药物代谢酶基因多态性对药物作用的影响
【摘要】药物代谢酶基因多态性对药物作用的影响是如今药物研究的热门和难点题目。药物代谢酶包罗到场Ⅰ相代谢的细胞素氧化酶YP450超家属〔YP1A1/2、
1B1、2A6、2B6、28、29、219、2D6、2E1、3A4/5/7〕、乙醛脱氢酶〔ALDH〕、乙醇脱氢酶〔ADH〕、二氧嘧啶脱氢酶〔DPD〕等和到场Ⅱ相代谢的N-乙酰基转移酶
〔NAT1/2〕、尿苷三磷酸葡萄糖醛酸基转移酶〔UGT〕、硫嘌呤甲基转移酶〔TPT〕等。此中细胞素氧化酶P450是一组布局和成效相干的超家庭基因编码的同工酶，到场大多数内源性物质〔如脂肪酸、维生素、胆酸〕的代谢，外源性物质〔如药物〕的解毒，前致癌物质〔如芳香类物质〕的激活，这些酶在药物代谢中发挥紧张的作用。而他们的多态性是造成药物作用差异的关键。
【关键词】药物酶基因多态性
人个别间对药物的反响，毒性和效应存在很大的差异，产生这种个别差异的缘故原由有很多，如疾病的病理和严峻程度、药物的彼此作用、年事、性别、营养状态、器官成效、归并症等，但遗传因素，即药物代谢酶、转运体和药物作用靶点〔如受体〕的遗传多态性也是一个紧张的影响因素。下面重要先容药物代谢酶基因多态性对药物作用的影响药物。药物作为外源性的活性物质，机体起首要将其灭活，同时还
要促其自体消除。体内的药物重要在肝脏经生物转化失去药理活性〔少数被活化〕，变为极性高的水溶性代谢产物进一步被排挤体外。而药物的生物转化那么有赖于药物代谢酶的催化。
1药物代谢酶
药物代谢酶包罗到场Ⅰ相代谢的细胞素氧化酶YP450超家庭〔YP1A1/2、1B1、2A6、2B6、28、29、219、2D6、2E1、3A4/5/7〕、乙醛脱氢酶〔ALDH〕、乙醇脱氢酶〔ADH〕、二氢嘧啶脱氢酶〔DPD〕等和到场Ⅱ相代谢的N-乙酰基转移酶〔NAT1/2〕、尿苷三磷酸葡萄糖醛酸基转移酶〔UGT〕、硫嘌呤甲基转移酶〔TPT〕等。此中细胞素氧化酶P450是一组布局和成效相干的超家属基因编码的同工酶，到场大多数内源性物质〔如脂肪酸、维生素、胆酸〕的代谢，外源性物质〔如药物〕的解毒，前致癌物质〔如芳香类物质〕的激活，在药物代谢中发挥紧张的作用。
很多药物代谢酶的遗传多态性具有明显的成效意义，导致人对其底物的代谢出现明显的个别差异［1］〔表1〕。表1紧张的YP450酶的代谢底物
药物代谢酶的遗传多态性可导致作为其底物的药理学作用加强或延伸；产生药物不良反响或不良反响加重；不克不及使前药代谢天生活性产物而产生药理作用、药物有用剂量低落；药物经过其他代谢途径的代谢率代偿性进步；药物彼此作用加强。多态性的作用
2YP29基因多态性
YP29是YP2亚家属中的重要成员，占肝微粒体P450总量的20%。该酶催化约12%的临床常用药物，其在临床药物代谢中的紧张性越来越受到器重。比年来研究资料表白，YP29基因在人中存在遗传多态性。YP29的三种等位基由于：YP29*1
〔Arg144/Ile359〕、YP29*2〔ys144/Ile359〕和YP29*3〔Arg144/Leu359〕。后两者均因单一氨基酸的更换而改变酶代谢底物的活性。YP29*2为第3外显子416T，YP29*3为第7外显子A1061T，从而改变酶对底物的特异性和催化活性。按基因型盘算，
YP29*1，YP29*2和YP29*3在碧眼儿中的产生频率别离为70%、22%和8%，而在东方人中频率那么为92%、0%和8%。中国人中YP29*1，YP29*2和YP29*3的产生频率别离为95%～97%、0%和3%～5%［2］。
临床意义：固然YP29的突变产生率低，但因其导致临床用药不良反响严峻，值得高度器重。下面别离枚举差异基因型的YP29对其重要底物代谢的影响及临床应用时的留意事项。
氯沙坦是一种常用的抗高血压药物，它重要由YP29代谢，天生具有活性的代谢产物E-3174。Yasar等［3］学者研究了YP29基因型在瑞典康健志愿者中对氯沙坦及其活性代谢产物E-3174药代动力学的影响，创造在单剂量口服50g的氯沙坦后，YP29*3突变明显影响氯沙坦向E-3174的代谢，导致代谢率明显低落。在药效上，研究者创造［4］YP29的基因型与氯沙坦的落压结果严密相干。口服单剂量氯沙坦后
1～6h，
