项目摘要
项目名称：基于生物信息的药靶高通量筛选及功能研究
主要建议人姓名：
    院  士   
    院  士       
    教  授   
    教  授   
    研究员   
建议首席科学家姓名、年龄、单位：
40岁
37岁 
经费预算金额：2800万元
摘要正文：
    疾病对人类的健康和生存构成重大威胁，是世界各国面临的最重要的社会问题之一。当前和今后相当长的时期内药物将是疾病的最主要手段，但由于历史、经济及观念等原因，与发达国家相比我国在药学相关基础研究，特别是创新药物的的基础研究和开发领域比较落后，导致医药产业基础较差，药品来源长期依赖于仿制和进口，每年进口药品达40亿美元以上。在中国加入WTO以后，一方面，由于知识产权保护的限制，药品仿制不可能再成为我国医药产业的中长期目标；另一方面，由于成员国之间的低关税，国外药品将会更多地进入中国市场。这不仅严重影响到我国人民的用药和健康问题，同时也将威胁我国医药产业的生存和发展，进而影响我国医药产业对国民经济的贡献度。因而，建立和发展我国自主的创新药物基础研究和开发体系成为当务之急，缺乏疾病特异靶是当前新药研究和开发的瓶颈。同时，对现有药物与机体相互作用机理认识的局限性是造成药物毒副作用的主要原因。因此，药靶的研究是新药研究和开发及临床合理用药中急需解决的重大科学问题。
当前比较成熟的药靶仅500个左右，远不能满足新药研究和开发的需求。估计人类基因中应
该有3000-5000个可以作为药物的靶标。由此看来，药物靶标的研究不仅是必须的，而且有很大的探索空间。充分利用有效的靶标发现和功能验证技术，从现有大量的基因组学等信息资源中寻重大疾病药物的关键靶分子并分析其多态性对药物疗效和毒副作用的影响，为新药研究和开发提供靶标，并为临床安全用药提供理论依据是完全可能的。药靶的研究不仅具有重大的社会和经济效益，而且具有重要的科学意义。该项研究对保证我国人民的健康和生存、用药安全和有效、促进我国医药产业的国际竞争力、推动我国药物学、生物信息学等相关学科的发展具有重要的意义。
预期目标：
●建立一系列药靶筛选和功能研究技术平台：建立以生物信息学和生物芯片、化学基因组学和病毒感染基因组学为基础的药靶高通量筛选技术平台；在分子、细胞、动物及人体水平上，建立以生物芯片、反义核酸/RNAi、转基因和基因敲除等技术为核心的系统的药靶验证技术平台。
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●建立“组合药靶”的发现策略：基于生命是一个复杂的过程和体系，疾病是由多个彼此之间存在着相互作用和动态变化的分子引起的这些基本生理和病理现象，提出“组合药靶”的药靶发现策略，验证并完善组合药靶策略的可行性。这一策略的核心思想是：从基因功能网络中筛选疾病特异相关的基因组合，并验证以这些特异性基因组合为靶进行药物筛选的可行性及机理，如果被证明可行，则这些特异性分子组合即称为“组合药靶”。
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●建立药靶发现的生物信息学知识系统：整合结构生物学和功能基因组学的信息资源，建立相应的药靶发现生物信息系统学知识系统，包括数据库、药靶筛选和验证的新算法、新理论等。完成具自有知识产权的人类蛋白组电子字典1项(human protein dictionary)、二级数据库3－5个和新算法2－3个；
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●发现若干新型药靶:(1)通过生物信息学手段分析，初步筛选出1000－3000个潜在药靶，300-500个可供进一步实验验证的候选药靶；(2)通过系统筛选和功能验证，获得3-5个（组）
可供抗肿瘤或抗病毒药物筛选的药靶和“组合药靶”；(3)发现2－3个与疗效和毒副作用有关的功能多态性SNP。
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研究内容及课题设置：
