ＳＬＣ２２Ａ家族在肝脏生理病理作用中的
研究进展
多态性的作用张颖ꎬ庹必光
遵义医科大学ꎬ贵州遵义５６３０００
㊀㊀摘要：溶质载体家族２２(ＳＬＣ２２Ａ)是一组膜转运蛋白ꎬ含有至少３１个已知的成员ꎬ其底物具有广谱性ꎬ可参与肝脏毒素㊁药物和内源性代谢产物跨细胞膜的转运ꎬ在介导肝脏摄取多种临床药物中起关键作用ꎬ并且在各类肝脏疾病中表达异常ꎮＳＬＣ２２Ａ的遗传及非遗传变异促进肝脏疾病进展ꎬ影响肝脏药物代谢和靶组织摄取ꎬ当转运体功能发生改变时对突变患者的有效性和毒性亦有影响ꎻ除此之外ꎬ部分ＳＬＣ２２Ａ可作为肝癌早期诊断及疗效评估的生物标志物ꎮ
㊀㊀关键词：肝脏疾病ꎻ溶质载体家族２２ꎻ生理作用ꎻ病理作用
㊀㊀ｄｏｉ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００２￣２６６Ｘ.２０２０.０４.０２８
㊀㊀中图分类号:Ｒ５７５㊀㊀文献标志码:Ａ㊀㊀文章编号:１００２￣２６６Ｘ(２０２０)０４￣０１０５￣０５
㊀㊀溶质载体家族２２(ＳＬＣ２２Ａ家族)由两大亚家族组成:ＯＡＴｓ和ＯＣＴｓꎬ两大亚家族又可进一步分为三个子类ꎬ分别被命名为ＯＡＴ㊁ＯＡＴ样㊁ＯＡＴ相关及ＯＣＴ㊁ＯＣＴＮ㊁ＯＣＴ/ＯＣＴＮ相关[１]ꎮ最初在进行肾清除研究时发现了ＳＬＣ２２Ａꎬ随着研究深入ꎬ在其他(肝脏㊁肾脏㊁脑和心脏等)组织中也发现了其存在[１]ꎮＳＬＣ２２Ａ对维持机体内环境稳态及正常的生理功能具有重要意义ꎬ且与癌症㊁心脑血管疾病㊁消化系统疾病㊁药物成瘾及中枢神经系统疾病的密切相关ꎬ尤其是在肝癌中ꎬ部分ＳＬＣ２２Ａ可出现异常表达ꎬ可作为肝癌早期诊断和临床的生物标志物ꎬ而肝癌又是我国常见恶性肿瘤之一ꎬ患者效果不佳㊁预后差ꎬ多数患者死于肿瘤转移及复发ꎮ因此早期诊断㊁个性化方案㊁开发靶向药物及解决化疗耐药性是目前肝癌迫切需解决的问题ꎮ通信作者：庹必光(Ｅ￣ｍａｉｌ:ｔｕｏｂｉｇｕａｎｇ＠ａｌｉｙｕｎ.ｃｏｍ)现将ＳＬＣ２２Ａ家族在肝脏病理生理中作用研究进展综述如下ꎮ除非另有说明ꎬ本综述中所包括的所有信息都只涉及人类有机离子转运蛋白ꎮ
１㊀ＳＬＣ２２Ａ家族概述
㊀㊀ＳＬＣ２２Ａ家族成员多在机体上皮组织和(或)生理屏障中表达ꎬ且后面多具有类似的１２个跨膜α￣螺旋结构域(ＴＭＤ)ꎮ在ＴＭＤ１和ＴＭＤ２间存在延伸的细胞外环ꎬＴＭＤ６和ＴＭＤ７间存在延伸的细胞内环ꎬ细胞外环有糖基化位点并介导同种寡聚[１]ꎬ而细胞内环参与转录后调控ꎻＴＭＤ９和ＴＭＤ１０中的一些碱基序列含有对蛋白的转运活性至关重要的氨基酸ꎬ但该家族成员的遗传变异程度不同ꎮ
