综述
CYP 2D6基因多态性在药物代谢和疾病发生中的影响
人类先天的个体差异由基因决定，基因的多态性决定了个体的多态性，决定了他们对环境和疾病的易感性，也影响个体对化学品，药物的代谢、效力和副作用。
药物进入体内要经过吸收、分布、代谢和排泄。个体间对药物及其他化学物的代谢及解毒有很大的个体差异。其中代谢受影响的因素较多，包括遗传的、后天的、环境的、药物间代谢相互作用的影响等。药物的代谢主要在肝脏进行，肝脏进行生物转化则依赖于微粒体中的多种酶系，其中最重要的是细胞素P450混合功能氧化酶系统. 细胞素P450（CYPs）广泛分布于各组织器官，但以肝脏为主，对药物的代谢和消除起主导作用。CYP对众多化学物进行一期代谢，使众多药物从亲脂性转化为亲电中间体，然后再和二期酶结合衍化成亲水性代谢物排出体外[1] 。
而P450酶系组成复杂，由基因多样性控制，称为P450基因家族。目前已知的至少有18个家族与42个亚亚族。许多P450具有遗传多态性，这是引起个体间和种族间对同一底物代谢能力不同的原因。CYPs的基因多态性和药物间的相互作用对CYPs的药物代谢作用很重要，能够对已知药物和新型药物的疗效和副作用进行预测[2]。
P450酶系中的异喹胍羟化酶（CYP2D6）可代谢超过60多种药物[3]，包括β受体阻断剂、抗心律失常药物、抗精神病药物、抗抑郁药和麻醉止痛剂。CYP 2D6为CYP 2D亚家族中唯一有功能的基因，在肝脏中处于低水平表达，但CYP2D6基因呈高度多态性，其变异数量是CYP家族中最多的一种。
由于CYP2D6对底物的代谢不同，使得不同底物体内浓度不一，代谢物的浓度不一，同时在体内停留的时间长短不同，从而造成对机体的影响也有差别。造成了由于CYP2D6的基因多态性使个体间对疾病的易感性及等方面的巨大差异。
1、概述
1.1 CYP 2D6基因定位与组成
CYP 2D6基因系P450酶系家族2，亚家族D，多态第6位；它位于22号染体长臂13.1-13.2位臵[4、5]。CYP 2D6与CYP2D7、CYP2D8共同组成CYP 2D 基因，但只有CYP 2D6具有表达功能，其他两个为假基因。CYP2D7与CYP2D6有97%同源性，但转录提前结束。CYP2D8是有多个断裂点的假基因。
CYP 2D6基因含9个外显子与8个内含子，具有完整的表达功能[6]。基因全序列约7Kb，编码序列1491碱基，编码497个氨基酸。
1.2 CYP2D6酶的分布
CYP2D6 在肝脏中处于低水平表达，但CYP2D6基因呈高度多态性[7、8]导致酶活力的多样性。现已知100个等位基因和亚等位基因变异，其变异数量是CYP 家族中最多的一种。CYP 2D6酶主要存在肝细胞内质网，Muratori等证明CYP2D6还存在于肝细胞膜[9]。同时CYP2D6存在于肝外组织，包括肠，肾，肺，皮肤和大脑。Siegle等清楚表明CYP2D6在人脑的特定区域表达[10]。Zhu 等研究显示CYP2D6还存在于免疫细胞内（人血白细胞）[11]。
2．P450酶系中的异喹胍羟化酶（CYP2D6）的多态性CYP 2D6基因多态性存在明显的种族差异，不同人种的CYP2D6等位基因不同，其表型也明显不同，变化可谓纷繁。CYP2D6基因多态性导致酶活性的多态性，导致种族和个体表型的多样性[12-20]。如白种人中PM有5%~10%，主要由CYP2D6*3、*4和*5等位基因引起[14]，东方人几乎没有*3和*4等位基因。2.1 P450酶系中的异喹胍羟化酶CYP2D6在世界人中的分布
墨西哥人中野生型CYP2D6*1等位基因占主导，CYP2D6*4(1.2%-7.3%)等位基因也普遍存在；但CYP2D6*3只在混血儿其中存在，而在主要人中都没有*3，*6，*7和*8等位基因[21]。
