细胞质分裂付出蛋白1在肿瘤
发生发展中的作用*
*•国家自然科学基金( 81773765； 81270049； 30901815；
81874318 ； 81673453 ； 81473235)资助课题
*北京大学基础医学院临床医学专业本博连续学生-北京大学基础医学院临床医学专业本科生“通讯作者 pannay26@ bjmu. edu. cn
蒙星弊肖晶莹
**谭哲伦*潘燕△
(北京大学基础医学院药理学系，北京100191)
摘要 细胞质分裂付出蛋白1 (dedicator  of  cytokinesis  1 ,DOCK1)作为Rho  GTP 酶家族的关键上游 分子，
在细胞迁移过程中发挥关键性的作用。细胞表面受体与配体结合后，通过一系列衔接蛋白招
募并活化D0CK1蛋白，进而促进细胞生长和迁移等生物学过程。活化的D0CK1通过激活Rael 调 节下游的肌动蛋白组装，从而影响细胞迁移、粘附和存活。D0CK1在癌细胞迁移和侵袭中的作用
越来越受到重视。D0CK1在肺癌、膀胱癌、卵巢癌、急性髓系白血病等多种肿瘤中的过度表达与其
预后差相关。DOCK1在肿瘤细胞的迁移、肿瘤血管生成以及肿瘤耐药方面发挥重要作用。提示
D0CK1是一个癌转移的可能靶点。
关键词 D0CKl ；ELM01；Racl ；肿瘤；迁移
中图分类号R966
细胞质分裂付出蛋白1 ( dedicator  of  cytokinesis
1,DOCK1)是细胞内的一个180kD 大分子，又叫做
DOCK180。作为细胞内的鸟昔酸转换因子(guanine  exchange  factors,GEFs) , DOCK1 在激活 Rael  通路、
促进细胞迁移的过程中发挥重要作用。研究发现, 在乳腺癌、膀胱癌等恶性肿瘤中,DOCK1发生过度
表达或异常激活。本文将从DOCK1的结构、生物
学功能及其在肿瘤中的重要作用和调节机制的研究 进展进行阐述。
一、DOCK1蛋白的结构
DOCK1主要由N 端Src 同源区(Src  homology
domain  3,SH3)，两个保守结构域DHR-1,DHR-2以
及C 端的PxxP 区构成(David 等.2008)(图1)。
DHR-1与细胞膜上的三磷酸磷脂酰肌醇(phos ­
phatidylinositol  trisphosphate , PIP3 )结合，促进 DOCK1 的膜定位(Lakshmanane  等.2010) o  DHR-2
发挥GEF 活性，激活Rael 下游信号。C 端富含脯 氨酸的“PxxP ”结构域与包含SH3结构域的衔接蛋 白相互作用，如CrkH 和CrkL( David 等.2008 )o 在
基础状态下,DOCK1的SH3区域与DHR-2结合，自
动抑制DOCK1的分子活性(Lu 等.2005 ) o 因此, D0CK1分子的活化是其发挥生物学功能的必要
条件。
图1 DOCK1蛋白的结构⑴
ELMO1是活化DOCK1的一种重要的分子。 ELMO/DOCK1复合物的形成对于实现Rae 依赖性
细胞骨架重塑是必需的(David 等.2008)。在基础 状态下,ELMO 和D0CK1以闭合的构象存在(Lu
等.2005,Patel 等.2010,2011)。细胞外信号可以依
次释放ELMO 的自抑制，活化的ELMO 与DOCK1 结合形成ELM0/D0CK1复合体，激活Rael 通路,
促进细胞迁移。ELM01与DOCK1主要有两个结合
位点：一是,ELMO1的“PxxP ”结构域竞争性地与 DOCK1的SH3区结合，使得SH3 : DHR-2的自动抑
制结构被破坏，DOCK1被激活；二是，ELMO1的PH
区与DOCK1的a螺旋区结合，可以增强DOCK1的GEF活性(Lu等.2005)。ELMO/DOCK1复合物向膜的募
集由与ELMO相互作用的蛋白引导，如Rho 和Arf家族的活化GTP酶，Rhog和Arl4a，通过Ras 结合结构域(Ras binding domain,RBD)结合EL- MO，这有助于解除ELMO自抑制并将ELMO/ DOCK1复合物定位于膜，以产生极性的活化的Rac (Patel等.2010,2011)o