１.１㊀转录调控㊀研究已证实部分ＳＬＣ２２Ａ可被转录调控ꎮ肝细胞核因子(ＨＮＦ)￣４α㊁ＨＮＦ￣１α能调节肝脏和其他组织中的药物代谢酶ꎬ且在部分ＳＬＣ２２(ＯＡＴ１㊁ＯＡＴ２㊁ＯＡＴ３㊁ＵＲＡＴ１和ＯＣＴ１)转运体的调节中起重要作用ꎮ其中ＨＮＦ￣１α可通过近端启动子
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(收稿日期:２０１９￣１１￣０５)
５０１
中假定的ＨＮＦ￣１α结合元件激活人肝源细胞中的ＯＡＴ１㊁ＯＡＴ３㊁ＯＡＴ５㊁ＯＡＴ７表达ꎻ当敲除ＨＮＦ￣１α时ꎬ发现小鼠肝肾中的ＯＡＴ２表达降低ꎬ证实ＨＮＦ￣１α在ＯＡＴ２中有转录调节作用ꎮ另一个肝特异性核受体转录因子ＨＮＦ￣４αꎬ是配体依赖性转录因子的核受体超家族成员ꎬ主要参与多种肝脏特异基因的调控ꎮ其反式激活了人ＯＡＴ１㊁ＯＡＴ２启动子ꎬ通过含有ＨＮＦ￣４α结合位点的荧光素酶连接的ＯＡＴ２启动子片段对在Ｈｕｈ７细胞(肝癌细胞)中共表达的ＨＮＦ￣４α进行反式激活ꎬ但抑制内源性ＨＮＦ￣４α表达的ｓｉＲＮＡ可降低Ｈｕｈ７细胞中内源性ＯＡＴ２表达ꎮ由于ＨＮＦ￣４α是胆汁酸介导的基因转录抑制的已知靶标ꎬ当用合成的法尼醇Ｘ受体激动剂ＧＷ４０６４处理Ｈｕｈ７细胞时ꎬ结果显示Ｈｕｈ７细胞ＯＡＴ２ｍＲＮＡ㊁蛋白表达及ＨＮＦ￣４α的核结合活性降低ꎮ因此ＯＡＴ２基因可能依赖于ＨＮＦ￣４α的调控ꎬ而且可通过胆汁酸来抑制ＨＮＦ￣４αꎬ从而抑制ＯＡＴ２基因表达ꎮ由此分析ꎬ与细胞内胆汁酸水平升高相关的疾病ꎬＯＡＴ２底物的肝摄取都可能会降低ꎮ
１.２㊀基因多态性㊀ＯＣＴ亚家族的成员高度多态ꎬ而ＯＡＴ的遗传变异较少ꎬ其中人类ＯＡＴ２(ＳＬＣ２２Ａ７)存在几个特定种族的单核苷酸多态性(ＳＮＰ)ꎬ但缺乏对ＳＬＣ２２Ａ７基因多态性及功能活动影响的认识ꎬ仅有的研究显示ＳＬＣ２２Ａ７编码区的多态性可能对药物配置的个体间变异无影响ꎮ而Ｓｈｉｎ等[２]在人类肝脏样本中发现ꎬＯＡＴ２表达与ＳＬＣ２２Ａ７基因型无关ꎮ虽然已在健康的肝脏㊁肾脏和胰腺组织中检测到一种含有ＯＡＴ２的额外核苷酸序列ꎬ且表达比例与野生型转运体大致