在土耳其人中，出现CYP2D6*3, *4,*5，*6 和*10等位基因的频率分别是1%, 10%,3%, 2.5% 和14.5% 。另外，快代谢（EM）、慢代谢（PM）、中间
代谢（IM）分别占63%, 4% and 12%；CYP2D6基因突变占4%，土耳其人CYP2D6的基因突变频率和
欧洲人相似[22]。
Zihlif M等人研究了约旦人中CYP2D6的分布和突变情况[23]，最常见的CYP2D6*10等位基因突变是占14.8%，接下去是CYP2D6*4 和*17 ，分别占12.8%, 和8.3%。基因序列重复占了13.5% 。CYP2D6*4 G-A 杂合子频率20.3%, 纯合子突变型占2.6%. CYP2D6*10 C-T 和CYP2D6*17 G-C杂合子分别占21.4% 和12.5%，而纯合子突变型T-T 和C-C 为  4.2% 和2.1%, 他们认为约旦人CYP2D6 有别于其他地中海地区的人，特别是*10 和*17 单核苷酸突变[23]。
在沙特阿拉伯人中CYP2D6*41的等位基因突变频率是18.4%，CYP2D6*29等位基因突变频率是2.9%。在研究人中，其他的等位基因没有检测到，或是非常罕见，包括CYP2D6*3, CYP2D6*6 和CYP2D6*14[24]。
2.2 P450酶系中的异喹胍羟化酶CYP2D6在中国人中的分布
在东方人发现的PM等位基因CYP2D6*14在白人中未发现[25]。中国人CYP2D6基因中最常见的等位基因是CYP2D6*10，大约占50%~70%，该等位基因有C188T突变[26、27]，造成酶活性下降，PM人与一般人比其CYP2D6的活性相差9~56倍[14]。
在藏族人中CYP2D6*1, *2, *5, *10, *41和*49的等位基因变异频率分别是0.25, 0.43, 0.02, 0.29, 0.02, and 0.01。在藏族人中CYP2D6*10的慢代谢等位基因突变频率比汉族人低(p<0.001) [28]。
在汉族，蒙古族和回族人中CYP2D6*10等位基因的突变的频率没有显著差异。但是维吾尔族的CYP2D6*10突变率明显低于其他三个族的突变[29]。
3、CYP2D6多态性对药物代谢的影响
很多研究都报道了由于环境因素、行为学因素、临床情况和遗传因素使得个体对药物的反应千差万别。而这其中有很多是由于药物代谢酶的表型多态性造成的[30、31]，表型多态性取决于基因多态性。
P450酶系中的异喹胍羟化酶（CYP2D6）可代谢超几十类药物[32]，占了临床使用药物的7%-10%。其中包括包括β受体阻断剂、抗心律失常药物、抗精神
病药物、抗抑郁药和麻醉止痛剂等。
基因突变造成了代谢酶的联接缺陷，氨基酸臵换和基因缺失，还有很多基因突变造成酶活性下降是由于酶稳定性下降，或氨基酸替代后，与酶底物的亲和力下降所致。CYP2D6基因的多态性导致酶活性的改变，进而导致酶底物的药物代谢动力学也显著改变，以致产生严重的毒副作用或的失败。根据酶活性的改变致药物代谢率的不同可将个体的表型分为快代谢（EM）、慢代谢（PM）、中间代谢（IM）和超代谢型（UM）[33]。EM是野生型纯合子个体，包含两个正常代谢功能的等位基因。IM是一个活性等位基因和无效等位基因的杂合子个体，纯合子比杂合子代谢快，多种CYP2D6药物同时使用，杂合子就
