山东医药2021年第61卷第11期Eph/Ephrin家族蛋白在神经系统疾病中
作用的研究进展
陈洁，范瑞明
遵义医科大学附属医院，贵州遵义563000
摘要：促红细胞生成素的肝细胞受体（Eph）及其配体肝配蛋白（Ephrin）在神经系统疾病的发生中具有重要作用。Eph与邻近细胞表面的Ephrin配体相互作用，可以触发依赖Eph受体激酶的信号通路。各种Ephrin也可以传递信号，引起细胞接触依赖性的双向作用。此外，Eph和Ephrin的功能相互独立，可以分别与其他信号系统相互作用。目前研究显示，Eph/Ephrin家族蛋白参与了各种神经系统疾病（如脊髓损伤、外伤性脑损伤、胶质母细胞瘤、脑血管病等）的发生与发展，被认为是其的可能靶点，多项研究正在探索如何调节其表达和功能。Eph/Ephrin家族具有复杂的生物学系统，利用这些蛋白进行神经系统疾病的将是一个新的切入点。
关键词：产生促红细胞生成素的肝细胞受体；神经系统；肿瘤；脑血管病；靶向
doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2021.11.025
中图分类号：R741文献标志码：A文章编号：1002-266X（2021）11-0096-03
产生促红细胞生成素的肝细胞（Eph）受体是受体酪氨酸激酶（RTKs）的一个亚家族［1］，可与其邻近细胞表面相关的肝配蛋白（Ephrin）配体结合，其形成的双向信号已成为细胞间接触依赖性通信的主要形式。Eph/Ephrin复合物的形成可启动双向信号传导，作用于Eph和Ephrin表达细胞，由Eph受体和
Ephrin配体激活而直接启动的信号通路分别称为正向信号通路和反向信号通路［2］。研究发现，Eph/ Ephrin家族蛋白参与了机体炎症、肿瘤、损伤等多种病理及生理过程［3-5］。本研究对Eph/Ephrin家族蛋白在神经系统疾病中的作用作一综述，为寻新的神经系统疾病靶点提供依据。
1Eph/Ephrin家族蛋白在脊髓损伤中的作用EphA4受体被视为神经再生的抑制剂。最近的一项研究表明，脊髓损伤后EphA4受体在受损的皮质脊髓轴突和反应性星形胶质细胞中积聚［6］。该研究表明，对EphA4基因敲除小鼠和大鼠脊髓鞘内注射EphA4拮抗肽后，EphA4正向信号通路在损伤后轴突回缩中发挥作用，并且阻碍轴突的萌动、再生和行为恢复［6］。分析原因，这可能是由于轴突中的EphA4与反应性星形胶质细胞表达Ephrin-B2和髓鞘表达Ephrin-B3互相作用的结果。胶质瘢痕形成
是轴突再生的重要阻碍，可能与反应性星形胶质细胞中的EphA4有关，抑制EphA4的作用可用于脊髓损伤的。近年来关于Eph/Ephrin家族蛋白在神经发育和修复中相关作用的研究取得了一定的进展，一个单独的Eph受体或Ephrin配体可以通过不同信号机制影响多个过程，提示Eph/Ephrin系统具有很高的复杂性和多功能性。
2Eph/Ephrin家族蛋白在外伤性脑损伤（TBI）中的作用
TBI是一种破坏性疾病，当外部机械力对大脑造成伤害时，会导致功能障碍，最初的功能障碍可能是由于组织撕裂、出血和其他物理损伤所致［7］。大多数TBI的内在原因是血管和血脑屏障（BBB）破坏，会引起血肿和脑水肿，也会导致继发性损伤的病理学改变以及整体的神经功能障碍［8］。脑内皮细胞（ECS）和外周细胞丢失也会导致BBB的血管渗漏和破裂，并同时伴随着较大或亲水循环蛋白外渗以及缺氧［9］。EphrinB2参与了血管壁组成和外周细胞的相互作用［10］，而EphB4参与了内皮祖细胞（EPCs）的血管生成反应［11］。最近一项研究发现，Eph受体在创伤性中枢神经系统（CNS）损伤后有促进神经细胞凋亡的作用，并被归类为更大的“依赖性受体”家族的新成员［12-13］。当配体存在时，这些受体可以通过诱导配体介导的正向信号来促进正常的组织发育和组织稳态［14］。该研究证明，EphB3信号是急性创伤性中枢神经系统损伤后BBB完整性的重要负调节
基金项目：国家自然科学基金资助项目（81960229）；贵州省科技厅项目（黔科合基础2020-1Y319）；遵义医科大学附属医院博士科研启动基金（院字2019-01号）。
通信作者：范瑞明（E-mail：erich_333@163 ）开放科学（资源服务）标识码（OSID）
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因子，阻断EphB3信号可促进BBB的恢复，也证明了Ephrin与EphB3相互作用，以调节TBI后BBB的稳定性［14］。这些研究为开发TBI的靶向药物提供了理论基础，并有利于制定以Eph/Ephrin为基础的策略。
3Eph/Ephrin家族蛋白在神经变性疾病中的作用帕金森病是一种以运动和认知症状为特征的神经退行性疾病，Eph/Ephrin系统可能参与了帕金森病的病变过程［15］。在大鼠帕金森模型中，EphrinA1配体的可溶性形式EphrinA1FC可促进大鼠大脑中多巴胺能神经元的再生，包括EphB1在内的几个