相同ꎬ但该剪接变体却缺乏转运活性ꎮ目前几乎不到ＯＡＴ２已知基因型的临床相关性ꎬ因此基因多态性可能不是影响ＯＡＴ２表达和转运活性变化的重要决定因素ꎮ除此之外ꎬ非遗传因素(性别㊁年龄㊁术前用药等)和ＳＬＣ２２Ａ９变异体对个体间变异亦无显著影响ꎮ㊀㊀与ＯＡＴｓ基因多态性不同的是ꎬＯＣＴｓ的变异体可改变其功能状态ꎬ其中有降低转运活性和(或)改变底物选择性的变异体会影响ＯＣＴ亚家族转运的某些底物和外源物在肝脏中排泄㊁毒性处置ꎮ如ＯＣＴ１的变异所导致的ＯＣＴ１功能丧失ꎬ可能影响ＯＣＴ１的ｍＲＮＡ表达[３]ꎬ从而影响ＯＣＴ１底物及外源物在肝脏中的代谢ꎻ而在携带无功能性的ＯＣＴ１等位基因的患者中ꎬ发现ＯＣＴ３的ｍＲＮＡ表达显著降低[４]ꎮ因此ꎬ由于ＳＮＰ的存在ꎬ部分ＳＬＣ２２Ａ在药物配置方面受到变异体的影响ꎬ这些变异体的活性变化会影响肝脏的药物代谢和靶组织摄取ꎬ当转运相关的功能改变时可显著影响突变患者的有效性和毒性ꎮ
２㊀ＳＬＣ２２Ａ家族在肝脏中的生理作用
㊀㊀包括许多药物在内的其他内源性和异生素都是有机阴离子或阳离子ꎬ其处置和消除取决于溶质载体(ＳＬＣ)转运体和ＡＴＰ结合盒(ＡＢＣ)转运体ꎮＡＢＣ转运体普遍被认为是底物流出的原因ꎬ而ＳＬＣ转运体则介导底物进入细胞ꎬ它包含有机阴离子转运多肽(ＯＡＴＰｓ)㊁有机阴离子转运体(ＯＡＴｓ)和有机阳离子(ＯＣＴｓ)ꎬ介导了药物在肝脏的提取程度ꎮ其中ＳＬＣ２２Ａ家族又被称为药物转运体ꎬ这是由于肝细胞除了是多数药物生物转化和清除的位点外ꎬ还是部分ＳＬＣ２２Ａ所转运药物的药理靶点ꎬ而ＳＬＣ２２Ａ在肝脏药物代谢中起重要的作用ꎮ如临床上广泛使用的阴离子药物(β￣内酰胺类抗生素
㊁利尿剂㊁非甾体类抗炎药物㊁核苷类抗病毒药物和抗癌药物)均为ＯＡＴｓ的底物ꎮ除此之外ꎬ临床一些重要的药物也与ＯＣＴ相互作用ꎬ如抗逆转录病毒药物㊁抗感染药物㊁平喘药㊁抗抑郁药㊁抗糖尿病药㊁麻醉剂等ꎮ２.１㊀二甲双胍㊀二甲双胍是第一个被认定为ＯＣＴ１底物的胍衍生物ꎬ由肝脏和肠道通过ＯＣＴ１摄取ꎬ而ＯＣＴ１介导肝细胞摄取二甲双胍是机体降血糖作用的必要条件ꎮ由于胰岛素和瘦素水平的增加可有助于诱导肝脏ＯＣＴ１表达ꎬ因此高脂饮食型肥胖患者肝脏出现ＯＣＴ１的表达增加[５]ꎬ而该类患者使用二甲双胍后ꎬ二甲双胍在肝脏的分布也增加ꎬ因此二甲双胍的药物代谢可能依赖于ＯＣＴ１的表达[６]ꎮ但ＯＣＴ１的表达又与其ＳＮＰ相关ꎮ基因分型表明ＳＬＣ２２Ａ１(ＯＣＴ１)基因中有２００多个ＳＮＰꎬ而大部分ＳＮＰ不同程度地影响ＯＣＴ１底物特异性或转运功能ꎮ其中蛋白质变异体Ｓ１４Ｆ㊁Ｒ６１Ｃ㊁Ｓ１８９Ｌ㊁Ｇ４０１Ｓ㊁４２０Ｄｅｌ和Ｇ４６５Ｒ与二甲双胍摄取的减少或损失相关ꎮ而ＳＬＣ２２Ａ１另一种变异体Ｍ４０８Ｖ可增加二甲双胍的内流ꎬ而且临床研究发现ꎬ对二甲双胍无反应的患者与携带Ｍ４０８Ｖ的频率较低相关ꎮ此外ꎬ二甲双胍也属于ＯＣＴ３的底物之一ꎬＯＣＴ３敲除小鼠实验证实ꎬＯＣＴ３参与二甲双胍的吸收和消除ꎬ并决定其生物利用度㊁清除和药理作用ꎮ
