【述评】肠促胰素效应的发现及其临床应⽤展望
⽂章来源：中华内分泌代谢杂志, 2018,34(8) : 629-633
作者：洪天配⽥勍杨进
摘要
肠促胰素效应的发现改变了糖尿病格局。肠促胰素类降糖药物包括胰升糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂和⼆肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂，这类药物可纠正2型糖尿病的多重病理⽣理学缺陷，在有效改善⾎糖控制的同时，不会带来低⾎糖和体重增加的风险，故⽬前已⼴泛应⽤于临床实践。此外，以
肠促胰素效应为靶点的药物研发仍处于不断探索进程中。与肠促胰素相关的新型药物，如GLP-1受体激动剂/基础胰岛素固定剂量复⽅制剂、⼝服
GLP-1受体激动剂、GLP-1促泌剂等，有望在不久的将来应⽤于临床实践。
2型糖尿病(T2DM)既往的管理模式着重于降低⾎糖，⽽⾮纠正⾼⾎糖的病理⽣理缺陷，故⾎糖控制效果往往难以长期维持。随着T2DM病理⽣理机制研究的不断深⼊和⽅法研发的快速进步，T2DM管理模式已由重点强调⾎糖控制达标转向针对病理⽣理机制的综合管理。众所周知，T2DM是⼀类复杂的代谢性疾
病，⾄少涉及8种病理⽣理缺陷，⾼⾎糖只是这些缺陷的特征性外在表现之⼀[1]。T2DM理想的管理模式是在深⼊阐明其病理⽣理机制的基础上，采⽤各种⼲预措施纠正病理⽣理缺陷，从⽽达到疾病、改善临床结局的⽬的。
肠促胰素药物的研发是近年来T2DM学的重⼤突破之⼀，其可纠正T2DM发病机制'⼋重奏'中的6种病理⽣理缺陷，包括恢复肠促胰素效应、促进胰岛β细胞葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制α细胞胰升糖素分泌、抑制肝糖输出、促进⾻骼肌葡萄糖摄取及改善神经递质⽔平异常[2]，故其在T2DM中的重要性⽇益凸显。本⽂对肠促胰素类药物的研发历程、临床应⽤现状与发展前景进⾏了梳理和总结，以供读者参考。
⼀、回顾历史——肠促胰素效应的发现及其临床应⽤
1．肠促胰素效应的历史沿⾰：
1902年，Starling和Bayliss发现了第⼀个激素，即促胰液素(secretin)。1930年，La Barre通过精巧的⾎液交互循环实验发现，来⾃肠道的化学信号可促进胰腺分泌胰岛素，并在1932年正式将这种作⽤命名为肠促胰素(incretin)效应[3]。随着放射免疫测定技术的问世，Elrick等[4]于1964年⾸次发现，在达到相同⾎糖浓度的情况下，⼝服葡萄糖刺激的胰岛素分泌⽔平显著⾼于静脉输注葡萄糖，证实了肠促胰素效应的概念。因此，除了⾎糖升⾼的直接刺激作⽤外，摄⼊葡萄糖等营养物质后还可通过刺激肠道细胞分泌
肠源性激素，进⽽间接促进胰岛β细胞分泌胰岛素，此即所谓的肠促胰素效应。
2．肠促胰素效应受损与T2DM患者代谢异常密切相关：
肠促胰素包括胰升糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌肽(GIP)，分别由肠道L细胞和K细胞所分泌。研究显⽰，在糖耐量正常的健康受试者中，分别给予⼝服75 g葡萄糖或静脉输注葡萄糖后，在⾎糖浓度相似的情况下，⼝服葡萄糖时⾎浆总体GLP-1、GIP、C肽及胰岛素分泌⽔平升⾼更为显著，肠促胰素对总体胰岛素分泌反应的贡献度约占50%～70%。然⽽，在T2DM患者中，由于肠促胰素分泌减少及受体或受体后信号缺陷，肠促胰素对总体胰岛素分泌反应的贡献度不⾜20%，导致餐后胰岛素和C肽分泌反应降低，从⽽导致餐后⾼⾎糖发⽣和发展[5]。进⼀步的研究提⽰，GIP使胰岛素分泌效应减弱的主要原因是胰岛β细胞对GIP的反应性严重受损，故增加GIP浓度并不能有效促进胰岛素分泌[6]。相反，β细胞对GLP-1的反应性仍然存在，增加GLP-1浓度可促进T2DM患者的胰岛素分泌反应。因此，升⾼GLP-1活性⽔平是解决T2DM患者肠促胰素效应减弱的⼀种合理的策略[7]。
