肝的生物转化作用
一、肝的生物转化作用是机体重要的保护机制
    (一)生物转化的概念
    人体内不可避免地存在许多非营养物质，这些物质既不能作为构建组织细胞的成分，又不能作为能源物质，其中一些还对人体有一定的生物学效应或潜在的毒性作用，长期蓄积则对人体有害。机体在排出这些非营养物质之前，需对它们进行代谢转变，使其水溶性提高，极性增强，易于通过胆汁或尿液排出体外，这一过程称为生物转化作用(biotrans—formation)。肝是机体内生物转化最重要的器官。体内进行生物转化的非营养物质按其来源分为内源性和外源性两类。内源性物质包括体内物质代谢的产物或代谢中间物(如胺类、胆红素等)以及发挥生理作用后有待灭活的激素、神经递质等一些对机体具有强烈生物学活性的物质。外源性物质系人体在日常生活和(或)生产过程中不可避免接触的异源物(xenobiotits)，如药物、毒物、环境化学污染物、食品添加剂等和从肠道吸收来的腐败产物。这些物质多系脂溶性，均需经过生物转化作用才能排出体外。
    (二)生物转化的生理意义
    生物转化的生理意义在于：一则生物转化可对体内的大部分非营养物质进行代谢转化，使其
生物学活性降低或丧失(灭活)，或使有毒物质的毒性减低或消除(解毒)。另则通过生物转化作用可增加这些非营养物质的水溶性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。但应该指出的是，有些非营养物质经过肝的生物转化作用后，虽然溶解性增加，但其毒性反而增强；有的还可能溶解性下降，不易排出体外。如多环芳烃类化合物——苯丙芘，其本身没有直接致癌作用，但经过生物转化后反而成为直接致癌物。有的药物如环磷酰胺、百浪多息、水合氯醛和中药大黄等需经生物转化才能成为有活性的药物。因此，不能将肝的生物转化作用简单地称为“解毒作用”(detoxification)，这体现了肝生物转化作用的解毒与致毒的双重性特点。
二、肝的生物转化包括两相反应
    肝的生物转化可分为两相反应。第一相反应包括氧化(oxidation)、还原(redtJction)和水解(hydr01ysis)。许多物质通过第一相反应，其分子中的某些非极性基团转变为极性基团，水溶性增加，即可大量排出体外。但有些物质经过第一相反应后水溶性和极性改变不明显，还须进一步与葡糖醛酸、硫酸等极性更强的物质相结合，以得到更大的溶解度才能排出体外，这些结合反应(conj•agation)属于第二相反应。实际上，许多物质的生物转化反应非常复杂。一种物质有时需要连续进行几种反应类型才能实现生物转化目的，这反映了生物转化反应的连续性特点。如阿司匹林常先水解成水杨酸后再经结合反应才能排出体外。同一种或同一类
物质可以进行不同类型的生物转化反应，产生不同的产物，则体现了生物转化反应类型的多样性特点。例如，阿司匹林水解生成水杨酸，后者既可与甘氨酸反应，又可与葡糖醛酸结合。肝内参与生物转化的酶类列于表17—2。
第五章　环境影响评价与安全预评价
3.划分评价单元
    (一)氧化反应是最多见的生物转化第一相反应
    1．单加氧酶系是氧化异源物最重要的酶肝细胞中存在多种氧化酶系，其中最重要的是定位于肝细胞微粒体的依赖细胞素P4s c，的单加氧酶系(cytochrome P45。monooxy—genase，CYP)。单加氧酶系是一个复合物，至少包括两种组分：一种是细胞素P4s0(血红素蛋白)；另一种是NADPH一细胞素。P450还原酶(以FAD为辅基的黄酶)。该酶催化氧分子中的一个氧原子加到许多脂溶性底物中形成羟化物或环氧化物，另一个氧原子则被NADPH还原成水。故该酶又称羟化酶或混合功能氧化酶(mixed function oxidase，MF())(详见第六章)。该酶是目前已知底物最广泛的生物转化酶类。据估计，人类基因组至少编码14个家族的CYP。迄今已鉴定出30余种人类编码cYP的基因。单加氧酶系催化的基本反应如下：
    其中许多化合物不稳定，再经分子内部的变换，生成稳定的化合物。例如，苯胺在单加氧酶系催化下生成对氨基苯酚。
    单加氧酶系的羟化作用不仅增加药物或毒物的水溶性，有利于排泄，而且还参与体内许多重要物质的羟化过程。如维生素n羟化成为具有生物学活性的维生素1，25一(oH)zI)3，胆汁酸和类固醇激素合成过程中的羟化作用等。然而应该指出的是，有些致癌物质经氧化后丧失其活性，而有些本来无活性的物质经氧化后却生成有毒或致癌物质。例如，B-经单加氧酶作用生成的2，3一环氧化物可与DNA分子中的鸟嘌呤结合，引起DNA突变，成为原发性肝癌发生的重要危险因素。