２.２㊀非甾体抗炎药㊀动物实验已证实ꎬ非甾体抗炎药(水杨酸和舒林达除外)在小鼠从体内清除的方式主要通过肝脏代谢(包括葡萄糖醛酸化)和胆汁排泄ꎬ小鼠肝细胞对酮洛芬㊁吲哚美辛和水杨酸的摄取活性等级顺序为吲哚美辛>酮洛芬>水杨酸ꎬ这是由于ＯＡＴ２介导了吲哚美辛和酮洛芬作为高亲和力位点在肝脏被摄取ꎮ尽管动物实验证实ꎬ小鼠肝
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脏ＯＡＴ２与非甾体抗炎药的相互作用ꎬ但人肝细胞
对酮洛芬和吲哚美辛的肝吸收转运特性与大鼠肝细
胞是不同的[７]ꎮ虽已知非甾体抗炎药是人体ＯＡＴ２的转运底物ꎬ其在人肝脏中代谢率很高ꎬ一部分通过
肝脏药物代谢的第一阶段和第二阶段ꎬ另一部分仅
通过葡萄糖醛酸化(第二阶段)ꎮ但这不能解释ＯＡＴ２介导肝细胞基底外侧的非甾体抗炎药摄取会诱导肝损伤的现象ꎬ还需进一步实验验证ꎮ２.３㊀阿片类药物㊀ＯＣＴ１介导肝细胞对和去甲基曲马多等阿片类镇痛药物的吸收ꎮＯＣＴ１基因型可以调控和去甲基曲马多的配置ꎮ与野生型ＯＣＴ１相比ꎬＯＣＴ１变异体(Ｍ４２０ｄｅｌ㊁Ｒ６１Ｃ等)的转运能力非常有限ꎬ不能转运ꎬ同时还损害了去甲基曲马多转运ꎮ这是由于ＯＣＴ１基因型在很大程度上决定了静脉注射的药动学ꎬ有功能缺陷的ＯＣＴ１变异体可能导致清除率降低ꎬ从而使药物毒性发作的频率更高[８]ꎮ而且在携带功能丧失变异体的健康志愿者的血浆及中枢神经系统中也发现ꎬ去甲基曲马多呈现高浓度状态ꎮ这些都是ＯＣＴ１变异体导致药物肝清除率降低的原因[９]ꎮ２.４㊀其他药物㊀包括非诺特罗㊁舒马替坦㊁托烷司琼㊁昂丹司琼
等ꎮ其中ꎬ非诺特罗是一种β２受体激动剂ꎬＯＣＴ１对此类药物的介导ꎬ决定了此类药物从血液转移到肝脏的速度ꎬ并且控制该类药物在肝脏的清除率ꎮＯＣＴ１也是抗偏头痛药物舒马体坦及镇吐药托烷司琼㊁昂丹司琼的高亲和力转运体ꎬＯＣＴ１功能受损可限制这些药物的肝清除ꎬ从而提高其疗效ꎮ此外ꎬＯＣＴ１还在Ｈ２受体拮抗剂雷尼替丁和法莫替丁的肠道吸收和肝脏配置中起重要作用[１０]ꎮ而癫痫患者中ＯＣＴ１￣Ｍ４０８Ｖ多态性还与拉莫三嗪的血清浓度相关ꎬ因ＯＣＴ１介导该药物在肝脏中的摄取[１１]ꎮ
３㊀ＳＬＣ２２Ａ家族在肝脏中的病理作用