此外,DOCK1的N端延伸与SH3核心领域之间通过相互作用形成新的“NN”结合区域，为EL- MO1的C端下游的“PxxP”结构提供结合位点(Liu 等.2013)。同时,ELMO1通过改变DOCK1的构象，影响DOCK1的泛素化位点，使E3泛素连接酶无法发挥活性作用，细胞膜上DOCK1的泛素化过程被抑制。在表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)和整合素信号的刺激下,DOCK1和泛素被招募至细胞膜,ELMO1通过抑制DOCK1的泛素化从而促进DOCK1活化Rac。因此，泛素蛋白酶依赖的蛋白降解机制可能对细胞膜局部Rac的活化具有影响(Yoshinori等.2006)o
二、DOCK1参与的细胞生物学功能及其相关调节分子
DOCK1主要定位于胞质，将DOCK1招募到细胞膜是DOCK1发挥生物学功能的重要步骤。在外界刺激下局部胞膜产生PIP3,DOCK1的DHR-1结构域直接结合PIP3是将DOCK1招募于膜的重要机制(Lakshmanane等.2010)。此外，磷脂酸(phospha­Adie acid,PA)也参与DOCK1的膜定位。滞后于PIP3产生的PA通过与DOCK1的C末端的碱性氨基酸簇区域(polybasic region,PBR)结合进一步集中DOCK1于膜上(Sanematsu等.2013)o
(一)
细胞迁移过程在趋化作用中，细胞通过G蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptors, GPCRs)结合趋化因子并朝向浓度梯度迁移。趋化因子CXCL12及其受体CXCR4在发育的内皮细胞中表达,CXCR4通过DOCK1信号活化Rac，促进心血管发育中所必需的细胞迁移(Tachibana等.1998, Sierro等.2007,Sanematsu等.2010)。在趋化因子结合其受体后，诱导异三聚体G蛋白解离成G阴和Gai.ELMOl通过其N端与GRy的p亚基直接作用，促使ELMO1转移到细胞膜并形成ELMO1/ DOCK1复合物，诱导Rac活化，在细胞前缘促进肌动蛋白聚合，从而促进细胞迁移⑴O
小鼠胚胎成纤维细胞(mouse embryonic fibro­blasts,MEFs)在血小板源性生长因子(platelet de­rived growth factor,PDGF)诱导下，局部胞膜产生的PIP3招募DOCK1和DOCK5，进而活化Rael，诱导形成与细胞运动有关的外周皱褶。在PDGF的作用 下，MEFs的局部胞膜进一步产生PA,DOCK1通过C末端碱性氨基酸簇区域(polybasic region,PBR)结合PA，使DOCK1集中于局部胞膜，诱导形成以环状形态为特征的背侧皱褶。背侧皱褶被认为在巨胞饮、细胞表面受体内化及三维迁移和侵袭中均起着重要作用(Sanematsu等.2013)。
在整合素介导的细胞迁移中，pl30Cas-Crk U-DOCK1复合物是活化Rac的分子开关，活化的Rac 促进肌动蛋白组装并形成伪足。在A549肺癌细胞中，层连蛋白10/ll(laminin-10/ll)以＜13创整合素为受体，激活
下游酪氨酸激酶Src，诱导pl30cas磷酸化,P130cas通过酪氨酸磷酸化的结构域与Crk D 结合，进一步招募DOCK1，在细胞膜处形成P130Cas-CrkII-DOCKl复合物，从而活化Rac，促进伪足形成和细胞迁移⑵。研究发现，尿激酶型纤溶酶原激活物受体(urokinase-type plasminogen activa­tor receptor,uPAR)和囱整合素信号协同促进pl30Cas-CrkII-DOCKl复合物的形成并活化Rac，从而促进Rac介导的细胞间质形态、运动和侵袭⑶。此外，该通路在吞噬凋亡细胞中发挥重要作用，在*05整合素活化后形成pBOCas-CrkD-DOCKl复合物诱导Rael活化，促进肌动蛋白骨架重建并形成吞噬小体⑷。
(二)细胞粘附功能在Madin-Darby犬肾细胞中ELM02招募DOCK1以启动细胞连接,ELMO2和DOCK1对于E-钙粘蛋白的快速招募和延伸、肌动蛋白重组、局部活化Rac和RhoGTP酶以及形成牢固细胞连接至关重要。完成细胞粘附后,ELM02和DOCK1不再定位于细胞连接处，并且之后细胞连接的维持不再需要DOCK"。
GPR124是一种粘附GPCR家族成员，在脑血管形成和血脑屏障中发挥重要作用。在内皮细胞中，GPR124与ELMO-DOCK1和横断蛋白1(intersectin 1.ITSN1)相互作用进而分别活化Rael和Cdc42，增强细胞外基质依赖的细胞粘附。提示Rac和Cdc42的GEF可能参与GPR124依赖的血管形成⑹。