特异性和可药性(drugability)是一个药靶必须具备的最基本的性质，如何发现特异性和可药靶并分析其特点和作用机理是本项目要解决的关键科学问题。针对上述问题，首先拟建立一个药靶发现的技术平台，并将其应用于抗肿瘤和抗乙型肝炎病毒药靶的发现，探索特异性和可药靶的特点和规律，为新药靶的发现奠定技术和理论基础。
多态性的作用技术平台的建立拟根据药靶发现的需要，结合国际前沿及我国的研究基础、科研、人员和技术条件，首先基于现有生物信息资源，通过生物信息学、化学基因组学，结合表达谱分析等技术手段，筛选系列候选药靶，然后通过RNAi和反义核酸、生物芯片、酵母双杂交、转基因和基因敲除及生物信息分析等技术，结合肿瘤细胞和裸鼠移植瘤模型对发现的候选药靶进行系统的功能验证，获得特异性和可药性靶标。
就疾病特异性和可药性靶标的验证，拟采用消化系统肿瘤作为主要研究对象，采用“组合药靶”的策略进行探索。考虑到肿瘤是一个多基因相关疾病，从单一药靶很难达到理想的效果，多靶点干预应该是肿瘤特异性的发展方向。从大量的肿瘤相关基因中发现特异性和可药性的基因组合作为药物多靶点干预的靶标（组合药靶）并阐明其作用机理是本项目的核心内容。
本项目拟针对若干消化系统肿瘤，采用生物信息学和表达谱分析等先进的技术手段选择与肿瘤发生、发展及转移等相关的基因，通过正交设计等统计学方法进行实验设计，应用反义核酸或RNAi技术，结合基于细胞的高通量筛选，验证候选靶基因和基因组合与肿瘤细胞增殖或凋亡的相关性。对其特异性进行分析，发现具有体外特异抗癌作用的候选“组合药靶”。采用生物芯片和蛋白质组学技术，在细胞水平上分析上述“组合药靶”被抑制前后肿瘤细胞基因和蛋白质表达谱的变化，揭示多靶标干预肿瘤细胞增殖等功能表型的分子机理。最后在裸鼠原位或皮下异植瘤模型上验证“组合药靶”的抗肿瘤作用，获得特异性和可药性靶标。
此外，针对某些抗肿瘤药物作用靶标和代谢酶的多态性影响药物代谢、疗效和毒副作用的问题，本项目拟选择代表物，系统分析其相关基因多态性，通过药代动力学和临床疗效和
毒副作用观察，阐明药靶和代谢酶多态性与药物疗效和毒副作用的关系，并通过突变分析等手段阐明其内在科学规律。
    最后为了验证组合药靶发现策略在其它疾病药靶发现中的适用性，项目拟基于病毒感染基因组学的策略，以乙型肝炎病毒(HBV)为例，从宿主细胞中发现HBV感染性疾病的特异性组合药靶。
针对上述研究内容设置以下7个课题:
    课题1：药靶发现的生物信息学研究和知识系统的建立
    课题2：药靶高通量筛选及其相互作用分析技术体系的建立
    课题3：用化学基因组学方法高通量筛选药靶及其配基
课题4：用基因工程小鼠筛选和验证次级药靶
课题5：“组合药靶”的高通量筛选及功能研究
课题6：“组合药靶”基因的多态性分析及其功能研究
课题7：用“组合药靶”的策略从宿主细胞中发现抗HBV药靶
创新点和特：
●创新的药靶发现策略：通常人们谈到药靶都是指单一分子，但是，基于生命是一个复杂的过程和体系，疾病是由多个彼此之间存在着相互作用和动态变化的分子引起的这些基本生理和病理现象，本项目提出了“组合药靶”的药靶发现策略。这一策略的核心思想是：药物需要作用一系列疾病特异的靶分子组合才能发挥最佳的效果，该靶分子组合经过筛选和验证，若具有特异性和可药性即为组合药靶。这一观点的验证和应用将给药物靶分子的发现、药物筛选及新药的研究、开发乃至临床用药提供新的理论和实验依据。
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●创新的药靶发现生物信息学知识系统：应用自研制的算法软件，整合和挖掘公开及自有的基因组学数据，实现与本项目内的分子生物学研究间密切的互动、查询与分析，结合基于结构的药物设计技术，形成“药物靶标发现的知识系统”，为靶标的可药性提供线索和基础。