３.１㊀ＳＬＣ２２Ａ家族与肝癌㊀现已发现ꎬ人体中多数基因在肿瘤组织中表达失调ꎬ其中包括了部分ＳＬＣ２２Ａꎮ它们的等位基因变异体与疾病发生(肿瘤进展)的各种修饰有关ꎬ还与抗癌药物的靶向作用有关ꎮ其中高甲基化是部分ＳＬＣ２２Ａ基因表达下降的重要因素ꎮ这种由ＤＮＡ甲基化引起的变化可能会改变基因的表达ꎬ从而导致肿瘤生长和进展中线粒体β￣氧化的损害ꎮ如在肝癌细胞中ꎬＯＣＴ１表达下调与启动子的甲基化增强有关ꎬ而且启动子内的高甲基化导致ＨｅｐＧ２细胞(肝癌细胞)中ＯＣＴＮ２表达下调[１２]ꎬ而在大鼠肝部分切除后肝转运体的调节作用的研究中证实ꎬＯＣＴＮ２和ＯＣＴＮ１属于肝再生过程中表达上调的一大类转运体ꎬ因此ＯＣＴＮ２表达下调可能会造成正常肝细胞的再生能力降低ꎬ最终为肝癌的发展提供有力条件ꎮ当这些基因出现表达改变后ꎬ除了会影响肿瘤的发生发展外ꎬ还进一步影响了肿瘤的化疗效果ꎬ如在肝癌细胞中ＳＬＣ２２Ａ１㊁
ＳＬＣ２２Ａ３表达降低ꎬ导致抗癌药进入肿瘤细胞的量降低ꎬ从而使其药效减弱ꎬ肿瘤进展ꎬ患者的存活率下降[１３]ꎮ
３.１.１㊀ＳＬＣ２２Ａ对肝癌发生发展的影响㊀在对肝癌患者的癌组织中ＳＬＣ２２Ａ１㊁ＳＬＣ２２Ａ２和ＳＬＣ２２Ａ３蛋白进行检测时ꎬ研究者仅检测到ＳＬＣ２２Ａ１和ＳＬＣ２２Ａ３的存在ꎬ而且在多数肝癌患者的肿瘤组织中ꎬ二者表达均出现下调状态ꎬ并且ＳＬＣ２２Ａ１比ＳＬＣ２２Ａ３的表达下调更明显[１３]ꎮ此外ꎬ与ＳＬＣ２２Ａ１高表达的肝细胞癌组织相比ꎬＳＬＣ２２Ａ１低表达的肝细胞癌组织中表现出更高的ＳＬＣ２２Ａ３表达ꎬ这与在正常肝组织中ＳＬＣ２２Ａ１高表达和ＳＬＣ２２Ａ３低表达的生理状态相反ꎬ这些研究表明肝细胞癌的发生与二者的表达失调有关ꎬ但二者的表达既不单独影响生存率ꎬ也不相互影响[１３]ꎮ
㊀㊀尽管ＯＣＴ１和ＯＣＴ３表达对肝癌患者的生存率没有显著影响ꎬ但研究者发现ＯＣＴ３敲除小鼠的肝脏肿瘤会表现出显著的高增殖㊁凋亡㊁纤维化㊁脂肪变性和炎症ꎮ而且Ｊｏｈａｎｎａ等[１４]研究证实ꎬＯＣＴ３的缺失的确会使体内细胞过度增殖ꎬ并且使肝癌发病率升高ꎬ但ＯＣＴ３的表达与病因㊁手术年龄或性别等非遗传因素并无相关性ꎬ而且研究指出肿瘤分级或组织学分期与ＳＬＣ２２Ａ１表达亦无显著相关性ꎮ但在另一项研究中发现ꎬＯＣＴ３敲除小鼠的ＪＮＫ信号通路发生改变ꎻ而在此之前已有研究报道ＪＮＫ１高激活状态的肝细胞癌组织中ＳＬＣ２２Ａ１ｍＲＮＡ表达降低ꎬ因此ＯＣＴｓ似乎可以通过改变ＪＮＫ信号通路从而促进肝癌的发生发展ꎬ但其具体分子作用机制尚不清楚ꎮ