YP29*1/*1组紧缩压和舒张压低落的结果要优于YP29*1/*3组，但12h后氯沙坦对紧缩压的低落作用和6h后对舒张压的落压作用那么是YP29*1/*3组优于YP29*1/*1组。氯沙坦及其活性代谢产物E-3174的药代学参数在YP29*1/*1个别组和YP29*1/*3个别组之间存在显着的差异，而且这种药代动力学程度的差异进一步造成了药效学即落压效应上的差异。多项研究［2，5］表白，YP29*1、YP29*3、对甲苯磺丁脲的代谢具有
差异，此中YP29*3对甲苯磺丁脲的羟化活性较低。VanderEide等［6］学者研究了YP29的遗传多态性对60例癫痫患者恒久口服苯妥英钠的影响，创造携带有YP29突变等位基因的个别到达浓度时所需的苯妥英钠口服剂量明显低于YP29的野生型纯合子个别。Drad等［7］学者对102名西班牙康健志愿者研究创造，基因型为YP29*3/*3的个别，尿液中双氯芬酸同它的4-羟化代谢产物的比值为野生型三倍，表白YP29*3可导致YP29代谢本领落落，对双氯芬酸的药代动力学历程产生明显性影响。
除了上述药物外，YP29*3基因型还影响YP29其他底物的体内扫除率，如磺胺类抗菌药磺胺甲基异唑、平静催眠药如环己烯、拟精力病药四氢酚、抗疟药5880、抗肿瘤药环磷酰胺、性激素黄体酮睾丸酮、前致癌物多环芳香族碳氢化合物、致突变剂杂环胺类、新型HIV-1卵白酶按捺剂安泼那韦等。YP29明显受利福平诱导，天天给利福平450～1200g能明显增长YP29底物扫除率。除了底物间彼此
竞争性按捺，YP29尚有一系列体内、外按捺剂，对很多临床药物扫除率产生影响，影响到药物效应和不良反响。这提示对携带YP29*3突变基因型的弱代谢患者应调解给药剂量，制止药物毒性。
3YP2D6基因多态性
YP2D6仅占肝脏中总YP的1%～2%，但其催化代谢的药物多达八十余种。差异个别YP2D6活性最大可相差1000倍。人中可区分为超快代谢者〔U〕、强代谢者〔E〕、中代谢者〔I〕和弱代谢者〔P〕。P中YP2D6酶活性缺陷的分子底子是YP2D6基因上的等位基因产生多种情势的突变。在西欧白人中，最常见的是YP2D6*3A，YP2D6*4A和YP2D6*4B，YP2D6*5和YP2D6*6A。这些突变基因使酶活性丧失，并因此决定为P表型。中国人中Ps重要是YP2D6基因缺陷，值得夸大的是，51.6%的中国人具有
YP2D6*10［8］，YP2D6*10表达的酶卵白活性低，且不不变。超强代谢者是由于YP2D6活性位点的复制或增多，使酶的表达增多。复制或增多的YP2D6活性突变体外显子6或9上有两个突变，导致氨基酸代替，被定名为YP2D6L。
临床意义：YP2D6多态性对药物代谢产生不成无视的影响。在雷同或差异种族间，YP2D6的弱代谢者〔P〕，其扫除药物的本领要弱于强代谢者〔E〕，药物作用及毒副反响显着增长。因此，相识YP2D6基因型是临床引导上述药物个别化的根本
根据。由于YP2D6*10在中国人中产生频率极高，并具有明显的成效意义，故在此重点讨论YP2D6*10对种种药物代谢的影响。
美托洛尔是一种常用的落压药，其α-羟化代谢由YP2D6介导。Taguhi等［9］学者在34例日本患者的研究中创造，具有YP2D6*10/*10基因型的受试者血浆中的美托洛尔浓度明显高于其他基因型的个别。卡维他洛是临床常用的α、β受体停滞剂，研究创造［10］，R-卡维地洛在YP2D6弱代谢者中的扫除率远低于YP2D6强代谢者。S-卡维地洛在YP2D6弱代谢者中的AU〔药物代谢不时量曲线下面积〕要高于YP2D6强代谢者。尚有研究［11］表白YP2D6*10/*10突变线性合子个别相对付YP2D6*1/*1和YP2D6*1/*10个别，三环类抗烦闷药去甲替林的AU〔药物代谢不时量曲线下面积〕明显升高，口服扫除率低落，消除半衰期延伸；同时天生的代谢产物10-羟去甲替林的AU减小，半衰期延伸。具有YP2D6*10/*10基因型的个别在文拉法辛的ax和AU上明显高于具有YP2D6*1/*10，YP2D6*1/*1基因型的个别［12］。单剂量口服抗精力病药氟醇的研究表白氟醇和复原氟醇的处理依靠于YP2D6的活性，YP2D6的基因多态性影响氟醇和复原氟醇的稳态血药浓度。

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