GLP-1受体⼴泛分布于全⾝多个器官或组织，包括胰腺、肾脏、⼼脏、⾎管内⽪、胃肠道、肺部、垂体、中枢神经系统等，故GLP-1具有多重⽣物学效应[8]。对于T2DM患者的⾎糖管理⽽⾔，GLP-1最重要的功能是调节⾎糖稳态和改善胰岛β细胞功能(图1)。
多态性的作用
图1 GLP-1调节⾎糖稳态和改善胰岛β细胞功能的⽰意图
(1)调节⾎糖稳态：T2DM患者在胰岛中存在β细胞和α细胞功能障碍，导致胰岛素分泌缺乏和胰升糖素分泌过多，且在外周组织中存在胰岛素抵抗，导致葡萄糖利⽤减少，从⽽促进⾼⾎糖的发⽣和发展。机体组织葡萄糖利⽤不⾜，往往代偿性刺激胰岛素分泌，使患者⾷欲增强，摄⾷过多可导致肥胖，进⽽加重胰岛素抵抗。GLP-1在胰岛可促进胰岛素合成，葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌，在⾼⾎糖状态下还可抑制α细胞分泌胰升糖素，抑制肝糖输出，从⽽降低⾎糖⽔平[9]。GLP-1在胰外组织中可通过延缓胃排空、增加饱腹感和降低⾷欲，从⽽减轻体重，改善胰岛素抵抗，促进外周组织葡萄糖摄取[7,8]。因此，GLP-1可通过胰内和胰外多种途径调节机体⾎糖稳态，从⽽改善⾎糖控制⽔平。
(2)改善胰岛β细胞功能：在T2DM患者中，β细胞功能障碍随疾病进展⽽不断恶化，其中包括β细胞功能降低和β细胞数量减少[10]。GLP-1不仅可直接上调葡萄糖转运蛋⽩2和葡萄糖激酶的⽔平，增强β细胞胰岛素分泌功能，还可促进β细胞增殖、新⽣，抑制β细胞凋亡，增加β细胞数量。此外，GLP-1还可通过降低⾎糖、游离脂肪酸⽔平，减轻糖脂毒性，间接发挥β细胞保护作⽤[11]。
3．肠促胰素药物已被⼴泛⽤于T2DM患者：
天然GLP-1可被⼆肽基肽酶4(DPP-4)迅速降解，其在体内的半衰期仅为1～2 min[12]。为克服GLP-1作⽤时间短的缺陷，⽬前有两种解决⽅案：⼀是给予DPP-4抑制剂，增加内源性GLP-1在⽣理浓度范围内的作⽤强度和时间；⼆是给予不易被DPP-4降解的外源性GLP-1制剂，GLP-1受体激动剂可在药理浓度
下激活GLP-1受体和受体后信号。与DPP-4抑制剂相⽐，GLP-1受体激动剂不仅具有更强的降糖疗效，还可抑制摄⾷、延缓胃排空及减轻体重。由于DPP-4抑制剂和GLP-1受体激动剂的降糖作⽤为葡萄糖依赖性，故两者的低⾎糖风险均较⼩。临床研究显⽰，在扣除安慰剂效应之后，DPP-4抑制剂的HbA1C降幅为0.4%～1.0%, GLP-1受体激动剂的HbA1C降幅为0.8%～1.5%；此外，DPP-4抑制剂对体重的影响通常为中性，⽽GLP-1受体激动剂则可使体重减轻1～3 kg[13,14]。
肠促胰素类药物不仅可有效降低⾎糖，⽽且具有低⾎糖风险⼩、不增加甚或减轻体重等优势。因此，美国糖尿病学会(ADA)、欧洲糖尿病学会(EASD)等权威学术组织制定的指南均将其列为T2DM的2线药物[15,16]。此外，DPP-4抑制剂由于具有降糖疗效确切、安全性良好、使⽤简单⽅便等优点，故被国际糖尿病联盟(IDF)2013版《⽼年2型糖尿病管理全球指南》列为⼀线药物[17]。GLP-1受体激动剂由于具有降糖、减重、潜在⼼⾎管获益等优势，故被美国临床内分泌医师协会(AACE)2017版《2型糖尿病综合管理指南》列为T2DM患者⼀线药物的重要选择和糖尿病前期⽅案之⼀[18]。中国2017年发布的《基于肠促胰素药物临床应⽤的快速建议指南》也提出，GLP-1受体激动剂能够有效控制⾎糖和减轻体重，故可作为T2DM患者的⼆线选择[19]。
GLP-1受体激动剂可根据药代动⼒学特征的差异，分为短效(半衰期2～5 h)、长效(半衰期>12 h)两类[2]。短效GLP-1受体激动剂包括艾塞那肽和利司那肽，其⾎药浓度在给药期间呈较⼤幅度的⼀过性升⾼，间歇性地激活靶器官或组织上的GLP-1受体。长效GLP-1受体激动剂包括利拉鲁肽、艾塞那肽周制