(三)细胞凋亡在心肌细胞缺氧-复氧模型中，整合素P.亚基及其下游分子对细胞生存、抑制细胞凋亡和减轻损伤具有关键作用，其中包括P130Cas-CrkL-DOCKl可以通过抑制Bax和促进ERK1/2信
号通路，而抑制H9C2心肌细胞的凋亡和促进生存⑺。在血管生成过程中，作为Netrin-l/Unc5B的下游途径,ELMO1/DOCK1通过活化Racl/PAK/ AKT通路，减少内皮细胞凋亡，促进内皮细胞稳定和血管形成⑻。
(四)神经元轴突导向轴突导向在大脑发育中至关重要.Netrin是一种经典的导向信号，通过受体Dec及其下游的DOCK1，诱导Rac和Cdc42依赖的轴突向神经管底板延伸(Round等.2007,Li等. 2008)0ephrin B3信号有利于海马轴突回缩样修剪，以形成适当的神经元连接(Xu等.2009)，衔接蛋白Nck2连接ephrin B3与DOCK1并活化Rac及其效应子Pak，以诱导轴突修剪。
(五)成肌细胞融合连续几轮成肌细胞融合决定了原代肌纤维的形成，该过程在脊椎动物的分子水平上未被完全揭示。在果蝇中,DOCK1的同源物MBC(myoblast city,MBC)和Rac特异性地控制成肌细胞融合步骤(Abmayr等.2012)。在脊椎动物中，两种GPCR家族的跨膜蛋白Bail和Bai3通过与ELMO的直接相互作用使DOCK1/Rac途径参与促进成肌细胞融合(Hochreiter-Hufford等.2013, Hamoud等.2014)。此外，凋亡细胞本身作为Bail 的配体间接促进细胞融合，进而修复受损肌肉组织(Hochreiter-Hufford等.2013)o
三、DOCK1在肿瘤组织和细胞中的表达升高
Lee等⑼应用347个急性髓性白血病(acute myeloid leukemia,AML)患者的肿瘤细胞分析了DOCKs家族11个蛋白的表达量，其中DOCK1与患者生存期相关,DOCK1的高表达与急性髓系白血病患者的预后差有关，
患者无病生存期和总体生存期短,DOCK1是一个独立的不良预后因子。在人唾液腺囊性癌中研究发现,DOCK1基因启动子低甲基化〔⑼。在皮肤黑素瘤中，与生存率相关的单核昔酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)包括DOCK1内含子区的rsll018104T>A(该位点的T突变为A)和rs35748949C>T(该位点的C 突变为T)，这两个SNPs可能通过改变染质的可及性从而在转录水平影响基因表达⑴】。在前列腺癌临床样本中发现MiR452-5p水平下调和DOCK1表达增高，MiR452-5p能抑制多种基因转录，其中包括D0CK1［,2］o在发生体重指数(body mass in­dex,BMI)显著降低的胃肠癌样本中，普遍存在DOCK1rs4751240单核昔酸多态性，该突变存在于肿瘤抑制因子Nkx2-8作用的基序之中,Nkx2-8通过上调FOXO3基因的表达产生抑制肿瘤的作用［⑶。在乳腺癌中,DOCK1可促进乳腺肿瘤细胞的增殖和迁移，推动HER2阳性乳腺癌和三阴性的乳腺癌细胞的发生和发展［14-，510也有研究发现，DOCK1的胞浆表达水平是晚期卵巢癌总体生存期和无病生存期的独立影响因素，与卵巢癌的发生与发展和转移密切相关U"。
四、DOCK1在肿瘤发生发展中的作用及其分子调节机制
(一)
肿瘤细胞迁移多形性成胶质细胞瘤(glioblastoma multiforme,GBM)中，常有EGFR或EGFRvIII的过度表达,EGFRvIII是组成性活化的EGFR突变型。在GBM中,PDGFRa和EGFRvIII两者均通过PKA磷酸化DOC
K1的DHR2结构域中的S1250，提髙DOCK1的GEF活性，从而促进胶质瘤生长和侵袭［17'181o另外,EGFR v III也能够通过Src 家族激酶(Src family kinase,SFK)，诱导DOCK1 Y722磷酸化而激活Rael途径，促进胶质母细胞瘤细胞生存和迁移⑴)。此外，MiR-31是一种负性调节DOCK1的转录水平的非编码RNA。在神经胶质瘤细胞系和临床样本中,MiR31的启动子区发生甲基化,MiR31含量下调，对DOCK1的负性调节作用减弱,DOCK1的含量升髙，参与胶质瘤在体内和体外的间质转化和侵袭⑺)。
多态性的作用