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●综合的药靶发现技术平台：综合运用生物信息技术、生物芯片、反义核酸和RNAi、蛋白质组学、酵母双杂交、基因敲除等技术，并将其有机的整合在一起，形成一个高效的药靶筛选和功能验证的技术平台，为发现和确证新型药靶提供有力的技术保障。
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    根据国家需求和项目特点，集成国内的生物信息学、基因组和蛋白质组学、生物化学和分子生物学、生物芯片、反义核酸等先进技术及药学、基础和临床医学等优势学科，联合……等在学科、人才、科研基础和实验材料、实验室、生物信息及技术资源上优势互补的强势单位，协作攻关，争取在短期内建立起我国药靶研究的技术平台，发现若干药物筛选的新型药靶，为我国重大疾病的、创新药物产业的发展及药学学科的发展做出突出贡献。
一、立项依据
二、
1．疾病是急需解决的社会问题，药物是疾病的最主要手段，医药产业将成为21世纪的支柱产业
疾病依然是威胁人类生命健康的头号杀手。全球仅癌症患者就超过4000万人。我国目前每年新增癌症患者已超过160万人，现有肿瘤患者至少 300～400万人，年死亡人数超过130万。预计2005年抗肿瘤药物市场将达283亿美元。据世界卫生组织统计全世界3.5亿以上HBV携带者，约1/4发展为肝癌和肝硬化。目前我国HBV携带者1.2亿左右，每年有50万人死于与HBV感染有关的疾病，直接医疗费用约500亿元。当前，药物依然是疾病控制的最常用的手段，因此也是最有市场前景的产业。目前全球医药市场总额已达3000亿美元以上，估计2010年将达6000亿美元。此外，不同病人对同一药物的反应不同，表现为不同的药物疗效和毒副作用一直困扰着临床医疗和制药业，也是肿瘤失败的重要原因。我国仅氨基糖苷类不良用药导致的耳聋病人就超过500万人。药物错误剂量使用使美国每年至少耗费数百亿美元。
   
2．选择靶发现和合理用药是疾病药物研究、开发及临床应用的关键
  环节和最亟待解决的重大科学问题
当前在药学领域有两大科学问题急需解决：一方面临床应用的大部分药物作用靶标及机理有待阐明；另一方面又有大量新型药靶亟待发现。疾病药物的关键是高效率和高选择性，尤其是特异靶的发现及功能阐明等关键科学问题。理想的药靶应功能明确，对发病起关键作用(causative)且具有可药性（drugability）等。
3．人类基因组计划及相关技术为理想药靶的发现及药物的研究和开发提供了良 
好的机遇和获得重大突破的可能
  目前，已分析并公开了600种生物的全基因组序列，其中170种为真核生物。更有意义的是人类基因组全序列分析的完成，功能基因组研究在不断深入。这些成果不仅为阐明生命的本质提供了海量的生物信息资源，同时将为其它学科的发展提供极好的发展机遇。大量基因组学的研究成果和伴之而产生的大量新技术如生物信息学、化学基因组学、生物芯片、蛋白质组学、转基因和基因敲除等技术也为药靶的发现、验证及多态性分析为核心的基因组药物学研究提供了坚实的理论基础、丰富的生物信息资源及高效的技术手段。
4．实现国家人口与健康领域科研战略目标的需要
    从基因到药物再到疾病，我国已经在结构生物学和功能基因组学、蛋白质组学、微生物基因组、疾病基因组学、中药复方基础研究和药物先导化合物发现等领域部署了一系列相关课题。纵观这条人体与健康的生命科学项目战略部署链，可以发现缺了两环：一环是从基因到靶标，另一环则是从药物到临床。该项目的部署不仅可以完善该科学战略部署链，而且可以充分利用其它项目的研究成果并同时为其它项目研究提供技术平台、筛选靶标和理论基础。
    总之，开展药靶的研究是创新药物研究和开发的源泉，深入研究有望在药物的研究和开发方面获得突破性进展，实现我国的药物研究源头创新的飞跃发展，进而解决13亿人民治病用药的社会和经济问题。药靶筛选和功能研究是特异性高效，低毒药物发现的前提。该研究有望在药物作用的特异性这一关键科学问题上获得重大突破。

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