㊀㊀除ＯＣＴｓ外ꎬ研究发现在肝细胞窦膜上表达的ＯＡＴ２可以转运乳清酸[１５]ꎬ而乳清酸具有改善肝功能㊁促进肝细胞修复的作用ꎬ但当肝部分切除的大鼠长期暴露于富含乳清酸的饮食时ꎬ会导致肝细胞增殖突变或其他遗传事件的改变ꎬ最终促进肝癌的发生[１６]ꎮ但近来研究显示ꎬ肝脏ＯＡＴ２的低表达会促进肝部分切除术后患者肝癌的发生ꎬＯＡＴ２高表达可预防肝部分切除术后患者肝癌的发生[１７]ꎮ因此ꎬ针对这些存在差异的研究结果ꎬ除了进一步完善实验研究数据外ꎬ目前最好的建议是ＯＡＴ２高表达的肝部分切除患者最好避免富含乳清酸的膳食ꎮ３.１.２㊀ＳＬＣ２２Ａ家族在肝癌诊断中的潜在作用㊀
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根据ＭＦＳ的多变量分析结果ꎬ已将ＯＡＴ２表达下降
确定为肝脏多灶性肿瘤发生的独立风险因素ꎬＯＡＴ２
表达可能是判断肝癌预后和的可靠生物标志
物ꎮ而且人类肝脏中ＯＡＴ２表达降低也是慢性丙型
肝炎病毒(ＨＣＶ)感染患者发生肝细胞癌的显著风
险因素[１８]ꎬＯＡＴ２在慢性ＨＣＶ组织标本中的表达可作为预测慢性ＨＣＶ患者未来肝细胞癌发展的重要
指标ꎮ在对日本非病毒性肝癌患者的一项研究中发
现ꎬ在健康人和非病毒性肝癌患者中ꎬｒｓ２２７０８６０基
因型和等位基因频率在日本人中存在显著差异ꎬ表
明在ＯＡＴ２基因编码区的整个序列中ꎬｒｓ２２７０８６０可
能是日本非病毒性肝癌易感性的生物标志物[１９]ꎮ３.１.３㊀ＳＬＣ２２Ａ家族在肝癌中的作用㊀由转运体的ＳＮＰ导致的药物摄取减少和(或)药物外流增加ꎬ是肿瘤对抗癌药物产生耐药的重要机制之一ꎮ尽管有研究指出目前克服肝癌化疗耐药性最有希望的策略之一是使用ＯＣＴ１底物酪氨酸激酶抑制剂(ＴＫＩｓ)ꎬ如厄洛替尼㊁吉非替尼㊁索拉菲尼等ꎬ但通过大量的临床研究发现ꎬ在ＴＫＩｓ中ꎬ除索拉菲尼外的其他抗肿瘤药物并未显示显著抗肿瘤作用或生存效益ꎬ因此索拉菲尼被认为是晚期肝癌患者惟一的希望ꎮ研究发现ꎬ将ＯＣＴ１转染到肝癌细胞中时ꎬ肝癌细胞对索拉非尼的毒性效应具有更高的敏感性ꎬ尽管临床研究数据分析表明其对肝癌患者的总体存活率的提高作用仍相当温和ꎬ但它却是惟一能提高肝癌患者总生存率的药物ꎮ而且相对于其他ＴＫＩｓ类药物ꎬ其在阻断肿瘤进展和血管生成的分子途径
中发挥重要作用ꎬ可以用于晚期肝癌患者的全身ꎮ除此之外ꎬＤａｎｉｅｌ等[２０]测定了６０例接受索拉菲尼的肝癌患者的ＯＣＴ１基因表达ꎬ结果显示肿瘤内ＯＣＴ１ｍＲＮＡ的表达可能在以索拉非尼为基础的肝癌中起预后生物标志物的作用ꎬ具有很好的应用前景ꎬ值得进一步研究ꎮ