在20%的人类乳腺癌中，存在ErbB2/HER2扩增或者HER2蛋白异常表达。在活化的HER2基础上Src直接磷酸化DOCK1(磷酸化位点Y1811)，能增加对Rael的交换活性，从而促进乳腺癌转移I⑷。HER2和整合素信号协同活化STAT3，对于乳腺癌的有效转移是必需的。这样的效应可能是通过整合素乩的下游Src磷酸化DOCK1，进一步通过Rac活化STAT30〕。此外，在三阴性的乳腺癌细胞MDA-MB-231中，下调DOCK1和ELM01表达，通过抑制RhoA/Racl通路抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭〔切。在乳腺癌细胞中，酪氨酸激酶受体Axl在配体Gas6的激活下，诱导ELMO2在Tyr713位点的磷酸化，进一步激活DOCK1，活化Rael并促进乳腺癌增殖和侵袭①］。在侵袭性乳腺癌细胞中，赖氨酰氧化酶(lysyl oxidase,LOX)高表达。LOX通过调节pl30Cas-Crk复合物，促进DOCK1激活，实现对细胞迁移的调控⑺］。在趋化因子CXCL12及其G蛋白偶联受体CXCR4诱导的乳腺癌细胞迁移和侵袭中，ELMO1直接与Gai2相互作用,ELMO1/DOCK1激活Rael和Rac2，从而调节肌动蛋白骨架，促进乳腺
癌转移"］。
在具有阳光暴露的恶性黑素瘤患者中，约有9%存在自我激活的Rael的体细胞突变Racl K9S, Racl
*^具有固有的GDP/GTP转化活性和细胞转化能力。DOCK1促进Racl1^的GDP/GTP转化，参与Racl1^介导的侵袭和巨胞饮。用DOCK1特异性抑制剂,TBOPP(详见第五部分)，处理具有Racics突变的黑素瘤IGR-1细胞和乳腺癌MDA-MB-157细胞，能抑制Rael叨s介导的侵袭和巨胞饮［旳。
在非裔美国人的前列腺癌模型中，跨膜蛋白ROBO1通过与DOCK1相互作用降低Rael活性，ROBO1是限制肿瘤细胞侵袭性的抑癌因子和关键分子屏障。ROBO1基因丢失将导致Rael活化，造成E-Cadherin/p-catenin细胞骨架解聚，以及细胞迁移。尽管仍未发现ROBO1和E-Cadherin之间的直接连接，活化的ROBO1通过限制DOCKl/Racl途径增加了E-Cadherin水平，并维持了E-Cadherin与细胞骨架分子作用的稳定性［旳O
(二)
肿瘤耐药在顺钳诱导的肿瘤耐药机制
中，DOCK1参与上皮间质转化(epithelial-mesenchy­mal transition,EMT)O在膀胱癌细胞中下调DOCK1的表达，能够逆转EMT的进程，并且增加膀胱癌细胞对顺钳的敏感性⑵】。在吉非替尼耐药的研究中发现，依诺肝素通过抑制人非小细胞肺癌中DOCK1的表达、Akt表达以及vimentin磷酸化增敏吉非替尼的抗肿瘤和抗迁移活性［刑。
五、目前的DOCK1抑制剂
CPYPP(4-3-(2"-氯苯基)-2，-丙烯基亚基］-1-苯基-3,5-毗輕烷二酮,(4-［3'-(2*-chlorophe­nyl)-2'-propen-1'-ylidene］-1-phenyl-3,5-pyrazolidin-edione)是DOCK1、DOCK2和D0CK5的小分子抑制剂,CPYPP可逆性结合DHR2结构域并抑制其催化活性。淋巴细胞用CPYPP处理后，阻断了趋化因子受体和抗原受体介导的Rac激活，导致趋化应答和T细胞活化的显著减低妙］。
TBOPP(1-(2-(3=(三氟甲基)-［l,l z-联苯］-4-基)-2-氧代乙基)-5-n比咯烷基磺酰基-2(1HX®酮，(1-(2-(3'-(trifluoromethyl)-［1,1'-biphenyl］-4-yl)-2-oxoethyl)-5-pyrrolidinylsulfonyl-2(1H)-pyri-done)作为一种磺胺类小分子是DOCK1的选择性抑制剂。TBOPP能抑制DOCK1介导的侵袭、巨胞饮和谷氨酰胺剥夺条件下的细胞生存，而不影响DOCK2和DOCK5的生物学功能。在小鼠体内实验中,TBOPP抑制癌症生长和转移a〕o
六、结语
综上所述,DOCK1作为GEF，是肿瘤Rael等Rho GTPase激活信号中的重要物质，通过与ELMO1等分子的结合以及相互作用，调节Rac GDP和Rac GTP间的转化，激活Rael以及下游信号途径，参与肿瘤的发生、迁移和耐药过程。利用DOCK1的抑制剂控制肿瘤的进展具有潜在的发展前景。
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