    2．单胺氧化酶类氧化脂肪族和芳香族胺类存在于肝细胞线粒体内的单胺氧化酶(monoanline oxidase，MAo)是另一类参与生物转化的氧化酶类。属于黄素酶类，可催化蛋白质腐败作用等产生的脂肪族和芳香族胺类物质(如组胺、酪胺、胺、尸胺、腐胺等)以及一些肾上腺素能药物(如5一羟胺、儿茶酚胺类等)的氧化脱氨基作用生成相应的醛类，后者进一步在胞液中醛脱氢酶催化下进一步氧化成酸，使之丧失生物活性。
    RCH2NH2+02+H20—————÷RC：HO+NH3+：H202
    胺    醛
    RCHO+NAD’+H20———呻RCOOH+NADH+H’
    醛    酸
    3．醇脱氢酶与醛脱氢酶将乙醇最终氧化成乙酸 肝细胞胞液存在非常活跃的以NAD’为辅酶的醇脱氢酶(alcolc•01 det，ydrc~genase，ADH)，可催化醇类氧化成醛，后者再由线粒体或胞液醛脱氢酶(alde[wde dehydI’ogenase，AI。DH)催化生成相应的酸类。
    RCH20H+NAD+壁堕鱼堕，RCHO+NADH+I{+
    RCHO+NAD++H20醛堕鱼堕，：RCOOH+NADH+H+
    乙醇(ethan01)作为饮料和调味剂广为人类所利用。人类摄人的乙醇可被胃(吸收30％)和小肠上段(吸收70％)迅速吸收。饮人体内的乙醇约有2％不经转化便从肺呼出或随尿排出，其余部分在肝进行生物转化，由醇脱氢酶与醛脱氢酶将乙醇最终氧化成乙酸。乙醇在体内的氧化速度约为2．2mmol／(kg•h)[100mg／。(kg•h)]，相当于70公斤体重的人每小时氧化纯乙醇ll毫升。长期饮酒或慢性乙醇中毒除经ADH氧化外，还可使肝内质网增殖并启动肝微粒体乙醇氧化系统(micrOSOInal ethanol oxidizing system，ME()s)。MEos是乙醇一P4s(，单加氧酶，产物是乙醛，仅在血中乙醇浓度很高时起作用。值得注意的是，乙醇诱导ME()S不但不能使乙醇氧化产生ATP，还可增加对氧和NAD—PH的消耗，而且还可催化脂质过氧化产生羟
乙基自由基，后者可进一步促进脂质过氧化，引发肝损伤。ADH与MEoS的细胞定位及特性见表17—3。
    乙醇经上述两种代谢途径氧化均生成乙醛，后者约90％以上在AI。DH的催化下氧化成乙酸。人体肝内ALDH活性最高。AI。DH的基因型有正常纯合子、无活性型纯合子和两者的杂合子3型。东方人这3种基因型的分布比例是45：10：45。无活性型纯合子完全缺乏ALDH活性，杂合子型部分缺乏AIJ)H活性。值得提及的是东方人大约有30％～40％的人AI。DI-{基因有变异，部分AI。DI-{活性低下，此乃该人饮酒后乙醛在体内堆积，引起血管扩张、面部潮红、心动过速、脉搏加快等反应的重要原因。此外，乙醇的氧化使肝细胞胞液NADH／NAD’比值升高，过多的NADH可将胞液中丙酮酸还原成乳酸。严重酒精中毒导致乳酸和乙酸堆积可引起酸中毒和电解质平衡紊乱，还可使糖异生受阻引起低血糖。
    (二)硝基还原酶和偶氮还原酶是第一相反应的主要还原酶
    硝基化合物多见于食品防腐剂、工业试剂等。偶氮化合物常见于食品素、化妆品、纺织与印刷工业等。有些可能是前致癌物。这些化合物分别在微粒体硝基还原酶(ni—troreductase)和偶氮还原酶(az()redt】ctase)的催化下，从NADH或NADPH接受氢，还原生成相应的胺类。例如，硝基苯和偶氮苯经还原反应均可生成苯胺，后者再在单胺氧化酶的作
用下，生成相应的酸。
又如，百浪多息是无活性的药物前体，经还原生成具有抗菌活性的氨苯磺胺。
    (三)酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物转化的主要水解酶
    肝细胞的胞液与内质网中含有多种水解酶类，主要有酯酶(esterase)、酰胺酶(ami—dase)和糖苷酶(ghacosidase)，分别水解酯键、酰胺键和糖苷键类化合物，以减低或消除其生物活性。这些水解产物通常还需进一步反应，以利排出体外。例如，阿司匹林的生物转化过程中，首先是水解反应生成水杨酸，然后是与葡糖醛酸的结合反应。