３.１.４㊀ＳＬＣ２２Ａ１８在肝癌发生发展中的作用㊀针对ＳＬＣ２２Ａ１８ꎬ越来越多的证据表明该基因在人类多数肿瘤(乳腺癌㊁神经胶质瘤㊁肝癌等)组织中出现异常表达ꎬ在功能上ꎬ它可以在不同的恶性肿瘤中充当肿瘤抑制因子作用ꎮ但迄今为止ꎬ该基因在肝癌中的研究仍有限ꎮ研究发现ꎬＨｅｐＧ２细胞(肝癌细胞)中敲除ＳＬＣ２２Ａ１８时ꎬＨｅｐＧ２细胞的生长被抑制ꎬ通过添加游离脂肪酸又可恢复ＨｅｐＧ２细胞的生长ꎮ而且ＳＬＣ２２Ａ１８的敲除还降低了胰岛素样生长因子结合蛋白(ＩＧＦＢＰ￣１)的表达ꎬ提高了ＨｅｐＧ２细胞的侵袭能力[２１]ꎬ当给予外源性ＩＧＦＢＰ￣１时可抑制ＳＬＣ２２Ａ１８基因敲除诱导的侵袭活性增加ꎬ因此ＳＬＣ２２Ａ１８的表达似乎可以影响肝癌细胞的生长及侵袭能力ꎬ但还需更多的实验研究数据来支持这一观点ꎮ
３.２㊀ＳＬＣ２２Ａ家族与肝脏其他疾病㊀
３.２.１㊀胆汁淤积症㊀在肝脏疾病中ꎬ转运体内源性底物会不可避免地从肝脏分流到肾脏ꎬ研究者需要了解药物对肾脏分泌的依赖程度ꎬ从而了解各类药物在人肝脏摄取及分流到肾脏的可能性ꎮ因此有研究者评估了胆汁淤积症(梗阻性或功能性)对肾脏ＯＡＴ表达和功能的影响ꎮ而在所有模拟大鼠胆汁淤积的研究
中ꎬ最一致的发现是ＯＡＴ３表达上调ꎬ而ＯＡＴ１表达根据肝损伤的持续时间和类型而变化ꎮ这可能是因为ＯＡＴ３在胆汁酸过量暴露时出现了代偿性上调ꎬ这与ＯＡＴ３介导的胆汁酸分泌转运有关ꎬ因此在诸如胆汁淤积等疾病状态下ꎬＯＡＴ３可能比ＯＡＴ１更重要ꎬ但需要注意的是ꎬ胆汁酸对ＯＡＴ３的潜在过载有可能会增加ＯＡＴ３介导的药物出现消除受损现象ꎮ
３.２.２㊀慢性丙型病毒性肝炎㊀迄今为止ꎬ可以观察到ＯＣＴ１表达在各种病理条件下被调节ꎬ而这些调节与各种细胞因子有关ꎮ其中促炎性细胞因子可减少ＯＣＴ１表达ꎬ在慢性ＨＣＶ患者肝脏中的ＯＣＴ１出现下调的原因ꎬ至少部分与慢性ＨＣＶ患者肝脏中促炎细胞因子的产生增加有关ꎮ
３.２.３㊀肝脏脂肪变性㊀ＯＣＴ１除在上述疾病中发挥作用外ꎬ还可调节脂肪变性ꎮ硫胺素是ＯＣＴ１的主要内源性底物ꎬ其功能主要是调节肝脏脂肪变性ꎬ硫胺素缺乏可促进能量传感器ＡＭＰ活化激酶(ＡＭＰＫ)及其下游靶点乙酰辅酶Ａ羧化酶的磷酸化ꎮ而在ＯＣＴ１敲除小鼠实验中发现ꎬＯＣＴ１的丢失导致ＡＭＰ与ＡＴＰ比值增加ꎬ激活了能量传感器ＡＭＰＫꎬ并显著降低健康和瘦素缺乏小鼠肝脏中甘油三酯水平ꎬ因此ＯＣＴ１时通过调节能量状态在肝脂肪变性中起作用的[２２]ꎮ
㊀㊀此外ꎬ当敲除ＳＬＣ２２Ａ１８后会增加ＨｅｐＧ２细胞的侵袭性ꎬ但同时还发现ＳＬＣ２２Ａ１８基因敲除的ＨｅｐＧ２细胞积累了富含甘油三酯的脂滴ꎬ并显示溶酶体/自噬蛋白的表达降低ꎬ表明脂质降解受到了抑制[２１]ꎬ但ＳＬＣ２２Ａ１８是否对正常肝细胞的脂代谢调节具有影响ꎬ还需进一步研究