剂、阿必鲁肽、度拉唐肽、索马鲁肽等，其⾎药浓度在给药期间缓慢升⾼，持续性地激活GLP-1受体。短效GLP-1受体激动剂在延缓胃排空、降低餐后⾎糖等⽅⾯作⽤更强，⽽长效GLP-1受体激动剂则在促进胰岛素分泌、降低空腹⾎糖和HbA1C等⽅⾯更具优势[20,21]。因此，临床上可根据T2DM患者的不同特征，选择不同的GLP-1受体激动剂。
⼆、展望未来——肠促胰素药物研发的新⽅向
1．减重⼿术的临床学启⽰：
减重⼿术不仅可⼤幅度减轻体重、改善⾎糖控制，还可促进GLP-1分泌、增强肠促胰素效应。通过观察糖尿病或糖尿病前期患者减重⼿术后体重减轻和⾎糖改善相关的肠道激素释放模式，可能为发展和完善药物⽅案提供新希望。
对于⼤部分T2DM患者(⽆论是否存在病态肥胖)，减重⼿术已逐渐成为临床医⽣认可的有效⼿段[22]，但围⼿术期死亡风险增加、营养吸收不良及其他⼿术相关并发症仍是制约减重⼿术⼴泛开展的主要障碍。尽管如此，通过探索减重⼿术缓解糖尿病的机制，可为内科策略研究提供有益的启⽰。譬如，模拟减重⼿术后肠道激素分泌、胃肠道吸收、胆汁酸分泌等内环境的变化，可能作为T2DM药物的研发⽅向。已有研究显⽰，可调节胃束带术(LAGB)不影响甚或降低GLP-1⽔平，⽽袖状胃切除术(VSG)和胃旁路术(RYGB)则可增加GLP-1⽔平。此外，RYGB早期还可见餐后GLP-1、多肽
YY(PYY)、胃泌酸调节素⽔平升⾼，胃促⽣长素(ghrelin)⽔平降低。GLP-1分泌反应增强可解释T2DM患者在RYGB术后的胰岛素分泌增加[23]。因此，使⽤药理学⽅法来实现减重⼿术带来的这⼀系列变化或可帮助探索降糖和减重的新⽅向。
2．联合制剂和其他肠源性因⼦的研发：
GLP-1受体激动剂具有葡萄糖依赖性的降糖作⽤，低⾎糖风险⼩，且可减轻体重，故其与基础胰岛素联合具有合理性[24]。近年来，GLP-1受体激动剂与基础胰岛素联合成为T2DM学的热点研究领域。研究显⽰，在基础胰岛素的基础上，添加长效GLP-1受体激动剂可进⼀步降低空腹⾎糖，并且可减少胰岛素剂量，避免低⾎糖和体重增加。短效GLP-1受体激动剂以延缓胃排空、降低餐后⾎糖见长，其与基础胰岛素联合可发挥互补效应，全⾯改善患者的⾎糖谱，适⽤于基础胰岛素后空腹⾎糖达标但餐后⾎糖未达标的患者，可作为强化⾎糖控制的⼀种重要选择。亚洲T2DM患者通常存在更明显的餐后⾼⾎糖，故基础胰岛素与短效GLP-1受体激动剂(如利司那肽等)联合的强化⽅案可能具有良好的应⽤前景[25]。迄今为⽌，GLP-1受体激动剂/基础胰岛素固定剂量复⽅制剂已在欧美国家上市或进⼊临床试验阶段。该固定剂量复⽅制剂起始时，需要逐渐调整剂量，与GLP-1受体激动剂和基础胰岛素的⾃由联合⽅案相⽐，其在T2DM患者中的疗效相似，但胃肠道不良事件减少，依从性增加[26]。
此外，与GLP-1受体激动剂联合的其他制剂也在研发或探索之中。研究显⽰，GLP-1与GIP、胰升糖素、促胃液素、PYY、垂体腺苷酸环化酶激活肽等其他肠源性因⼦联合可能增强GLP-1的降糖和减重效应[27]。Cegla等[28]发现，在⾮糖尿病的超重或肥胖⼈中，GLP-1/胰升糖素双重受体激动剂具有抑制⾷欲、增加能量消耗、减轻体重等作⽤，且GLP-1可抑制胰升糖素的升⾎糖效应。动物实验显⽰，GLP-1/GIP双重受体激动剂在抑制胰升糖素分泌、改善胰岛素敏感性、减轻体重等⽅⾯具有明显的作⽤；GLP-1/GIP/胰升糖素三重受体激动剂可抑制摄⾷、降低体重和体脂含量[29,30]。因此，这些新型制剂未来
有望为肥胖合并T2DM患者提供新选择。
有望为肥胖合并T2DM患者提供新选择。
3．肠促胰素药物的新模式：