存在因药物间相互作用而导致失败的危险；PM是两个缺陷性或突变无功能的CYP2D6等位基因，药物代谢功能明显下降，如果使用药物标准剂量，会使药物累积超过安全浓度而产生明显的毒副作用；UM携带多个拷贝的活性等位基因[1]，也可因快速产生大量的有活性代谢物而造成严重后果[17]，或者代谢产物比母体化合物有更大的副作用，大量快速产生后也表现出明显的毒副反应。由于基因多态性使得个体在药效学上存在个体差异的同时，对药物的毒性反应也存在差异。随着对P450家族多态性研究的深入，对药物副反应机制的认识也进一步加深，使我们可以研制出更高效，更安全的药物[34、35]。
多态性的作用
但是临床研究中，由于病人情况千变万化，环境条件各不相同，且有各种合用药物，受多种因素影响，特别是药效学研究中情况比较复杂。
3.1CYP2D6多态性对阿片类药物代谢的影响
3.1.1 CYP2D6多态性对曲马多代谢的影响
CYP2D6对很多作用于中枢神经系统的药物的生物转化起主导作用，包括阿片类止痛药，各种精神类药物和内源性化合物，以及中间递质的化学毒性反应[36-53]。
曲马多为有中枢作用的类阿片止痛药，母体化合物和M1代谢物通过结合μ阿片受体和弱的抑制去甲肾上腺素及5-羟胺的再摄取，从而起止痛作用。曲马多与μ-受体的结合较弱，而代谢物M1与μ-受体的结合
较强，M1的止痛效果是曲马多的6倍，与μ-受体结合力则是曲马多的200倍[54、55]。曲马多和M1的止痛效果取决于其血药浓度。
曲马多有多种途径广泛代谢，包括CYP2D6和CYP3A4、母体化合物及代谢物的结合。大约30%的剂量以原型从尿中排泄，而60%以代谢物的形式排泄，主要的代谢途径是在肝脏进行N-和O-脱甲基并与葡萄糖醛酸或硫酸结合。曲马多在肝脏可代谢为M1、M2、M3、M4等多种代谢物，而其中代谢物M1（O-去甲基曲马多）具有药理活性，M1的形成取决于CYP2D6，当抑制或诱导CYP2D6的活性，则影响M1的血药浓度或效果[55、56]。
CYP2D6酶活性降低个体为异喹胍、右美沙芬、三环抗抑郁药的“慢代谢”型。相对于“快代谢”型，“慢代谢”型人曲马多的浓度可能高出20%，而M1代谢物的浓度低于40%。因此，相对于快代谢型（EM）慢代谢型（PM）曲马多的镇痛效果要差，而快代谢型可能使药物的毒副作用增加，甚至引起死亡[55]。一些抑制CYP2D6活性的药物如氟西汀及代谢物诺氟西汀、阿米替林和奎尼丁在一定程度上抑制曲马多的代谢，因此也影响曲马多药物代谢动力学或血浓度[57]。
中枢性止痛药曲马多在体内主要经CYP2D6代谢，部分经CYP3A4代谢，因此曲马多的止痛效果受基因多样性的调控。
CYP2D6基因多态性既是引起曲马多镇痛效果个体差异的重要因素，也是曲马多药效存在种族差异的遗
传基础。有报道曲马多CYP2D6基因多态性对术后病人镇痛效果的影响研究，得出的结论不一[58]。可能镇痛效果受很多药物的影响，如术中或术后镇痛泵应用异丙酚、等复合用药的协同效应妨碍了曲马多镇痛效果的评价。
3.1.1 CYP2D6多态性对可待因和代谢的影响
阿片类药物可待因和由细胞细胞素P4502D6代谢转化成和氢酮，CYP2D6的基因多态性能影响可待因和的代谢快慢。但是根据Klimas R等的研究，虽然CYP2D6的基因多态性影响的代谢产物氢酮的代谢，且氢酮对μ受体的亲和力比大得多，但还是母体在镇痛方面发挥主要的作用。在儿童中用可待因，可能因为CYP2D6基因为超代谢型（UM）而快速产生超量的导致致命的呼吸抑制[17、51]。
2006年5月，加拿大的报纸曾报道了一起悲剧性的事件。一位哺乳妇女，在产后期服用可待因和扑热息痛，导致她13天的婴儿因中毒而死亡。[59]事后证明，这位母亲是一位CYP2D6的超代谢型个体，带有一个额外的有功能的

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