末阶段，据报道，FMN2、SGOL2、TBP、SCARB1、BNC1、ARFGAP3等
基因参与减数分裂、卵泡发育及卵母细胞成熟过程，这些基因的微重复或微缺失与POF的发生相关。多数研究显示，X-连锁CNV、Y-连锁CNV及罕见的常染体微缺失增加男性不育症的发病风险；例如，X-连锁拷贝数缺失CNV67可能通过干扰睾丸特异性表达MAGEA9基因而影响精子生成。高通量检测技术增加了DSD患者的遗传异常检出率，约1/5的患者携带CNV。这些CNV涉及性别发育的关键调控基因，通过干扰基因表达引发剂量效应，如FGF9、SOX3、SOX9基因微重复与46，XX型DSD相关；DAX1、WNT4基因微重复以及ATRX、DMRT1、EMX2、WT1基因微缺失与46，XY型DSD相关。CNV片段所涉及的基因成为研究疾病遗传易感性的重要候选因素，但其具体调控机制还有待研究。
基因多态性

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