    (四)结合反应是生物转化的第二相反应
    第一相反应生成的产物可直接排出体外，或再进一步进行第二相反应，生成极性更强的化合物。有些非营养物质也可不经过第一相反应而直接进入第二相反应。肝细胞内含有许多催化结合反应的酶类。凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可与葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸等发生结合反应或进行酰基化和甲基化等反应。其中，以与葡糖醛酸、硫酸和乙酰基的结合反应最为重要，尤以与葡糖醛酸的结合最为普遍。
    1．葡糖醛酸结合是最重要、最普遍的结合反应糖代谢过程中产生的尿苷二磷酸葡糖(UDPG)可在肝进一步氧化生成尿苷二磷酸葡糖醛酸(uridine diph(}sphate glucuronk：acid，
UDPGA)。
    肝细胞微粒体的葡糖醛酸基转移酶(uDP glucuronyl trarisfelas．多态性的作用e，uGT)，以UDP—GA为葡糖醛酸的活性供体，可催化葡糖醛酸基转移到醇、酚、胺、羧酸类化合物的羟基、羧基及氨基上形成相应的13一【)-葡糖醛酸苷，使其极性增加易排出体外。据研究，有数千种亲脂的内源物和异源物可与葡糖醛酸结合，如胆红素、类固醇激素、和类药物等均可在肝与葡糖醛酸结合进行转化，进而排出体外。
    2．硫酸结合也是常见的结合反应 肝细胞胞液存在硫酸基转移酶(sulfotra-asferase，SUI，T)，以3’一磷酸腺苷5’一磷酸硫酸(PAPS)为活性硫酸供体，可催化硫酸基转移到醇、酚或芳香胺类等含有一0H的内、外源非营养物质上，生成硫酸酯，使其水溶性增强，易于排出体外。例如雌酮即由此形成硫酸酯而灭活。
    3．乙酰基化是某些含胺非营养物质的重要转化反应 肝细胞胞液富含乙酰基转移酶(acetyltransferase)，以乙酰(20A为乙酰基的直接供体，催化乙酰基转移到含氨基或肼的内、外源非营养物质(如磺胺、、苯胺等)，形成乙酰化衍生物。例如，抗结核病药物在肝内乙酰基转移酶催化下经乙酰化而失去活性。该酶表达呈多态性，使得个体有快速或迟缓乙酰化之分，影响诸如等药物在血液中的清除速率，迟缓乙酰化个体对的
某些毒性反应较之快速乙酰化个体敏感。
    此外，大部分磺胺类药物在肝内也通过这种形式灭活。但应指出，磺胺类药物经乙酰化后，其溶解度反而降低，在酸性尿中易于析出，故在服用磺胺类药物时应服用适量的小苏打，以提高其溶解度，利于随尿排出。
    4．谷胱甘肽结合是细胞应对亲电子性异源物的重要防御反应 肝细胞胞液的谷胱甘肽s转移酶(glutathi()ne孓traIlsferase，GST)，可催化谷胱甘肽(GSH)与含有亲电子中心的环氧化物和卤代化合物等异源物结合，生成GSH结合产物。主要参与对致癌物、环境污染物、抗肿瘤药物以及内源性活性物质的生物转化。该酶在肝中含量非常丰富，占肝细胞可溶性蛋白质的3％～4％。亲电子性异源物若不与GSH结合，则可自由地共价结合DNA、RNA或蛋白质，导致细胞严重损伤。此外，由于很多其内源性底物是受活性氧修饰过的，所以，GST具有抗氧化作用。
    5．甲基化反应是代谢内源化合物的重要反应 肝细胞中含有各种甲基转移酶，以孓腺苷甲硫氨酸(SAM)为甲基供体，催化含有氧、氮、硫等亲核基团的化合物的甲基化反应。其中，胞液中可溶性儿茶酚一。甲基转移酶(catech01一◇rr~ethyltransfetjaNe，coMT)具有重要的生理意义。coMT催化儿茶酚和儿茶酚胺的羟基甲基化，生成有活性的儿茶酚化合物。同时C
OMT也参与生物活性胺如多巴胺类的灭活等。
    6．甘氨酸主要参与含羧基异源物的结合转化 含羧基的药物、毒物等异源物首先在酰基CoA连接酶催化下生成活泼的酰基(；oA，再在肝细胞线粒体基质酰基C；oA：氨基酸N一酰基转移酶(acyl—CoA：amino acicl N_acyltraIasferase)的催化下与甘氨酸结合生成相应的结合产物，如马尿酸的生成。
胆酸和脱氧胆酸可与甘氨酸或牛磺酸结合生成结合胆汁酸的反应步骤与上述相同。

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