(1)肠促胰素药物的新型给药⽅式：GLP-1受体激动剂的降糖疗效虽然较DPP-4抑制剂显著更强，但需要频繁注射给药限制其在临床上的⼴泛使⽤。因此，探索新型给药⽅式可能提供更好的⽅便性和患者依从性。⽬前研发的新型给药⽅式包括减少注射频率和改变给药途径两种。每⽉⼀次给药的⽪下注射药物Efpeglenatide已完成Ⅱ期临床试验，结果显⽰，16周后可使73.3%的患者达到HbA1C<7%，且体重较基线降低2.8%[31]，⽬前已进⼊Ⅲ期临床试验。每年⼀次给药的艾塞那肽⽪下植⼊型微型渗透泵系
统ITCA 650⽬前已进⼊Ⅲ期临床试验，结果显⽰，该给药装置在植⼊T2DM患者腹部⽪下后，只需⼀次给药即能以精确的预定速率缓慢释放艾塞那肽长达12个⽉，其优势为⽆需频繁注射即可迅速达到并维持药物浓度、药物浓度更稳定且可预测性更好、患者依从性更⾼等[32]。将给药途径改为⼝服也是研究热点之⼀。索马鲁肽⼝服制剂和TTP273在Ⅱ期临床试验中均取得了良好的降糖和减重疗效，且展现了良好的胃肠道耐受性，⽬前均已进⼊Ⅲ期临床试验[33,34]。值得关注的是，我国学者近期⾸次阐明了GLP-1受体的三维结构[35]，这为研发⼩分⼦⾮肽类的新型⼝服GLP-1受体激动剂奠定了坚实基础。(2) GLP-1促泌剂：促进内源性GLP-1分泌有望为T2DM患者提供新的策略。肠道L细胞上的
GPR40、GPR119、GPR120等G蛋⽩耦联受体是T2DM的潜在靶点[27]。GRP40受体激动剂Fasiglifam在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中均被证实具有明确的降糖疗效，但因潜在的肝毒性于2013年底被迫停⽌研发。该不良反应可能与胆汁中Fasiglifam浓度较⾼和酰基葡糖苷酸衍⽣物配体积聚，从⽽阻断胆汁酸盐输出泵等胆汁酸转运蛋⽩信号通路有关[36]。虽然Fasiglifam已停⽌开发，但其明确的降糖疗效使得G蛋⽩耦联受体成为T2DM新药研发的重要靶点之⼀。已有研究显⽰，GPR119不仅可葡萄糖依赖性促进胰岛β细胞分泌胰岛素，还可刺激肠道L细胞的GLP-1合成和分泌，从⽽调节⾎糖稳态[36]。尽管如此，G蛋⽩耦联受体激动剂的疗效和安全性尚待进⼀步深⼊研究。
4．利⽤药物基因组学技术预测肠促胰素药物的反应：
GLP-1受体基因多态性可影响胰岛β细胞对GLP-1的反应性，导致肠促胰素药物疗效出现个体差异。因此，药物基因组学技术未来可能⽤于预测肠促胰素药物的反应，从⽽为肠促胰素药物在T2DM患者中的合理应⽤提供精准指导。已有⽂献报道，1例T2DM患者存在GLP-1受体基因变异，使149位的苏氨酸被甲硫氨酸替换(T149M)，⽽在健康对照个体中则未见该变异。利⽤DNA重组技术将T149M变异型GLP-1受体导⼊COS-7和HEK 293细胞后进⾏的体外实验发现，GLP-1或exendin-4对变异型GLP-1受体的亲和⼒及激活效能显著减弱[37]。此外，⼀项在健康⼈中进⾏的研究采⽤⾼葡萄糖钳夹试验评估β细胞对外源性GLP-1输注的反应性；结果显⽰，GLP-1受体基因存在两个⾮同义单核苷酸多态性(SNP)，rs6923761和rs3765467，其与β细胞对GLP-1输注的
反应性变化存在相关性，前⼀种SNP可使168位的⽢氨酸被丝氨酸替换，从⽽增强β细胞的胰岛素分泌反应[38]。上述研究表明，GLP-1受体基因变异可能有助于预测GLP-1受体激动剂的反应。
三、⼩结
肠促胰素药物在安全有效控制⾎糖的同时，具有减轻体重、改善⾎脂谱等代谢益处，故具有⼴阔的临床应⽤前景。基于肠促胰素的新策略仍处于不断探索和完善之中，例如GLP-1受体激动剂/基础胰岛素固定剂量复⽅制剂已在国外上市或正在临床试验阶段。此外，药物基因组学技术的发展可能为肠促胰素药物疗效的个体化评价和精准提供帮助。

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