ꎮ另外ꎬ由于ＯＣＴＮ２缺失而导致的遗传性疾病肉碱缺乏症(原发或继发性)的症状之一是脂肪肝ꎬ提示ＯＣＴＮ２正常转运肉碱也是维持肝脏正常脂代谢的一个重要条件ꎮ３.２.４㊀肝硬化及其他肝损害㊀ＯＣＴＮ２对肉碱的转运失调除可引起肝脏脂代谢失调外ꎬ可能还与肝硬
８０１
化的有关ꎬＯＣＴＮ２可介导左旋肉碱的转运ꎮ此外ꎬ肝硬化的发生似乎与ＯＡＴ２表达存在相关性ꎬ研究发现ＯＡＴ２在人类肝脏中的表达被肝脏生长因子下调ꎬ而后者在暴发性肝衰竭或肝硬化患者中显著增加ꎮ麦角(ＥＲＧＯ)是ＯＣＴＮ１的特异性底物ꎬ非实质性肝细胞可能对有效摄取ＥＲＧＯ起关键作用ꎬ研究发现ꎬ当外源性给予ＥＲＧＯ时ꎬ可提高缺血和再灌注所致肝损伤动物的存活率ꎮ
㊀㊀综上所述ꎬ肝脏在内源性化合物和外源性物质代谢中起关键作用ꎬ肝脏转运体的功能受损可能对药物的配置和分布产生重要影响ꎬ尤其是ＳＬＣ２２Ａ家族的转运功能受损ꎮ在肝癌中ꎬ由于部分ＳＬＣ２２Ａ表达变化和ＳＮＰ的存在ꎬ在实质上决定了对抗癌药物的反应ꎬ而且化疗耐药性还随着药物和放射的进展而发展ꎮ因此未来的个体化中将需动态监测这些变化ꎬ而且现代药理学必须考虑评估每个患者在健康肝脏和靶组织(尤其是肿瘤)中ＳＬＣ２２Ａ表达及ＳＮＰ存在的可能性ꎬ设计最佳个体化方案ꎮ
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ａｎｉｃｃａｔ￣ｉｏｎｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓＯＣＴ１(ＳＬＣ２２Ａ１)ａｎｄＯＣＴ３(ＳＬＣ２２Ａ３)ｉｓａｆ￣ｆｅｃｔｅｄｂｙｇｅｎｅｔｉｃｆａｃｔｏｒｓａｎｄｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓｉｎｈｕｍａｎｌｉｖｅｒ[Ｊ].Ｈｅｐａ￣ｔｏｌｏｇｙꎬ２００９ꎬ５０(４):１２２７￣１２４０.
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ｓｈｅｐａｔｉｃｓｔｅａｔｏｓｉｓａｎｄｉｓａｔａｒｇｅｔｏｆｍｅｔ￣ｆｏｒｍｉｎ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ２０１４ꎬ１１１(２７):９９８３￣９９８８.(收稿日期:２０１９￣０８￣１５)
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