Eph受体中的单核苷酸多态性也与帕金森病具有相关性［16］。肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种进行性加重的运动神经元变性疾病，而EphA4可以被视为一种修饰基因，进一步推进ALS的病情进展［17］。研究表明，减少EphA4表达或药物抑制EphA4-Ephrin相互作用可减轻ALS动物模型的临床症状，提示其对ALS患者可能具有一定的作用［16］。
4Eph/Ephrin家族蛋白在血管性痴呆（VD）中的作用
VD是最常见的痴呆类型之一，由于患者脑血流减少而逐渐影响认知能力［18］。缺血性脑卒中是VD 的一个重要危险因素，可导致VD患者病死率和发病率升高［19］。缺血性脑卒中可引起BBB损伤和脑血管源性水肿，从而引发认知障碍，这一病理过程包括氧化应激、炎症、细胞凋亡和兴奋毒性［20］。因此，抑制BBB损伤可能有助于预防缺血性卒中和卒中后痴呆。研究显示，炎症过程参与了缺血性卒中的
病理过程，可导致BBB损伤［21］。而EphrinA1/EphA4信号通路对单核细胞和内皮细胞之间的黏附具有重要作用，说明其可能在炎症刺激过程中发挥关键作用［22］。在小鼠缺血再灌注模型中，激活EphrinA1/ EphA4信号通路可诱导小鼠脑组织神经细胞凋亡和脑损伤，而EphA4-Fc预处理可显著降低缺血再灌注小鼠的脑组织神经细胞凋亡，表明缺血诱导的神经细胞死亡可能是由于EphrinA1激活EphA4受体所致，提示EphrinA1/EphA4信号通路参与了小鼠缺血再灌注后的脑损伤。因此，在缺血性卒中早期抑制EphrinA1/EphA4信号通路可减轻脑损伤和神经元丢失，并抑制BBB损伤，从而延缓VD的发生和发展。
5Eph/Ephrin家族蛋白在中枢神经系统脱髓鞘疾病中的作用
髓鞘由少突胶质细胞形成，是中枢神经系统脱髓鞘疾病［如多发性硬化（MS）］的靶点，而MS患者
多存在髓鞘化不完全［23］。再髓鞘化的成功发生依赖于髓鞘碎片的吞噬清除，但在髓鞘碎片中，作为少突胶质细胞（OPC）分化和抑制中枢神经系统（CNS）再髓鞘化的有效选择性抑制剂尚未可知。最近一项研究采用蛋白质分析与初级啮齿动物OPC检测相结合的方法，确定跨膜信号蛋白EphrinB3是抑制CNS 再髓鞘化的重要介质［24］。对再髓鞘化大鼠注射
EphrinB3可抑制其再髓鞘化，而使用抗体掩盖Eph⁃rinB3表位则可促进其再髓鞘化；该研究证明，再髓鞘化抑制剂可抑制MS患者OPC分化，而抗体介导的EphrinB3表位掩蔽可促进OPC分化［24］。因此，
EphrinB3可能是促进CNS脱髓鞘疾病患者再髓鞘化的相关靶点。
6Eph/Ephrin家族蛋白在胶质母细胞瘤（GBM）中的作用
在EphA/EphrinA家族蛋白中，很多研究重点探讨的是EphA2和EphrinA1在GBM中的作用，这为我们未来GBM提供了新思路。研究表明，GBM细胞中的EphrinA1可激活EphA2可触发信号事件，如抗增殖和抗侵袭信号通路，从而发挥与肿瘤抑制因子相同的作用［25］。此外，EphA4表达与肿瘤分级升高有关。FUKAI等［26］表明，在GBM细胞中EphA4可与成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）形成异质受体复合物，EphA4-FGFR1复合物可增强FGFR介导的下游信号，如AKT/MAPK、Rac1和Cdc42信号通路，从而促进GBM细胞增殖和侵袭。由此看来，Eph/Ephrin家族蛋白参与了GBM的发生与发展，靶向调控Eph/Ephrin系统可能会为GBM患者的提供新线索。
7Eph/Ephrin家族蛋白在脑血管病中的作用
Eph/Ephrin家族蛋白在脑血管病的发生中同样具有重要作用。研究表明，脑卒中后反应性星形胶质细胞的EphrinA5表达上调，并可能通过EphA4而抑制芽生式轴突连接和运动功能恢复［27］。另一项研究也表明，EphA2可以直接加重缺血性脑损伤后的BBB破坏和神经元凋亡［28］。因此，抑制EphA4和其他类似的Eph受体可能对神经系统损伤后的功能恢复和神经元再生具有重要意义。蛛网膜下腔出血（SAH）患者死亡的主要原因是早期脑损伤，有研究显示EphA4可通过Ephexin-1/Rock2通路加重BBB
破坏及神经元凋亡，使得SAH患者早期脑损伤加重［29］。目前，Eph/Ephrin参与脑血管病发展的相关机制受到越来越多学者的广泛关注，Eph/Ephrin家族蛋白中是否还有其他成员参与，仍需后续研究来验证；同时也启发我们，可通过有效手段调控Eph/
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Ephrin信号通路，从而进行神经保护性。
综上所述，Eph/Ephrin家族蛋白在神经系统疾病的发生发展中具有重要作用，其参与了脊髓再生修复、BBB稳定性、神经元再生、中枢神经再髓鞘化、抑制GBM细胞增殖和侵袭等，从而对神经系统的病理生理过程产生重要影响。因此，深入了解Eph/ Ephrin信号通路是如何通过受体—配体间的相互作用调控细胞生理活动，探讨其在机体病理生理过程中的作用，将是今后研究的重点内容。
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