中国噬血细胞综合征诊断与指南（2022
年版）
噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS），又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），是一种遗传性或获得性免疫调节功能异常导致的严重炎症反应综合征。HLH缺乏特异性临床表现，因此容易误诊、漏诊；由于HLH的潜在病因多种多样，首诊科室较多，存在多学科交叉的特点。HLH是一种进展迅速的高致死性疾病，HLH未经的中位生存时间不超过2个月。为提高我国HLH患者的早期诊断水平，指导规范化，降低病死率，经我国多领域医学专家共同商讨，在参考国外相关指南和诊疗规范的基础上，对2018年版的《噬血细胞综合征诊治中国专家共识》进行修订，制定中国HLH患者的临床诊疗指南，以供临床参考。
根据美国卫生保健研究和质量机构（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）证据分级系统对证据进行分级及推荐，指南中的推荐意见基于6个证据等级，共分3个级别。证据等级定义如下：Ⅰa级：源于对多项随机对照研究的荟萃分析结果；Ⅰb级：源于≥1个设计良好的随机对照试验结果；Ⅱa级：源于≥1个的设计良好的前瞻性非随机对照研究结果；Ⅱb级：源于≥1个的设计良好的其他类型干预性临床研究结果；Ⅲ级：源于设计良好
的非干预性研究（如描述性研究、相关性研究等）；Ⅳ级：源于专家委员会报告或权威专家的临床经验报
道。推荐等级标准定义如下：A级：源于Ⅰa、Ⅰb级证据，要求推荐方案论述总体质量好、一致性强，且内容中包含≥1个的随机对照研究；B级：源于Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ级证据，要求推荐方案进行了较好的非随机化临床研究；C 级：源于Ⅳ级证据，推荐内容证据源于专家委员会报告或权威专家临床经验或意见，缺乏临床研究直接证据。推荐级别与证据等级直接相关。
一、HLH的定义和分类
（一）HLH的定义
一种遗传性或获得性免疫调节功能异常导致的淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞异常激活、增殖和分泌大量炎性细胞因子引起的过度炎症反应综合征。以发热、血细胞减少、肝脾肿大及肝、脾、淋巴结和骨髓组织发现噬血现象为主要临床特征。
（二）HLH的分类
按照是否存在明确的HLH相关的基因异常，HLH可分为“原发性”和“继发性”两类。伴随分子遗传学研究的不断深入，部分原发性免疫缺陷病（primary immunodeficiency disorder，PID）以及先天性代谢缺陷病表现为HLH易感，同时原发性HLH新的候选基因也在逐步拓展。目前国际上对于原发性HLH更为细化的分类及命名正在讨论当中。此外，
继发性HLH也被认为存在一定的基因背景。
1. 原发性HLH：由遗传性淋巴细胞毒功能受损或炎症活性相关基因缺陷导致。遗传方式主要为性染体和（或）常染体隐性遗传。目前报道的HLH相关基因100余种，相对明确的HLH致病基因有17种。根据基因缺陷的特点，将原发性HLH归类如下：（1）家族性HLH（familial hemophagocytic lymphohistiocytosis，FHL），共5个亚型，包括FHL-1~5。FHL-1相关的缺陷基因及编码蛋白至今仍未确定，FHL-2至FHL-5对应PRF1、UNC13D、STX11及STXBP2基因及编码蛋白。（2）免疫缺陷综合征相关HLH，包括Griscelli综合征2（GS-2）、Chediak-Higashi综合征（CHS）和Hermansky-Pudlak 综合征2（HPS-2），缺陷基因分别是RAB27A、LYST和AP3β1。（3）X连锁淋巴增生性疾病（X-linked lymphoproliferative disease，XLP），包括XLP-1、XLP-2，缺陷基因分别是SH2D1A、XIAP，以及自身炎症性疾病相关NLRC4和CDC42基因。（4）EB病毒驱动型HLH，缺陷基因包括镁离子转运基因（magnesium transporter 1，MAGT1）、白细胞介素-2诱导的T细胞激酶（IL-2-inducible T-cell kinase，ITK）、CD27、CD70、CTPS1和RASGRP1基因。
基因多态性2. 继发性HLH：由肿瘤、风湿免疫性疾病、感染等多种诱因所致的严重炎症反应综合征，通常无已知的HLH致病基因缺陷及家族史。随着基因突变鉴定及认识的不断进步，继
发性HLH和原发性HLH二者之间的界限变得模糊，目前认为很多继发性HLH也存在一定的基因背景，如
原发性HLH相关基因的杂合改变及多态性，并且在遭受外界触发因素（如病毒感染等）的“二次打击”后表现出HLH发病。对于未检测出目前已知的HLH致病基因，且无法确定继发病因的患者暂时归类于原因不明HLH，在后续的和随诊过程中仍需不断寻原发病因。（1）恶性肿瘤相关HLH：常见于血液系统恶性肿瘤，包括淋巴瘤和急性白血病等。淋巴瘤相关HLH最常见，尤以自然杀伤（natural killer，NK）细胞和T细胞淋巴瘤多见。HLH也可继发于少数实体肿瘤，如胃癌、胸腺癌和胚胎细胞肿瘤等。（2）风湿免疫性疾病相关HLH，又称巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）：常见于全身性青少年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA）、成人Still病（adult onset still disease，AOSD）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）和坏死性淋巴结炎等。（3）感染相关HLH：继发性HLH的最常见诱因，包括细菌、真菌、病毒及原虫感染等，可以为感染触发和（或）宿主免疫功能受损时的机会性致病。病毒是感染相关HLH最常见的诱因，尤以EB病毒（epstein-barr virus，EBV）感染最常见。（4）其他：器官和造血干细胞移植、嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）
免疫、妊娠和药物等也可诱发HLH。遗传代谢性疾病在诱发因素的作用下偶可发生HLH。
二、HLH诊断标准
（一）HLH-2004诊断标准：目前公认的HLH诊断标准，国际组织细胞协会于2004年修订，符合以下两
条标准中任何一条时可以诊断HLH：（1）分子诊断符合HLH：存在目前已知的HLH相关致病基因，如PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、Rab27a、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3β1、MAGT1、CD27等病理性突变。（2）符合以下8条指标中的5条或以上：①发热：体温>38.5 ℃，持续>7 d；②脾大；③血细胞减少（累及外周血两系或三系）：血红蛋白<90 g/L（<4周婴儿，血红蛋白<100 g/L），血小板<100×109/L，中性粒细胞<1.0×109/L且非骨髓造血功能减低所致；④高甘油三酯（triglyceride，TG）血症和（或）低纤维蛋白原血症：甘油三酯>3 mmol/L或高于同年龄的3个标准差，纤维蛋白原<1.5 g/L或低于同年龄的3个标准差；⑤在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结中发现噬血现象；⑥NK细胞活性降低或缺如；⑦血清铁蛋白升高：铁蛋白≥500 μg/L；⑧sCD25（可溶性白细胞介素-2受体）升高。
（二）HLH中枢神经系统受累（central nervous system-HLH，CNS-HLH）：可为HLH首发临床表现，也可在HLH病程中发生：（1）症状/体征：表现为精神和（或）神

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